CC BY
93
Клиническая медицина. 2016; 94(12) 005
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-12-885-892_
Обзоры и лекции
Обзоры и лекции
© РАПОПОРТ С.И., ШУБИНА Н.А., 2016 УДК 616.36-07
Рапопорт С.И., Шубина Н.А.
ДЫХАТЕЛЬНЫЕ ТЕСТЫ В ДИАГНОСТИКЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991 Москва
13С-дыхательные тесты (с меченым углеродом) являются высокоэффективным неинвазивным средством оценки состояния печени; они помогают решать ряд проблем, связанных с лечением заболеваний печени, в том числе хирургическим, химиотерапевтическим способом и трансплантацией.
К л ю ч е в ы е с л о в а: 13С-дыхательные тесты; гепатит; стеатоз печени; цирроз печени; контроль лечения. Для цитирования: Рапопорт С.И., Шубина Н.А. Дыхательные тесты в диагностике заболеваний печени. Клин. мед. 2016; 94 (12): 885—892. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-12-885-892
Для корреспонденции: Шубина Нина Алексеевна — вед. инженер, канд. хим. наук; e-mail: [email protected] Rapoport S.I., Shubina N.A.
RESPIRATORY TESTS IN DIAGNOSTICS OF RENAL DISEASES
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991 Moscow, Russia
13C breath tests are the highly efficient noninvasive tools for estimation of liver condition. They provide a basis for the solution of many problems encountered in diagnostics and treatment of hepatic deseases including surgery, chemotherapy and transplantation.
K e y w o r d s: liver; 13C breath tests; diagnosis, hepatitis; steatosis; cirrhosis; treatment monitoring.
For citation: Rapoport S.I., Shubina N.A. Respiratory tests in diagnostics of renal diseases. Klin. med. 2016; 94(12): 885—892.
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-12-885-892
For correspondence: Nona A. Shubina — leading engineer, cand. chem. sci. e-mail: [email protected]
Received 13.11.16 Accepted 17.11.16
Наряду с традиционными методами диагностики состояния печени, такими как методы лабораторной диагностики и морфологического исследования био-птатов печени, получаемых при пункционной биопсии, в последние десятилетия развиваются инновационные методы неинвазивной диагностики печени — дыхательные тесты (ДТ): 13С-ДТ (с меченым углеродом), основанные на метаболизме вводимых перорально субстратов, помеченных стабильным изотопом углерода 13С, с участием определенных ферментов.
Дыхательный тест с использованием стабильных изотопов в качестве метки в принимаемом внутрь субстрате основан на изменении скорости выделенной биохимической реакции при наличии у пациента конкретной патологии. Поэтому предположительный диагноз является основой для выбора соединения, используемого при дыхательном тесте. В организме препарат претерпевает изменения, связанные с протеканием биохимических реакций в различных органах. В результате препарат частично или полностью разлагается и выводится из организма. Углерод, обычно входящий в исходное соединение, окисляется и выходит из организма через легкие в виде углекислого газа. Поскольку изотопный состав углерода содержится в субстрате в количестве, отличном от природного, то и в выдыхае-
мом углекислом газе также отмечается отклонение изо -топного состава.
При интерпретации результатов измерений проб выдыхаемого воздуха используются главным образом такие характеристики, как превышение дельта над базисом, отражающее отношение изотопов углерода 12С и 13С в измеряемом и стандартном образце, а также скорость метаболизма субстрата и емкость накопленной дозы. Использование любой из указанных характеристик связано с большим объемом предварительно выполненных измерений в разных лабораториях и используемых в дальнейшем в качестве стандартных величин.
По выделяемому углекислому газу маркированному изотопом 13С, по количеству которого в час (доза в час, %) и по накопленному количеству (накопленная доза, %) можно судить о состоянии печени. При этом используются заранее наработанные границы нормальных значений, соответствующих здоровой печени и печени с патологией.
Настоящая статья представляет собой обзор современной литературы, посвященной применению 13С-ДТ в диагностике заболеваний печени и для контроля за лечением. Для изучения состояния печени использовались субстраты с высоким (99%) обогащением изото-
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(12) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-12-885-892
Reviews and lectures
Таблица 1
Дыхательные тесты для оценки функции печени
Функция Субстрат Адресуемый фермент Область применения
Микросоматическая Аминопирин P450, CYP1A2 и др. Оценка активности микросомальных ферментов Р450. Оценка функциональной массы печени. Дифференциация циррозов. Контроль трансплантантов печени
Метацетин CYP2E1 + CYP1A2 Оценка активности микросомальных ферментов Р450. Оценка функциональной массы печени. Дифференциация циррозов. Контроль печеночных трансплантантов
Кофеин CYP1A2 + 2E1 + 3A3+2B6 Оценка активности фермента CYP1A2. Фармакологические исследования. Индивидуальная фармакотерапия
Цитозольная Галактоза Галактокиназа Оценка функциональной массы печени. Оценка динамики заболевания. Диагностика нарушений метаболизма
Фенилаланин Гидроксилаза Оценка функциональной массы печени. Оценка динамики заболевания. Диагностика врожденных нарушений метаболизма
Митохондриальная Метионин Ферменты цикла Кребса Оценка митохондриальной метаболической функции печени
Октаноат Р-Окисление Оценка митохондриальной метаболической функции печени
Кетоизокапро-новая кислота Дегидрогеназа кетокислоты Оценка митохондриальной метаболической функции печени. Дифференциация ASH и NASH
пом 13С — метацетин, аминопирин, метионин, октаноат натрия и др. В качестве основного метода исследования применялись ДТ, выполняемые с использованием ИК-спектрометра IRIS Doc (Германия). В качестве методов сравнения использовались лабораторные методы, морфологические исследования биоптатов печени, получаемых при пункционной биопсии, ультразвуковые методы и др.
Разработка 13С-ДТ, их модификаций и клинического применения для определения функций печени находится в процессе становления и развития. Тесты используются с применением одного субстрата и их комбинации. Значимость и точность 13С-ДТ, как правило, повышаются в связи с тяжестью заболевания печени. В табл. 1 приведены функции печени, которые можно определить с использованием ДТ.
Наиболее часто используются следующие 13С-ДТ для оценки состояния печени: метацетиновый, амино-пириновый, метиониновый и актоноатный.
13С-метацетиновый дыхательный тест. Этот ДТ является неинвазивным и динамическим количественным тестом для идентификации развития «жирной печени» с соответствующей оценкой транспортной функции печени и ее метаболической емкости; таким образом, тест дает возможность проследить эволюцию пациента с болезнью печени. 13С-метацетиновый ДТ применяется для оценки микросомальной функции печени и степени тяжести заболевания. Используемая доза 75 мг в капсуле. Определены нормальные значения параметров ДТ по анализам, выполненным у 140 здоровых людей (54 женщины и 86 мужчин в возрасте от 17 до 65 лет; табл. 2) [1].
Графическое изображение полученных границ и значений 13С-метацетинового ДТ для здоровых людей представлено на рис. 1.
^-метацетиновый ДТ применяется для оценки ми-кросомальной функции печени и степени тяжести заболевания; при этом в качестве характеристик используются скорость накопления дозы 13С в час (скорость метаболизма) и процент накопленной дозы ^ (емкость метаболизма). По данным теста установлена корреляция степеней цирроза A, B, C по Чайлд-Пью и емкости метаболизма на время измерения 40 и 120 мин. Тяжесть заболевания печени, степень цирроза по классификации Чайлд-Пью и результаты 13С-метацетинового ДТ приведены в табл. 3 [2].
13С-метацетиновый ДТ используется для оценки развития «жирной» печени. Сдвиг пика дозы в час от 10-й к 50-й минуте, а также метаболическая емкость, отражаемая на графике в процентах накопленной дозы (рис. 2), дают оценку состояния печени пациента и являются достаточным основанием для того, чтобы рекомендовать им изменить стиль жизни.
Та блица 2
Значения дозы в час и накопленной дозы при выполнении 13С-метацетинового ДТ у 140 здоровых людей
Время измерения, мин Доза в час, % Накопленная доза, %
min max min max
10 13,3 52,0 1,1 4,3
20 20,3 35,0 3,9 11,6
30 17,7 26,0 7,1 16,7
40 14,9 20,9 9,8 20,6
50 12,1 17,6 12,0 23,8
60 10,0 14,8 13,9 26,5
80 7,7 11,8 16,8 30,9
100 5,9 9,6 19,1 34,5
120 4,0 7,4 20,8 37,3
Клиническая медицина. 2016; 94(12)
РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-12-885-892
Обзоры и лекции
мин
%
мин
Рис. 1. Значения 13С-метацетинового дыхательного теста для печени здоровых людей.
Здесь и на рис. 2, 4 и 5: по осям абсцисс — время наблюдения, мин; по осям ординат: а — доза в час, %, б — накопленная доза, %.
В целом 13С-метацетиновый ДТ по искажению функции метаболизма может свидетельствовать о любом нарушении функции печени. Емкость 13С-метацетинового ДТ особенно важна при подготовке печеночных трансплантантов благодаря неинвазив-ной диагностике и оценке состояния печени донора. С использованием этого теста можно избежать выполнения биопсии печени, и донор может быть подобран [3] по данным этого ДТ.
Результаты 13С-метацетинового ДТ хорошо коррелируют с гистологической классификацией и позволяют диагностировать цирроз печени.
По данным 13С-метацетинового ДТ установлена кор -реляция стадий цирроза А, В, С по Чайлд-Пью и емкости метаболизма при проведении тестирования у 86 пациентов для времени измерения 40 и 120 мин. Соответствие статуса печени и стадии цирроза по класси-
фикации Чайлд-Пью и результатов 13С-метацетинового ДТ приведено на рис. 3 [3].
Значения накопленной дозы для 40 и 120 мин связаны друг с другом и отмечены на рисунке. Определены группы значений, соответствующих стадии цирроза по классификации Чайлд-Пью классов С, В и А, выделена группа здоровых людей. Открытая область между группой больных с циррозом класса А и группой здоровых обследованных может быть связана с состоянием фиброз+стеатоз; область в правом углу рисунка соответствует «стимулируемому состоянию» печени. «Раздраженный статус» характерен для пациентов, которые спровоцировали, например большим потреблением алкоголя, метаболические процессы в печени и возрастание метаболизма. При значении накопленной дозы около 140% от нормального уровня у этих пациентов существует высокая степень риска того, что их печень может перейти в стадию необратимого цирроза.
13С-метацетиновый ДТ с успехом используется для мониторинга функции печени у пациентов с циррозом после трансплантации [3].
У больных с циррозом печени определение функции печени является крайне необходимым для контролирования прогрессирования болезни, прогноза дальнейшего течения болезни и выбора терапевтической стратегии. 13С-метацетиновый ДТ является простым неинвазивным диагностическим средством на относительно недорогом нетоксичном субстрате, который обеспечивает точное измерение функционального резерва печени.
Китайские исследователи с использованием 13С-ме-тацетинового теста изучали резервную емкость печени при печеночной карциноме в сравнении с классификацией Чайлд-Пью для внедрения неинвазивного ДТ при ведении таких пациентов. Для всех пациентов с раком печени авторы получили хорошую сходимость результатов 13С-метацетинового теста и классификации Чайльд-Пью [4].
13С-метацетиновый тест является простым и важным средством мониторирования печеночной функции у пациентов с циррозом, подбора кандидатов для трансплантации печени, а также ведения операционной и послеоперационной фаз [5].
Таблица 3
Время максимального значения доза/ч, мин Сдвиг Метаболическая емкость, % Диагноз
пика, мин для времени 40 мин для времени 120 мин
10 0 110 110 Норма
20 10 100 105 «Жирная» печень в начале развития
30 20 90 105 «Жирная» печень на ранней стадии, подтвержденная высокоразрешающей ультразвуковой диагностикой
33 33 63 98 «Жирная» печень, подтвержденная биопсией
40 30 27 52 «Жирная» печень, подтвержденная биопсией, пограничное состояние стеатоз/цирроз
50 40 10 30 Алкогольный цирроз в стадии B по Чайлд-Пью
Параметры 13С-метацетинового ДТ и состояния печени по классификации Чайлд-Пью
sss
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(12) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-12-885-892
Reviews and lectures
A
Б
120 мин
20
40
60
80
100
120 мин
Рис. 2. Оценка изменений печени по данным 13С-метацетинового ДТ.
А — начало развития «жирной» печени, определяемое по сдвигу пика; Б — «жирная» печень на ранней стадии, подтвержденная ультразвуковым методом; В — «жирная» печень, подтвержденная данными биопсии; Г — «жирная» печень, переход стеатоза в цирроз.
13С-аминопириновый дыхательный тест. Этот ДТ является динамичным и количественным средством оценки функции печени и степени ее поражения, связанной с гепатитом С. Aминопирин — вещество, селективно метаболизируемое печенью через комбинированную систему цитохрома P450. 13C-аминопириновый ДТ является простым, надежным и неинвазивным методом для оценки функциональной емкости микросомальной окислительной системы печени. Этот ДТ используют
для определения связи микросомальной функции печени и цирроза печени. При длительном врачебном наблюдении за больным со сниженной микросомальной функцией печени наблюдается значительно более низкий уровень качества жизни (физический и психологический). При сравнении с классификацией Чайлд-Пью ^-аминопириновый ДТ более четко отражает связь между функцией печени и качеством жизни у пациентов с циррозом печени (рис. 4). Этот ДТ является
Клиническая медицина. 2016; 94(12)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-12-885-892
140 120 Н 100 80 Н 60 401 20 0
Стадия С
Обзоры и лекции
важным средством прогноза продолжительности жизни пациентов с циррозом печени. Тест может быть полезным для длительного наблюдения за больным [5].
Для 13С-аминопиринового ДТ разработаны и стандартизованы оценки получаемого выдыхаемого воздуха, которые включают рост и массу тела пациента; при этом рассчитываются скорость метаболизма и накопленная доза 13С. Результаты анализируются по трем параметрам. Во-первых, оцениваются данные для времени измерения 120 мин; во-вторых, пациенты классифицируются как здоровые или с патологией по результатам обследования другими методами, например полученным по 14С; в-третьих, полученные кривые сравниваются с кривыми, полученными по 14С.
Таким образом, оценки являются определяющими для отнесения пациента в одну из следующих групп:
а) группа, в которой можно определять функциональное состояние печени с правом на трансплантацию;
б) группа пациентов с увеличенной функциональной емкостью (до 130—150%), являющейся результатом длительного злоупотребления алкоголем, для такой печени существует угроза перехода в цирроз в течение нескольких месяцев; в) группа больных гепатитом А/В/С или с умеренными алкогольными изменениями.
Авторы проведенного в Великобритании исследования оценивали воспроизводимость результатов 13С-аминопиринового ДТ и возможность сокращения времени наблюдения с использованием этого теста. Троекратное тестирование проводили у 10 здоровых добровольцев, однократное — у 22 пациентов, у которых был установлен цирроз печени. Изменчивость между субъектами по проценту возвращенной накопленной дозы с использованием измеренного уровня произведенного углекислого газа в контрольной группе по трем измерениям составила 15% для времени измерения 120 мин. Сокращение времени проведения теста
Накопленная доза, определенная после 120 мин 160 (
Стимулируемая ^ Стадия А Нормальная ♦
Стадия В Фиброз/Стеатоз ♦ ^ V ж. </ ^
♦ ъ&Ъ
♦
20 40 60 80 100 120 140 Накопленная доза, определенная после 40 мин, %
160
Рис. 3. Корреляция цирроза по классификации Чайлд-Пью и емкости накопленной дозы 13С-метацитинового ДТ при времени измерения 40 и 120 мин для выборки из 86 пациентов.
более приемлемо с клинической точки зрения, но связано с возрастающими погрешностями [6].
Влияние потребления алкоголя на емкость детокси-кации печени изучали при использовании 13С-аминопи-ринового и L (1-13С)-фенилаламинового ДТ.
Целью исследования было изучение микросомаль-ной и цитозольной функций печени с использованием 13С-ДТ у здоровых людей до и после потребления красного вина. При этом 12 взрослых людей получали 13С-аминопирин и L (1-13С)-фенилаламин вместе со стандартизованным обедом. Затем субъекты получали 0,4 мл этанола на 1 кг массы тела в день с обедом в среднем в течение 7 дней. Выдыхаемый воздух отбирали через 6 ч. Авторы пришли к выводу, что умеренное потребление алкоголя не приводит к значительным кратковременным изменениям микросомальной и ци-тозольной функций печени у здоровых людей [7].
Изучали способность 13С-аминопиринового ДТ предсказывать прогрессирование фиброза печени при длительном ведении пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Авторы исследования оценили способность метода как точное прогностическое средство для оценки развития болезни при хроническом носи-тельстве вируса гепатита С [8].
Доза в час, % 121
Накопленная доза, %
25 -I
-♦-Ctrl 20 -
■ СН 15 -
—С/А
—*— С/В 10 -
-•- с/с 5 -
0-
180 мин
180 мин
Рис. 4. Диагностические параметры 13С-аминопиринового ДТ.
Ctrl — здоровая группа, СН — пациенты с хроническим гепатитом, С/А — пациенты с циррозом в стадии А, С/В — пациенты с циррозом в стадии В, С/С — пациенты с циррозом в стадии С.
Доза в час, %
25-i
20-
15-
10-
5-
Oií
0 60 120 180
мин
Накопленная доза, %
0 60 120 180
мин
Рис. 5. Форма кинетических кривых по данным 13С-октано-атного ДТ.
Показатели для здоровых людей будут укладываются между полученными кривыми.
Авторы проведенного во Франции исследования с участием 560 пациентов пришли к выводу, что 13С-ами-нопириновый ДТ может быть хорошим прогностическим средством для оценки смертности у пациентов, ожидающих очереди на трансплантацию печени [9].
13С-метиониновый дыхательный тест. Этот ДТ используют для оценки митохондриальной функции печени. Современные тесты для оценки митохондри-альной функции печени сложны и требуют отбора артериальной крови.
Для проверки методики тестировали 3 группы пациентов: здоровых добровольцев — группа А; больных неалкогольным циррозом — группа В; пациентов с ма-кровезикулярным стеатозом — группа С [10]. Параметры выдыхаемого воздуха представлены в табл. 4.
Самые высокие уровни для превышения дельта над базисом отмечены для времени измерения 40 мин; эти значения позволяют отделить здоровых людей от
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(12) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-12-885-892
Reviews and lectures
больных с циррозом, здоровых людей от больных со стеатозом и больных с циррозом от больных со стеатозом. Эти результаты свидетельствуют о важности 13С-метионинового ДТ для измерения митохондриаль-ной функции печени и оценки возможного фармакологического действия различных препаратов.
13С-метиониновый ДТ используется для оценки ми-тохондриальной функции печени после ортотопиче-ской трансплантации. Он является простым и безопасным и может представлять собой новое дополнительное средство для оценки митохондриальной функции печени на ранней стадии после трансплантации. 13С-ме-тиониновый ДТ предложен как простое средство для оценки окислительной емкости митохондрий печени.
Во всех случаях, кроме одного, трансплантация была успешной и процент возвращенной накопленной дозы прогрессивно возрастал после трансплантации, достигая значений, незначительно отличающихся от показателей в контрольной группе через 5 дней. У одного больного процент возвращенной накопленной дозы не возрастал после трансплантации и оставался всегда значительно ниже, чем у других пациентов [11].
Следует отметить, что 13С-метионин может быть помеченным 13С в различных точках его молекулярной структуры, однако L-метиониновый-! 13С-ДТ, по-видимому, является наиболее чувствительным при оценке митохондриальной дисфункции.
13С-метиониновый ДТ может обеспечить клинически значимую информацию, т. е. оценить воздействие лекарств на митохондрии. При этом используются такие субстраты, как альфакетоизокапроновая кислота и метионин, которые декарбоксилируются митохондриями. Длинно- и среднецепочечные жирные кислоты ме-таболизируются по циклу Кребса; при этом бензойная кислота подвергается глициновой конъюгации, отражая при этом митохондриальную функцию [12].
Авторы проведенного в Германии исследования пришли к выводу, что 13С-метиониновый ДТ указывает на митохондриальную дисфункцию при неалкогольной жировой болезни печени и может предсказать последующие стадии развития болезни. Метод может быть ценным диагностическим дополнением при пролонгированном мониторировании печеночной (мито-хондриальной) функции [13].
13С-октаноатный дыхательный тест. Митохон-дриальное Р-окислительное поражение отмечено при ряде болезней печени и гепатотоксических воздей-
Таблица 4
Связь параметров 13С-метионинового ДТ с показателями митохондриальной функции печени
Группа пациентов Превышение дельта над базисом Доза в час для времени измерения 40 мин, % Доза в час max, % Накопленная доза, %
для 40 мин max
А 15,3±54,0 17,5±5,1 35,9±10,2 40,8±9,0 24,0±6,9
В 2,9±2,0 4,5±3,0 7,0±4,7 0,6±6,6 5,2±3,9
С 8,6±2,2,0 11±3,1 22,9±54,0 9,9±8,3 16,0±3,6
Клиническая медицина. 2016; 94(12)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-12-885-892
Обзоры и лекции
Таблица 5
Связь параметров 13С-октаноатного ДТ с показателями митоходриальной окислительной емкости печени
Время измерения, мин Здоровые обследованные Обследованные, принявшие этанол в дозе 0,3 г на 1 кг массы тела
контрольная группа группа голодающих
накопленная доза, %
60 13,9±0,9 — —
120 23,9±1,8 — 13±2
180 31,0±5,0 42±3 22±3
ствиях. Наличие простых неинвазивных тестов, оценивающих это состояние, исключительно полезно. Октаноидная кислота подвергается преимущественно митохондриальному Р-окислению в печени [14]. 13С-октаноатный ДТ служит для оценки печеночного Р-митохондриального окисления до и после обратимых изменений митохондриальной функции.
Получена форма кинетических кривых для здоровых людей по данным 13С-октаноатного ДТ (рис. 5). По -казаны верхняя и нижняя границы измеряемых параметров теста для здоровых людей. Площадь под кривой показывает количественную характеристику функции печени [15].
Таким образом, 13С-октаноатный ДТ является простым неинвазивным способом оценки митохондриаль-ного Р-окисления печени in vivo. Следует подчеркнуть, что, во-первых, введение этанола вызывает резкое уменьшение окисления октаноата и, во-вторых, продолжительное голодание, условия, при которых свободные жирные кислоты в основном используются для энергетических нужд, приводят к возрастанию окисления октаноата. Оценка по 13С-октаноатному ДТ ми-тоходриальной окислительной емкости печени может быть предложена как новый метод оценки способности печени к восстановлению после алкогольной нагрузки.
Результаты 13С-октаноатного ДТ для здоровых людей представлены в табл. 5.
13С-октаноатный ДТ используется для определения митохондриального Р-окисления печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Экспериментальные данные и результаты исследования с использованием инвазивных методов позволяют сделать предположение о возрастании митохондриального Р-окисления как источника окислительной нагрузки при неалкогольном стеатогепатите.
Можно сделать заключение, что процесс разработки 13С-ДТ, их модификаций и клинического применения для определения функций печени находится в процессе развития. Примером может служить работа японских исследователей, которые провели изучение большой группы испытуемых, включающей 61 пациента с нормальной печенью, 98 пациентов с хроническим гепатитом и 91 пациента с циррозом печени. Авторы изучали
связь результатов 13С-ДТ (фенилаланинового, метио-нинового и метацетинового) с результатами рутинных биохимических тестов и классификацией Чайлд-Пью по диагностической емкости ДТ при дисфункции печени, циррозе и фиброзе печени. Для диагноза цирроза печени и корреляции с фиброзом печени точность фени-лаланинового ДТ для времени измерения 30 мин была похожа на точность 13С-метацетинового ДТ для времени измерения15 мин. Авторы рекомендуют для оценки функции печени провести эти два дыхательных теста с выполнением двух измерений — для времени 30 мин с использованием фенилаланинового ДТ и для времени 15 мин с использованием 13С-метацетинового ДТ [16].
Постановка диагноза по характеру метаболизма используемого соединения представляется весьма сложной задачей, далеко не всегда имеющей единственное решение. Это происходит потому, что печень является сложным многофункциональным органом с большим запасом прочности и сложным характером взаимосвязей между различными функциями и параметрами, ими управляющими. Кроме того, большинство указанных соединений метаболизируется при участии различных ферментных систем цитохрома Р450, которые подвержены генетическому полиморфизму. Факторами, ограничивающими применение методики, является высокая стоимость используемых препаратов и оборудования. Тем не менее результаты, полученные для отдельных испытуемых из контрольной группы в течение достаточно длительного промежутка времени (около года), хорошо повторяются. Это указывает на возможность широкого применения этого ДТ для регулярного мониторинга функционального состояния печени.
Л И Т Е РА Т У РА / REFERENCES
1. Paul M., Wagner G. 13C-lactose breath test as exercised on the IRIS-infrared stable isotope analyser. In: Wagner analysen Technik GmbH. Bremen; 2005.
2. Paul M., Wagner G. The 13C-Methacetin greath test (13CMBT) to assess hepatic microsomal function and disease severity. In: Wagner analysen Technik GmbH. Bremen; 2005.
3. Petrolati A., Festi D., De Berardinis G., Colaiocco-Ferrante L., Di Paolo D., Tisone G., Angelico M. 13C-methacetin breath test for monitoring hepatic function in cirrotic patients before and after liver transplantation. Aliment. Pharmacol. Ther. 2003; 18: 785—90.
4. Li H.X., Wang J.P., Yang Y., Zhang J., Feng Q.L. The value of studying liver function reserve in hepatic carcinoma by 13C-methacetin breath test. ZhonghuaNei Ke Za Zhi. 2009; 48 (5): 383—7.
5. Amuzzi A., Gasbarrini A., Zocco M.A., Gremonini F., Candelli M., Ojetti V. et al. The 13C-aminopyrine breath test to assess hepatic function and disease severity in HCV-related chronic liver disease. Gastroenterol. Int. 1999; 12 (2): 55—63.
6. Afolabi P., Wright M., Wootton S., Jackson A. A comparison of the reproducibility of the parameters of the 13C-aminopyrine breath test for the assessment of hepatic function. Isotopes Environ Hlth Stud. 2011; 47 (3): 390—9.
7. Wutzke K.D., Wigger M. Isotopes effect of alcohol consumption on the liver detoxication capacity as measured by [13C2]aminopyrine and L-[1-13C]phenylalanine breath test. Environ Envirion Hlth Stud. 2009; 45 (3): 185—91.
8. Rocco A., de Nucci G., Valente G., Compare D., D'Arienzo A., Cimino L. et al. 13C-aminopyrine breath test accurately predicts long-term outcome of chronic hepatitis C. J. Hepatol. 2012; 56 (4): 782—7.
9. Ecochard M., Boillot O., Guillaud O., Roman S., Adham M., Mion F., Dumortier J. Could metabolic liver function tests predict mortality
on waiting list for liver transplantation? A study on 560 patients. Clin. Transplant. 2011; 25 (5): 755—65.
10. Spahr L., Negro F., Jordan M., Hadengue A. 13C-L-methionine liver function breath test non invasive evaluation of liver mitochondrial function by methionine breath test. Hepatologie. 1999; 30: 321A.
11. Zocco M.A., Angelini G., Candelli M., Nardo B., Di Campli C., Amuzzi A. et al. Methionine breath test to assess mitochondrial liver function after orthotopic liver transplantation. J. Hepatol. Suppl. 2001; 34.
12. Grattagliano I., Lauterburg B.H., Palasciano G., Portincasa P. 13C-breath tests for clinical investigation of liver mitochondrial function. Eur. J. Clin. Invest. 2010; 40 (9): 843—50.
13. Banasch M., Ellrichmann M., Tannapfel A., Achmidt W.E., Goetze O. The non-invasive (13)C-methionine breath test detects hepatic
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(12) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-12-892-901
Reviews and lectures
mitochondrial dysfunction as a marker of disease activity in nonalcoholic steatohepatitis. Eur. J. Med. Res. 2011; 16 (6): 258—64.
14. Miele L., Grieco A., Amuzzi A., Candelli M., Zocco M.A., Forgione A. et al. To assess hepatic mitochondrial beta-oxidation in patients with non alcoholic stato-hepatitis. Gut. 2002; (Suppl. III, A): 134—5.
15. Armuzzi M., Zocco A., Miele L., Cremonini F., De Lorenzo A., Grieco A. et al. Assessment of liver mitochondrial beta-oxidation by sodium 13C octanoate breath test. Hepatol. Suppl. 2000; 32 (2): 12.
16. Ischii Y., Suzuki S., Asai S., Murai I. Liver function assessment with three 13C breath tests by two-point measurements. Isotopes Environ. Hlth Stud. 2012; 27.
Поступила 13.11.16 Принята в печать 17.11.16
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
УДК 616.61-02:616.153.962.4-008.61]-036.1-08
Козловская Л.В.1, Рамеев В.В.1, Когарко И.Н.2, Гордовская Н.Б.1, Чеботарева Н.В.1, Андросова Т.В.1, Рощупкина С.В.1, Мрыхин Н.Н.1, Русских А.В.3, Лошкарева О.А.1, Сидорова Е.И.1
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК, АССОЦИИРОВАННЫЕ С МОНОКЛОНАЛЬНОЙ ГАММАПАТИЕЙ НЕОПРЕДЕЛЕННОГО ЗНАЧЕНИЯ: КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ, МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ, ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
ТБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991 Москва;
2ФГБУН «Институт химической физики им. Н.Н.Семенова РАН», 119991 Москва; 3Клинический госпиталь ФКУЗ «МСЧ МВД России по г. Москве»
Термин «моноклональная гаммапатия неопределенного значения» (monoclonal gammopathies of undetermined significance —MGUS) введен R. Kyle в 1978 г. для обозначения состояния, характеризующегося наличием в сыворотке крови небольшого количества M-протеина, которое, долгое время оставаясь у части больных доброкачественным, является предстадией множественной миеломы и других В-лимфоцитарных опухолей. В настоящее время установлено, что MGUS также может быть причиной неопухолевых заболеваний вследствие тканево-токсического действия моноклональных белков (иммуноглобулины и свободные легкие цепи), в частности на почки. Спектр поражений почек, ассоциированных с MGUS, достаточно широк и включает гломерулопатии с организованными депозитами, такие как AL-амилоидоз (amyloid light chain of immunoglobulin), криоглобулинемический гломерулонефрит (ГН), иммунотак-тоидный ГН, и с неорганизованными депозитами — болезнь отложения легких цепей и пролиферативные формы иди-опатического ГН. Современные экспериментальные данные позволили объяснить некоторые возможные механизмы повреждения почек при этих нефропатиях.
Суммированы данные литературы и собственные результаты изучения поражений почек, ассоциированных с MGUS; описаны методы дифференциальной диагностики, в том числе с использованием высокочувствительного теста выявления свободных легких цепей (метод Freelite), и принципы патогенетического лечения через воздействие на патологический В-клеточный клон.
К л ю ч е в ы е с л о в а: моноклональная гаммапатия неопределенного значения; криоглобулинемия; моноклональная гаммапатия с поражением почек.
Для цитирования: Козловская Л.В., Рамеев В.В., Когарко И.Н., Гордовская Н.Б., Чеботарева Н.В., Андросова Т.В., Рощупкина С.В., Мрыхин Н.Н., Русских А.В., Лошкарева О.А., Сидорова Е.И. Поражения почек, ассоциированные с моноклональной гаммапатией неопределенного значения: клинические формы, механизмы развития, подходы к лечению. Клин. мед. 2016; 94 (12): 892—901. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-12-892-901
Для корреспонденции: Козловская Лидия Владимировна — д-р мед. наук, проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии; e-mail: [email protected]
Kozlovskaya L.V.1, Rameev V.V.1, Kogarko I.N.2, Gordovskaya N.B.1, Chebotareva N.V.1, Androsova T. V.1, Roshchupkina S.V.1, Mrykhin N.N.1, Russkikh A.V.3, Loshkareva O.A.1, Sidorova E.I.1 RENAL LESIONS ASSOCIATED WITH MONOCLONAL GAMMOPATHIES OF UNDETERMINED SIGNIFICANCE: CLINICAL FORMS, MECHANISMS OF DEVELOPMENT, APPROACHES TO TREATMENT
4.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991 Moscow, Russia; 2N.N. Semenov Institute of Chemical Physics, 119991 Moscow, Russia; 3Clinical Hospital of Russian Ministry of Internal Affairs, Moscow, Russia
The term «monoclonal gammopathies of undetermined significance» (MGUS) was introduced by R. Kyle in 1978 to designate the condition characterized by the presence of small amounts ofM-protein in the serum. In some patients, such condition remains benign for a long time but predetermines for the development of multiple myeloma and other B-lymphocytic tumours. Also, it can provoke non-cancerous diseases due to the toxic action of monoclonal proteins (immunoglobulins and free light chains) on various organs, especially kidneys. MGUS-associated renal lesions include glomerulopathies with organized deposits, such as AL-amyloidosis (amyloid light chain of immunoglobulin), cryoglobulinic and immunotactoid glomerulonephritis,
