CC BY
154
Эффективная кислотосупрессия как основа терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
^ Г.Б. Селиванова, Н.Г. Потешкина
Кафедра общей терапии Факультета дополнительного профессионального образования ГБОУВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова"МЗ РФ, Москва
В статье представлены вопросы эффективности терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) с использованием ингибиторов протонной помпы и прокинетиков. Проанализирован ряд причин развития рефрактерной ГЭРБ. Проведен анализ данных зарубежных исследований по сравнительной оценке различных ингибиторов протонной помпы в купировании симптомов ГЭРБ, регрессе морфологических изменений слизистой оболочки пищевода и поддержании стабильной ремиссии заболевания. Определено место прокинети-ков в комплексной терапии ГЭРБ.
Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ингибиторы протонной помпы, рабепразол, прокинетики, домперидон.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
(ГЭРБ) является одним из наиболее частых кислотозависимых заболеваний, поражающих верхние отделы желудочно-кишечного тракта, во всех возрастных группах населения (от детей раннего возраста до пожилых людей). Примерно 8—20% взрослого населения европейских стран отвечают диагностическим критериям ГЭРБ [1].
За последнее 10-летие ГЭРБ вышла на лидирующие позиции по распространенности среди хронических заболеваний. Симптомы рефлюкс-эзофагита выявляются более чем у 25,9% лиц, проживающих в европейских странах, и у 27,8% жителей Северной Америки. За последние 20 лет существенно увеличилось количество больных ГЭРБ в странах Восточной Азии, в 2014 г. оно составило 7,8% [2].
В России распространенность ГЭРБ в зависимости от региона составляет в среднем от 18 до 46%. Заболевание носит характер хронического, а лечение предполагает
Контактная информация: Селиванова Галина Борисовна, galina.selivanova@rambler.ru
длительные курсы кислотосупрессивной терапии.
В последние годы продолжается активная дискуссия относительно понятия "рефрактерная ГЭРБ", которому дается ряд объяснений, тесно взаимосвязанных с особенностями патогенеза ГЭРБ, а также с эффективностью кислотосупрессии. Проблема рефрактерности актуальна в первую очередь для пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ). Только у 50% больных НЭРБ наблюдается ответ на терапию стандартными дозами ингибиторов протонной помпы (ИПП) [3]. Эффективность лечения НЭРБ с помощью ИПП в 1-ю неделю терапии может быть расценена как предиктор устойчивого ответа на антисекреторную терапию [4]. Не лишена проблем и фармакотерапия рефлюкс-эзо-фагита. Если частота адекватной реакции на стандартную дозу ИПП у пациентов с I стадией рефлюкс-эзофагита достигает 90—95%, то у больных с III стадией кисло-тосупрессивная терапия эффективна только в 80-85% случаев [5].
-Лечебное дело 1.Z01li|l
Врачу первичного звена
Вместе с тем ИПП по поводу кислото-зависимых заболеваний назначаются довольно широко и не всегда обоснованно, особенно у пожилых пациентов, что зачастую приводит к полипрагмазии и увеличивает стоимость лечения [6]. В проведенном на основе общенационального регистра Дании ретроспективном анализе эффективности кислотосупрессивной терапии ИПП, предшествовавшей антирефлюкс-ному хирургическому лечению у 2922 пациентов за 2000—2012 годы, было выявлено прогрессирующее увеличение частоты случаев антирефлюксного хирургического лечения — с 17,0% за первые 5 лет анализа до 64,9% за год, предшествующий завершению исследования. Причины, приведшие к увеличению количества больных, подвергнутых оперативному лечению, следующие: низкая доза кислотосупрес-сивных препаратов, недостаточное использование при обследовании больных рН-мониторинга и сопутствующее лечение нестероидными противовоспалительными или антитромбоцитарными препаратами [7]. Пожилой возраст пациентов является дополнительным фактором в формировании резистентной к лечению ГЭРБ, а также сопровождается более частым (до 50—60% случаев) наличием в клинической картине внепищеводных симптомов [8]. В то же время причиной рефрактерности рефлюкса к терапии может быть не ГЭРБ, а вовремя не распознанная функциональная диспепсия или болевой синдром функционального генеза в грудной клетке [9].
Ингибиторы протонной помпы составляют основу кислотосупрессивной терапии при кислотозависимых заболеваниях, в том числе при ГЭРБ. В настоящее время в Европе для лечения ГЭРБ лицензированы 5 ИПП в стандартных дозах (эзомепра-зол 40 мг, лансопразол 30 мг, омепразол 20 мг, рабепразол 20 мг, пантопразол 40 мг) и двойная доза омепразола (40 мг) [10]. Стандартные дозы ИПП лицензированы для лечения эрозивного эзофагита в течение 4—8 нед, а двойная доза — для лечения
рефрактерных пациентов, которые уже были ранее пролечены стандартными дозами, назначаемыми на срок до 8 нед. Стандартные дозы назначаются однократно в день, двойная доза — 2 раза в сутки [11].
Считается, что отсутствие редукции симптомов при таком режиме приема ИПП является достаточным для констатации несостоятельности терапии ГЭРБ. В связи с этим возникает закономерный вопрос о целесообразности перевода больного с однократного на двукратный режим приема ИПП с учетом продолжительности лечения. Вместе с тем проблема временных критериев для определения неэффективности терапии ИПП остается дискута-бельной. Одни авторы считают, что для заключения о неэффективности ИПП необходимо его назначение на срок 4 нед при однократном режиме приема [11]. Другие исследователи предлагают использовать термин "ГЭРБ, резистентная к ИПП" в тех случаях, когда прием препаратов в течение как минимум 12 нед 2 раза в сутки не дает желаемого результата или же обеспечивает частичный или неполный эффект [10].
У пациентов с развившейся рефрактер-ностью к терапии необходимо выяснить режим дозирования ИПП, время приема и связь с приемом пищи. Если больной придерживался рекомендуемого режима, то следует предложить ему удвоить дозу и/или разделить ее на две части — перед завтраком и перед ужином. Прием ИПП 2 раза в день ассоциирован с лучшим фармакодинами-ческим эффектом, поскольку в таких условиях антисекреторное действие является более устойчивым в течение 24 ч, особенно в ночное время. Увеличение дозы ИПП дает положительный эффект у 25% больных с рефрактерностью к терапии: этот подход особенно эффективен у больных НЭРБ, имеющих гиперчувствительность пищевода к кислотному стимулу [10].
К проблеме рефрактерности непосредственное отношение имеет феномен ночного кислотного прорыва, который определяется как патологическое состояние,
развивающееся у больных, получающих терапию ИПП, и характеризующееся "провалом" рН <4 на период как минимум 1 ч в течение ночи [12]. Для объективизации этого феномена необходимо проведение внутри-пищеводного рН-мониторинга. Ночной кислотный прорыв чаще встречается у пациентов с тяжелой формой рефлюкс-эзо-фагита или пищевода Барретта, реже — у большинства пациентов с неосложненной ГЭРБ [13].
В последние годы предпринимались попытки анализа взаимосвязи рефрактернос-ти ГЭРБ к проводимой антисекреторной терапии с выбором конкретного ИПП. История применения препаратов этой фар-макотерапевтической группы насчитывает несколько десятилетий. В настоящее время мы располагаем несколькими поколениями препаратов, способных воздействовать на париетальные клетки слизистой оболочки желудка, приводя к блокаде секреции.
В метаанализе 38 исследований, в которых оценивалась эффективность терапии рефлюкс-эзофагита, было установлено, что ИПП превосходят ранитидин и плацебо в заживлении эрозивного эзофагита в следующих суточных дозировках: омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг и рабепразол 20 мг [14]. Аналогичным образом еще в одном метаанализе были подтверждены лечебные эффекты ИПП при рефлюкс-эзофагите [15]. В метаанализе 11 клинических исследований по оценке эффективности ИПП за 2 мес терапии реф-люкс-эзофагита, в наиболее крупные из которых вошло 3137 и 3397 пациентов соответственно, отмечалось достижение лечебного эффекта максимально у 84,5 и 89,4% больных соответственно [16]. При этом по фармакокинетическим параметрам, а следовательно, и по клиническим эффектам в ряде сравнительных исследований между разными представителями ИПП были выявлены объективные различия.
У 320 пациентов старше 65 лет терапия ИПП в течение 2 мес оказалась эффективной в лечении острого эзофагита при ис-
пользовании омепразола 20 мг, лансопра-зола 30 мг, пантопразола 40 мг и рабепразо-ла 20 мг. При сравнительном анализе было выявлено, что пантопразол и рабепразол оказались значительно более эффективными в лечении эзофагита, чем омепразол. К тому же пантопразол и рабепразол были более эффективными, чем лансопразол и омепразол, в купировании изжоги и более эффективными, чем лансопразол, в регрессе симптома отрыжки кислым и боли в эпигастрии [17].
Метаанализ ряда контролируемых исследований по оценке сравнительной эффективности однократного приема оме-празола 20 мг и рабепразола 20 мг в течение до 8 нед у пациентов с эрозивной рефлюкс-ной болезнью на основе анализа баз данных исследований MEDLINE, EMBASE и центрального Кокрановского регистра по декабрь 2012 г. включал 605 ссылок и 6 рандомизированных клинических исследований с общим количеством пациентов — 1895. Было продемонстрировано преимущество рабепразола в купировании симптомов ГЭРБ, прежде всего изжоги [18].
Представляют интерес данные по существенной эффективности рабепразола в снижении риска возникновения ночного кислотного прорыва [19]. Об уменьшении частоты эпизодов ночного кислотного прорыва сообщалось еще в 2003 г., это отмечалось даже при использовании низких доз рабепразола (10 мг) по сравнению со стандартной дозой омепразола (20 мг) или пантопразола (40 мг) [20]. В независимом метаанализе 57 исследований (класс доказательности А) по сравнению потенциала кислотосупрессии различных ИПП (относительно омепразола в пересчете на 1 мг) было выявлено преимущество рабепразола (потенциал кислотосупрессии 1,8) в сравнении с эзомепразолом, омепразолом, лан-сопразолом и пантопразолом (потенциалы кислотосупрессии 1,6; 1,0; 0,9 и 0,23 соответственно) [21—23].
Влияние рабепразола на качество жизни больных ГЭРБ при непрерывном его
Врачу первичного звена
приеме в течение 52 нед изучалось в многоцентровом открытом рандомизированном клиническом исследовании, включавшем 67 больных эозинофильным эзофагитом и 31 больного НЭРБ. Период наблюдения всех пациентов после завершения лечения составил от 2 до 3 лет. Качество жизни оценивали при помощи опросника SF-36 (Short Form-36) и шкалы GERD-HRQL (Gastroesophageal Reflux Disease — Health-Related Quality of Life — ГЭРБ — качество жизни, связанное со здоровьем). В итоге было установлено, что длительное лечение низкими дозами ИПП не только позволяет купировать симптомы рефлюкса, но и улучшает качество жизни пациентов с ГЭРБ [24].
В двойном слепом плацебоконтролируе-мом рандомизированном клиническом исследовании оценивали эффективность прерывистой схемы приема рабепразола в дозе 20 мг у пациентов с симптомами НЭРБ в рамках поддерживающей терапии. Среднее количество свободных от изжоги дней было значительно больше в группе рабепразола в сравнении с плацебо — 82,58 и 62,17% соответственно. По сравнению с группой плацебо в группе рабепразола отмечалась значительно более высокая доля свободного от изжоги как дневного, так и ночного времени суток (днем — 84,06 vs 63,39%; ночью — 95,41 vs 90,25% соответственно) [25].
Сравнительный анализ однократного приема рабепразола 20 мг и пантопразола 40 мг по влиянию на ночную изжогу проводили при помощи метода внутрипище-водной рН-метрии у 52 больных ГЭРБ с продолжительностью симптомов более 6 мес. Среднее количество времени с внут-рижелудочным рН >4 в течение 24 ч после приема препаратов было значительно больше в группе рабепразола против группы пантопразола (44,0 vs 32,8% соответственно; р < 0,001). Достоверные различия в результатах рН-метрии наблюдались как в дневное, так и в ночное время. Количество времени с внутрижелудочным рН >4 было достоверно больше в группе рабепра-
зола, чем в группе пантопразола: в дневной период — 51,0 и 42,2%, в ночной — 32,0 и 16,9% соответственно [26].
Гастропротективный эффект рабепра-зола в отношении слизистой оболочки желудка был продемонстрирован у здоровых добровольцев, которых разделили на две группы: первая принимала рабепразол 20 мг в 7:00, вторая — плацебо. Аспирин назначали обеим группам в дозировке 650 мг однократно в 12:00 и в тех же дозах в течение 3 последующих дней. Эзофагогастро-дуоденоскопию проводили в обеих группах исходно, через 24 и 72 ч после приема аспирина. По результатам обследования, эрозии антрального отдела желудка в группе рабепразола встречались значительно реже, что свидетельствует о гастропротек-тивном эффекте рабепразола при приеме ацетилсалициловой кислоты [27].
В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом сравнительном клиническом исследовании по изучению эффективности и безопасности трех дозировок рабепразола — 10, 20 и 40 мг при приеме 1 раз в день в течение 8 нед у 392 пациентов с функциональной диспепсией отмечалась эффективность только одной дозировки — 20 мг в купировании симптомов диспепсии [28].
Рабепразол демонстрировал низкий суммарный процент (не более 2,5%) по развитию нежелательных явлений (боль в животе, тошнота, диарея, головная боль) в сравнении с пантопразолом, омепразолом и эзомепразолом [29].
Один из наиболее часто обсуждаемых аспектов безопасности терапии ИПП связан с проблемой межлекарственных взаимодействий. Препараты этой группы могут влиять на фармакокинетику клопидогрела [30]. Имеющиеся данные позволяют говорить о потенциально клинически значимом лекарственном взаимодействии между ИПП и клопидогрелом [30]. Эти данные более убедительны для омепразола и эзо-мепразола, и, согласно европейским рекомендациям, следует избегать сочетания
этих ИПП с клопидогрелом. Рабепразол в силу своего преимущественно неферментного метаболизма может отличаться более благоприятным профилем безопасности [31, 32].
Среди множества препаратов, действующим веществом которых является рабепра-зол, зарегистрированных и разрешенных к применению в Российской Федерации, следует выделить препарат под торговым названием Берета (регистрационное удостоверение принадлежит фармацевтической компании "Верофарм", Россия). Препарат выпускается в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, в двух дозировках — 10 и 20 мг. Одним из показаний к его применению является ГЭРБ. В ЦНИИ гастроэнтерологии (Москва) были проведены клинические исследования препарата Берета, которые продемонстрировали его эффективность при лечении ГЭРБ. Выводы были сделаны на основании анализа дневника пациента — оценки динамики выраженности симптомов ГЭРБ по 5-балльной шкале Лайкерта; оценки наличия нежелательных явлений; оценки качества жизни по визуальной аналоговой шкале и опроснику SF-36; эзо-фагогастродуоденоскопии. Также была проведена сравнительная рН-метрия пищевода и желудка у пациента с эрозивным рефлюкс-эзофагитом до приема ИПП и на фоне приема ИПП Берета, которая позволила установить высокую эффективность лечения отечественным рабепразолом [33].
Среди причин рефрактерности ГЭРБ к проводимой кислотосупрессивной терапии обсуждается нарушение моторики пищевода. Так, у 28% больных НЭРБ с подозрением на резистентность к ИПП имелись первичные нарушения моторики пищевода [34]. Препараты этой группы достоверно влияют на изжогу как основной симптом ГЭРБ, но не оказывают достоверного влияния на рефлюкс, который проявляется отрыжкой и характеризует нарушения моторики [35]. Комбинированная терапия ИПП
с прокинетиком повышает удовлетворенность лечения ГЭРБ [36].
По механизму действия различают следующие группы прокинетиков: блокаторы дофаминовых рецепторов (метоклопра-мид, домперидон, итоприда гидрохлорид), агонисты 5-НТ4-рецепторов (тегасерод), антагонисты 5-НТ3-рецепторов (ондан-сетрон, трописетрон, алосетрон) [37]. Все они различаются между собой не только по химической структуре и механизму действия, но и по основным показаниям к применению. Если блокаторы дофаминовых рецепторов действуют преимущественно на верхний отдел желудочно-кишечного тракта, что определяет их эффективность в терапии ГЭРБ, то агонисты серотониновых рецепторов влияют преимущественно на кишечник и поэтому используются в комплексной терапии синдрома раздраженного кишечника. Среди блокаторов дофаминовых рецепторов наиболее широко представлены препараты домперидона.
Эффект домперидона связан с местоположением дофаминовых рецепторов. Препарат повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, увеличивает продолжительность перистальтических сокращений антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, ускоряет опорожнение желудка в случае замедления этого процесса и устраняет развитие тошноты и рвоты, что обеспечивает его эффективность в комплексной терапии ГЭРБ. Среди множества эффективных препаратов, действующим веществом которых является домперидон, разрешенных к применению в Российской Федерации, наиболее доступным является Мотилак российской компании "Веро-фарм". Препарат представлен в дозировке 10 мг. Основные показания к применению — язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ГЭРБ, заболевания билиарного тракта, панкреатит. Взрослым и детям старше 12 лет препарат назначают по 10 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки, за 15—20 мин до еды и, в случае необходимости, перед сном [38].
1рачу первичного звена
Эффективность совместного применения рабепразола с домперидоном изучали в открытом проспективном клиническом исследовании, включавшем 50 пациентов с классическими симптомами ГЭРБ. Препараты принимали до еды в течение 4 нед. Хорошая и отличная переносимость проводимой терапии была отмечена у 94% пациентов. Указанная комбинация эффективно купировала симптомы ГЭРБ и улучшала качество жизни пациентов [39].
Эффективность и безопасность приема комбинации рабепразола 20 мг в кишечно-растворимой оболочке и домперидона SR (sustained release — замедленного высвобождения) 30 мг (капсулы) в течение 12 нед оценивали у пациентов с ЛОР-проявлениями ГЭРБ. Была отмечена клиническая эффективность и хорошая переносимость проводимого лечения [40].
Результаты исследований, посвященных изучению фармакокинетики рабепразола при однократном приеме в дозе 20 мг/сут, указывают на то, что не требуется специальной коррекции дозы препарата при его назначении пациентам пожилого возраста, пациентам с поражением почек и поражением печени от легкой до умеренной степени [41—43]. Рабепразол продемонстри-
ровал безопасность при длительном приеме в исследовании у здоровых добровольцев. Через 5 лет применения рабепразола уровень гастрина сохранялся в пределах нормальных значений. При длительном применении (в течение 5 лет) не отмечено клинически значимых изменений общего или биохимического анализа крови независимо от возраста пациента. По результатам биопсии в течение 5 лет непрерывного приема рабепразола не обнаружено аденоматозных, диспластических или неопластических изменений в ECL-клетках (enterochromaffin-like cells — энтерохром-аффиноподобные клетки) [44, 45].
Таким образом, выявление причин реф-рактерности пациента с ГЭРБ к проводимому лечению должно основываться на комплексной оценке таких факторов, как клинические симптомы, результаты объективных методов обследования, возраст пациента, наличие сопутствующих заболеваний, обоснованность выбора конкретного ИПП и схем его назначения, а также приверженность к лечению.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Effective Acid Supression for the Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease G.B. Selivanova and N.G. Poteshkina
The article deals with the efficacy of proton pump inhibitors and prokinetics in the treatment of gastroesophageal reflux disease (GERD). The causes of refractory GERD are described. We analyzed the results of the studies comparing the efficacy of different proton pump inhibitors in the treatment of GERD, regression of esophageal mucosa changes, and maintenance of stable remission. The role of prokinetics in the treatment of GERD is discussed. Key words: gastroesophageal reflux disease, proton pump inhibitors, rabeprazole, prokinetics, domperidon.
