CC BY
593
Эффективность экстракта Гинкго билоба в лечении легкого и умеренного когнитивного снижения сосудистого генеза с позиции доказательной медицины
Пономарев В.В., Барабанова Э.В.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Ponomarev V.V., Barabanova E.V.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Efficacy of Ginkgo biloba extract for treatment of mild and moderate cognitive impairment due to vascular genesis from standpoint of evidence-based medicine
Резюме. Представлен обзор экспериментальных и рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований по эффективности и безопасности применения экстракта Гинкго билоба при когнитивном снижении разной степени, включая деменцию. Ключевые слова.: дисциркуляторная энцефалопатия, когнитивное снижение, деменция, экстракт Гинкго билоба.
Медицинские новости. — 2016. — №4. — С. 18-21. Summary. Review of experimental researches and randomized placebo-controlled clinical studies on Ginkgo biloba extract efficacy and safety in treatment of cognitive impairment of any degree of severity, including dementia, is presented. Keywords: vascular encephalopathy, cognitive impairment, dementia, Ginkgo biloba extract. Meditsinskie novosti. - 2016. - N4. - P. 18-21.
Цереброваскулярная патология -важнейшая медицинская проблема современности. В этой группе заболеваний наиболее распространена хроническая недостаточность мозгового кровообращения, синоним в здравоохранении постсоветских стран - дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭП). Согласно прогнозам Всемирной организации здравоохранения, в связи с постарением населения, увеличением доли пациентов с факторами риска, в первую очередь с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, дис-липидемией, распространенность хронической цереброваскулярной недостаточности будет возрастать. Эффективное ведение данной категории пациентов требует мультидисциплинарного подхода. Недостаток знаний о специфике этой патологии у медиков разного профиля и, следовательно, неправильное лечение, приводят к прогрессированию поражения мозговой ткани и развитию выраженных функциональных нарушений со стороны центральной нервной системы. Вместе с тем опасна наблюдающаяся тенденция к гипердиагностике ДЭП врачами амбулаторно-поликлинической службы. Нередко диагноз ставится «по паспорту», то есть независимо от имеющейся симптоматики, а только с учетом пожилого возраста пациента. Врачам общей практики, терапевтам и другим специалистам необходимо четко представлять клиническую семиологию данной группы заболеваний, поскольку в большинстве
случаев эта категория пациентов наблюдается амбулаторно. Клиника и патогенез цереброваскулярной патологии. Терминология
Термин «дисциркуляторная энцефалопатия» был предложен в 1958 г. советскими неврологами - профессорами Г.А. Максудовым и В.М. Коганом. К 1970-м годам сложились основные представления об эти-опатогенезе и клинических проявлениях [5].
В 1985 г. указанная патологии была включена в советскую классификацию сосудистых заболеваний головного мозга [7]. Под этим термином первоначально подразумевалось прогрессирующее диффузное поражение преимущественно белого вещества головного мозга (лейкоареоз) в результате хронической ишемии либо гипоксии мозговой ткани. Макроскопически изменение плотности и анатомического строения белого вещества проявляется побледнением отдельных участков, а микроскопически определяются демиелинизация, глиоз и расширение периваскулярных пространств (криблюры) [8, 28]. В последующем в связи с развитием нейровизуализации и накоплением новых данных было показано, что в патогенезе ДЭП наряду с хронической ишемией мозговой ткани существенную
роль играют повторные острые нарушения мозгового кровообращения в виде «немых» инфарктов и «немых» кровоизлияний малых размеров. Единичный небольшой очаг (лакунарный инфаркт, мелкое кровоизлияние) может клинически не проявляться картиной инсульта и проходит как декомпенсация основного заболевания, чаще при неадекватном ведении пациента с артериальной гипертензией, сахарном диабетом. Однако накопление
количества таких очагов со временем приводит к появлению и прогрессирующему нарастанию симптоматики [33]. Каждый из указанных патологических процессов - лейкоареоз либо множественные лакунарные инфаркты и кровоизлияния в глубинных отделах (область базальных ядер, внутренней капсулы, моста, мозжечка) - вызывает разобщение лобных долей с подкорковыми отделами мозга и вторичную атрофию преимущественно в передних отделах головного мозга («ва-леровская дегенерация»). Таким образом, в развитии хронического нарушения мозгового кровообращения можно выделить следующие основные патогенетические механизмы: повторные «немые» инфаркты и кровоизлияния, лейкоареоз и вторичная церебральная атрофия [2, 8].
В развитии хронического нарушения мозгового кровообращения можно выделить следующие основные патогенетические механизмы: повторные «немые» инфаркты и кровоизлияния, лейкоареоз и вторичная церебральная атрофия
Термин «дисциркуляторная энцефалопатия» - собирательное понятие, поскольку как хроническая ишемия, так и повторные эпизоды острой дисциркуляции могут наблюдаться при многих заболеваниях: артериальной гипертензии, сахарном диабете, стенозирующем поражении магистральных сосудов шеи, кардиоген-ной патологии (кардиогенная эмболия и микроэмболия при нарушениях ритма,
инфекционном и марантическом (неинфекционном) эндокардите, инфарктах миокарда; уменьшении сердечного выброса и минутного объема крови при сердечной недостаточности и других), поражении легких, гематологической патологии и еще целом ряде нозологических состояний. Новые представления о механизмах формирования ДЭП потребовали пересмотра определения данной нозологии. В современной редакции ДЭП - это прогрессирующая дисфункция мозга, развивающаяся в результате диффузного и/или мелкоочагового повреждения мозговой ткани в условиях длительно существующей недостаточности церебрального кровоснабжения, и проявляющаяся нарастающими нейропсихологиче-скими, неврологическими и психическими расстройствами [1, 6].
В русскоязычной литературе для обозначения хронического сосудистого поражения мозга наряду с ДЭП используется много синонимов: хроническая ишемия головного мозга, хроническая цереброва-скулярная недостаточность, хроническая цереброваскулярная болезнь, ишеми-ческая болезнь мозга. В клинической практике в странах постсоветского пространства распространен термин «ДЭП», однако он отсутствует в МКБ-10. Некоторые авторы считают синонимами ДЭП следующие шифры МКБ-10: церебральный атеросклероз (I67.2); прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия (I67.3), гипертензивная энцефалопатия (I67.4), другие уточненные поражения сосудов, в том числе хроническая ишемия мозга (I67.8), цереброваскулярная болезнь неуточненная (I67.9) [1]. Случаи с выраженными когнитивными нарушениями, соответствующие в русскоязычной классификации ДЭП III стадии, рассматриваются в зарубежной медицине в рамках диагноза «Деменция».
Клинические особенности
Локализация патологического процесса при ДЭП отражает ключевые клинические особенности данной нозологии, ядром которой являются когнитивные нарушения, прогрессивно нарастающие от легких в I стадии заболевания до выраженных в III стадии (деменция). Уже на ранних стадиях они обнаруживаются у 87-92% пациентов. Наиболее частые
расстройства в дебюте - снижение темпа мыслительных процессов и концентрации внимания, хотя далеко не все пациенты замечают свой дефект и предъявляют соответствующие жалобы. Легкий когнитивный дефект может проявляться в трудностях переключения с одного вида деятельности на другой, частых ошибках из-за невнимательности, увеличении времени на выполнение задания. Параллельно развиваются эмоциональные расстройства: снижение психической деятельности, эмоциональная лабильность, раздражительность, потеря интересов, эмоциональная инертность, тревожность, депрессия. Легкое когнитивное снижение при ДЭП - результат развивающейся лобной дисфункции, которая может быть объективизирована при использовании «лобных» нейропсихологических тестов, включенных в Монреальскую шкалу когнитивных нарушений (Мока-тест) [27]. В дальнейшем появляется нарушение аналитических способностей: трудности при обобщении понятий и умозаключений, интерпретации пословиц и поговорок и другие.
Неврологическая симптоматика на разных стадиях ДЭП нарастает от отдельных микроочаговых неврологических симптомов в I стадии (негрубые рефлексы орального автоматизма, недостаточность конвергенции, легкие изменения походки в виде уменьшения длины шага и замедленности походки, снижении устойчивости), до формирования отдельных неврологических синдромов (чаще псев-добульбарный, амиостатический, лобной дисбазии, пирамидный) - во II стадии и выраженных неврологических проявлений (сочетание нескольких синдромов, тазовые расстройства) - в III стадии. Наиболее типичными в клинической картине ДЭП считаются разнообразные сочетания
когнитивных расстройств, депрессии и/или апатии, нарушений постуральной устойчивости, равновесия и походки [8, 9].
Профилактика и лечение ДЭП
Диффузные морфологические изменения в мозговой ткани при ДЭП формируются постепенно, характерна четкая стадийность в прогрессировании патологического процесса. Следовательно, существует определенный запас времени для коррекции церебральной гемодинамики и активации метаболических процессов в головном мозге, что может отсрочить переход патологического процесса во II и III стадии заболевания. Эффективная профилактика прогрессирования ДЭП, прежде всего, заключается в диагностике и целенаправленном лечении одного или нескольких основных заболеваний (артериальная гипертензия, сахарный диабет, атеросклероз магистральных и церебральных артерий и других). Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности должно быть многофакторным. Кроме терапии фонового заболевания, важны выявление и коррекция модифицируемых факторов риска цереброваскулярной патологии (курение, ожирение и других), а также стабилизация процессов церебрального метаболизма.
Важно перечисленный комплекс терапевтических мероприятий начинать на самых ранних стадиях ДЭП, именно в таких случаях можно надеяться на профилактический эффект. На постсоветском пространстве с этой целью широко применяется целый ряд медикаментов (ноотропы, антиоксиданты, сосудистые и другие препараты), не имеющих строгой доказательной базы и не использующихся в клинической практике Европейских стран и США. Некоторые из них, например активные сосудистые средства, при неполном обследовании пациента могут вызвать (и на практике нередко вызывают) «обкрадывание» кровоснабжения здоровой мозговой ткани, что приводит к прогрессированию заболевания и возникновению новой неврологической или иной симптоматики.
Терапия на этапе легких когнитивных нарушений требует особой осторожности и взвешенного подхода. Подавляющее большинство пациентов - предпенсионного и пенсионного возраста, имеют большое количество сопутствующих соматических заболеваний и получают соответствующее лечение. Включение в терапию дополнительных медикаментов в таких ситуациях должно отвечать не только требованиям безопасности, хорошей переносимости и сочетаемости препаратов, но также обла-
ДЭП - это прогрессирующая дисфункция мозга, развивающаяся в результате диффузного и/или мелкоочагового повреждения мозговой ткани в условиях длительно существующей недостаточности церебрального кровоснабжения, и проявляющаяся нарастающими нейропсихологическими, неврологическими и психическими расстройствами
дать полимодальным действием на ткань головного мозга. В этих случаях несомненное преимущество имеют растительные препараты. К таким медикаментам, широко используемым в странах Европы для терапии когнитивных нарушений, относятся препараты на основе экстракта Гинкго билоба.
Экстракт Гинкго билоба
Ginkgo biloba (Гинкго двулопастный) -реликтовое дерево, единственное сохранившееся на земле из растений класса Гинкговых, которые в мезозойскую эру были широко распространены на планете. Занимает промежуточное положение между хвойными и лиственными. Название Ginkgo буквально означает «серебряный плод» или «серебряный абрикос». Дерево было завезено в Европу и Америку только в XVIII веке из Азии (распространено в Китае, Японии, Корее). Экстракты листьев и плоды Гинкго широко применялись в древнекитайской медицине при разных заболеваниях: болезнях сердца, легких (включая туберкулез и бронхиальную астму), кожной патологии, запорах, в качестве седативного средства, а также для омоложения.
Западная медицина стала интересоваться лечебным действием растения с середины прошлого века, тогда были начаты лабораторные, экспериментальные и клинические исследования. Основными биологически активными компонентами экстракта Гинкго билоба являются фла-воноиды в виде флавоновых гликозидов (кверцетин, кемферол, изорамнетин), на долю которых приходится около 25% экстракта, и терпенлактоны (Гинкголиды А, В, С и билобалид), составляющие около 5%. Флавоноидные гликозиды обладают мощным антиоксидантным действием, угнетают перекисное окисление полиненасыщенных жирных кислот клеточных мембран, защищают липопротеины низкой плотности от окислительной модификации.
По своей антиоксидантной активности экстракт Гинкго билоба превосходит другие водорастворимые антиоксиданты (аскорбиновую кислоту, глутатион) и приравнивается к жирорастворимым анти-оксидантам - а-токоферолу [21, 25, 29, 30]. С антиоксидантным действием связан мембраностабилизирующий эффект Гинкго билоба. Стабильность мембран является условием полноценного функционирования митохондрий и сохранения энергетического потенциала нейрона, что препятствует запуску процессов программированной клеточной смерти - апоптоза [12, 16, 31]. Гинкголиды и билобалид в
экспериментах на животных улучшают метаболизм мозговой ткани и увеличивают устойчивость клеток к гипоксии.
Сосудистые эффекты Гинкго билоба реализуются на уровне артерий среднего звена, артериол, капиллярного русла, а также в регуляции венозного оттока. Активные вещества Гинкго билоба не вызывают феномена сосудистого «обкрадывания» и в отличие от других ва-зоактивных средств повышают венозный тонус, активируя не только приток, но и отток крови. Кроме того, экстракт Гинкго билоба угнетает фактор активации тромбоцитов, уменьшает их агрегацию, а также агрегацию эритроцитов [18, 25, 31]. В исследованиях на добровольцах показано, что экстракт Гинкго билоба не влияет на системное АД, реологические свойства плазмы, число тромбоцитов и лейкоцитов в циркулирующей крови [13].
Нейромедиаторное действие Гинкго билоба связано с активирующим влиянием на холинергическую медиацию, в частности со стимуляцией обратного захвата холина и повышением плотности М-холинорецепторов в коре и гиппокампе [23]. В ряде экспериментальных исследований было показано повышение и других видов нейротрансмиссии (адрено- и нор-адренергической, глутаматергической, дофаминергической) под воздействием Гинкго билоба [36].
Клинические исследования по эффективности действия экстракта 1инкго билоба многочисленны и значительно отличаются как по количеству включенных пациентов, так и по дозировке и длительности применения препарата. Так, если в более ранних
обзорах эффект препарата на когнитивные функции считался противоречивым [15], то в крупных метаанализах последних лет, включавших более 2300 пациентов с болезнью Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменцией, констатирована достоверная эффективность и безопасность терапии при условии длительного приема экстракта Гинкго билоба (от 12 до 52 недель в дозе более 120 мг в день) [22, 32, 34]. В плацебо-контролируемом клиническом исследовании, проведенном в США в группе 118 относительно здоровых людей старше 85 лет, показано, что на фоне регулярного непрерывного приема экстракта Гинкго билоба (в дозе 240 мг/сут)
наблюдалось предупреждение когнитивного снижения при 4-летнем наблюдении [19]. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в 5 клинических центрах США, включавшем 3069 человек старше 75 лет (2587 с возрастной нормой и 482 - с умеренным когнитивным снижением), показано существенное снижение риска развития сосудистой деменции при непрерывном приеме Гинкго билоба (в дозе 240 мг/сут). Контроль когнитивных функций проводился каждые 6 месяцев вплоть до развития деменции в каждом конкретном случае, средний срок наблюдения составил 6,1 года. Влияния на риск возникновения болезни Альцгеймера препарат не оказывал, особенно у лиц с возрастной нормой, однако уровень снижения риска сосудистой деменции практически достиг достоверного значения [18]. В случаях уже развившихся когнитивных нарушений, как дегенеративной, так и сосудистой этиологии, длительный прием экстракта Гинкго билоба (в суточной дозе более 200 мг) достоверно улучшал самочувствие, уменьшал выраженность аффективных нарушений, не уступая по эффективности ингибитору ацетилхолин-эстеразы донепезилу и мемантину - базовым препаратам в лечении деменции [26, 34].
Экстракт Гинкго билоба с 2000 г. включен в Международную анатомо-тера-певтическо-химическую классификацию ВОЗ (ATC-classification) в числе антиде-ментных средств, наряду с мемантином и антихолинэстеразными препаратами, что подтверждает его доказательное
действие [14]. Клинические испытания отдельных препаратов экстракта Гинкго билоба при легком и умеренном когнитивном снижении, в том числе при начальных проявлениях цереброваскулярной недостаточности, проведены на небольших сериях наблюдений (от 29 до 140 пациентов) в ряде русскоязычных исследований. Результаты свидетельствуют о хорошей эффективности и безопасности применения препаратов [3, 4, 10, 11].
Препараты Гинкго билоба относятся к группе психоаналептиков. У лиц пожилого и старческого возраста с физиологическим когнитивным снижением препараты Гинкго билоба улучшают внимание, общее
Экстракт 1йнкго билоба с 2000 г. включен в Международную анатомо-терапевтиче-ско-химическую классификацию ВОЗ (ATC-classification) в числе антидементных средств, наряду с мемантином и антихолинэстеразными препаратами
самочувствие, самооценку и качество жизни и могут предупреждать когнитивное снижение [20]. Продолжаются клинические испытания по воздействию экстракта Гинк-го билоба на вестибуло-кохлеарную функцию. В ведущем международном журнале по цереброваскулярной патологии Stroke опубликованы данные по использованию в китайской медицине экстракта Гинкго билоба в раннем восстановительном периоде инсульта, приводящему к более быстрому восстановлению очагового неврологического дефицита [35].
Указанное влияние экстракта Гинкго билоба на высшую нервную деятельность здоровых добровольцев и пациентов с начальными стадиями когнитивного снижения относится только к стандартизированным лекарственным препаратам и не касается многочисленных Гинкгосодержащих БАДов с недостаточной очисткой сырья и не стандартизированных по содержанию биологически активных составляющих экстракта.
Таким образом, приведенные результаты экспериментальных и крупных международных клинических исследований по эффективности и безопасности применения экстракта Гинкго билоба, в том числе с использованием двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний, позволяют рекомендовать эти препараты не только для терапии, но и как профилактическое средство для предупреждения
когнитивных нарушений при заболеваниях, приводящих к хронической недостаточности мозгового кровообращения и, как следствие, - к развитию ДЭП.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. // Болезни нервной системы: Рук-во для врачей / под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. - М., 2005. - Т.1. - С.275-292.
2. Захаров В.В. // Рус. мед. журн. - 2014. - №16. -С.1188-1192.
3. Захаров В.В., Яхно Н.Н. // Рус. мед. журн. -
2001. - Т.9, №15. - С.645-649.
4. Лихачев С.А., Щуревич М.А., Наумовская Н.А. и др. // Неврология и нейрохирургия в Беларуси. -2010. - №4. - С.45-51.
5. Максудов Г.А. // Сосудистые заболевания нервной системы / под ред. Е.В. Шмидта. - 1975. - С.501-512.
6. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Гудкова И.И., Алехин А.В. // Неврология: Нац. рук-во / под ред. Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, В.И. Скворцовой, А.Б. Гехт. - М., 2009. - С.637-656.
7. Шмидт Е.В. // Журн. невропатологии и психиатрии. - 1985. - Т.85, №9. - С.1281-1288.
8. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. // Неврол. журн. - 2001. - Т.6, №2. - С.10-16.
9. Яхно Н.Н., Захаров В.В. // Рус. мед. журн. -
2002. - Т.10, №12-13. - С.539-542.
10. Яхно Н.Н., Захаров В.В,, Локшина А.Б. и др. // Журн. неврологии и психиатрии. - 2006. - Т.106, №12. - С.41-46.
11. Яхно Н.Н., Суслина З.А., Грибачева И.А. и др. // Неврол. журн. - 2008. - Т.13, №3. - С.33-37.
12. Abdel-Kader R., Hauptmann S., Keil U. et al. // Pharmacol. Research. - 2007. - Vol.56. - P.493-502.
13. Ahlemeyer B., Kiieglstein J. // Cell. Mol.Life Sci. -
2003. - Vol. 60, N9. - P.1779-1792.
14. Anatomical Therapeutic Chemical Classification System. - http://www.whocc/no/atc.
15. Birks J, Grimley Evans J. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2007. - Vol.18, N2. - P.124-32.
16. Chen C,, Wei T, Gao Z. // Biochem. Mol. Biol. Int. -1999. - Vol.47. - P.397-405.
17. DeFeudis FV // Pharmacopsych. - 2003. - Vol.36, suppl. 1. - P.S2-S7.
18. De KoskyST, Williamson J.D., Fitzpatrick A.L. et al. // JAMA. - 2008. - Vol.300. - P.2253-2262.
19. Dodge H.H., Zitzelberger T, Oken B.S. et al. // Neurology. - 2008. - Vol.70. - P.1809-1817.
20. Dongen M., Rossum E, Kessels A. et al. // J. Clin. Epidemiol. - 2003. - Vol.56, N4. - P.367-376.
21. Eckert A,, Keil U., Kressmann S. et al. // Pharmacopsych. - 2003. - Vol.36, suppl. 1. - P.S15- S23.
22. Hashiguchi M,, Ohta Y,, Shimizu M. et al. // J. Pharm. Health Care Sci. - 2015. - N4. - 14-22.
23. Kehr J., Yoshitake S,, Ijiri S. et al. // Int. Psychogeriatr. - 2012. - Vol.24, N1. - S.25-34.
24. Koch E.. // Phytomedicine. - 2005. - Vol.12. - P.10-16.
25. Mairs I, Marocci L., Droy-Lefaix MT, Packer L. // Biochem. Pharmacol. - 1995. - Vol.49. - P.1649-1655.
26. Mazza M., Capuano A., Bria P., Mazza S. // Eur. J. Neurol. - 2006. - Vol.13, N9. - P.981-985.
27. Mocatest // www.mocatest.org.
28. PantoniL., Garsia J. // Stroke. - 1997. - Vol.28. -P.652-659.
29. Noda Y,, Anzai K., Mori A. et al. // Biochem. Mol. Biol. Int. - 1997. - Vol.42. - P.35-44.
30. Sasaki K., Matsuoka K. // Chiba Inst Sci Bull. -2012. - N5. - P.61-67.
31. Sastre J, Lloret A,, Borras C. et al. // Cell. Mol. Biol. - 2002. - Vol.48. - P.685-692.
32. Tan M.S., Yu JT,, Wang H.Fet al. // J. Alzheimers dis. - 2015. - Vol.43, N2. - P.589-603.
33. Vermeer S.E., Longstreth WT,, Koudstaal P.J. // Lancet Neurology. - 2007. - Vol.6, N7. - P.611-619.
34. Weinmann S., RollS., Schwarzbach C. et al. // BMC Geriatrics. - 2010. - N10. - P.14-26.
35. Wu В., Liu M., Liu H. et al. // Stroke. - 2007. -Vol.38. - P.1973-1977.
36. Yoshitake T, Yoshitake S., Kehr J. // Br. J. Pharmacol. - 2010. - Vol.159. - P.659-658.
Поступила 15.01.2016 г. Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.
- ВНИМАНИЕ!
6-7 октября 2016 года в Минске состоится Республиканская научно-практическая конференция с международным участием «Медицина Беларуси: традиции и инновации», посвященная 85-летию государственного учреждения «Республиканский клинический медицинский центр» Управления делами Президента Республики Беларусь. В конференции примут участие ведущие ученые Республики Беларусь, ближнего и дальнего зарубежья.
В конференции будут представлены следующие основные научные направления:
1. Современные образовательные и организационно-управленческие технологии в медицине.
2. Новые диагностические и лечебные технологии в терапии, кардиологии, хирургии.
3. Онкология: от скрининга и ранней диагностики к инновационным направлениям.
4. Реабилитация и профилактика.
В рамках конференции пройдут «школы» с проведением мастер-классов по эндоскопической хирургии и маммологии:
• Первая школа эндоскопических хирургов «Лапароскопическая хирургия толстой и прямой кишки».
• Первая школа практического маммолога «Медицина молочной железы».
Во время работы конференции планируется проведение выставки современной медицинской техники, материалов, лекарственных препаратов и медицинской литературы.
Государственное учреждение «Республиканский клинический медицинский центр»
Управления делами Президента Республики Беларусь 220030, г. Минск, ул. Красноармейская, 10;
Контактный телефон: (+37517) 327 59 41; e-mail: [email protected], www.vip-clinic.by
