CC BY
29
УДК 616.379-008.64-06-039.12-085.27 МЕЛЕШКЕВИЧ Т.А., ЛУЧИНА ЕМ, ЛУКАШОВА М.Е.
Центральная клиническая больница № 2 им. Н.А. Семашко, г. Москва, Россия
ДВОЙНОЙ ЭФФЕКТ АКТОВЕГИНА В ЛЕЧЕНИИ ПОЗДНИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ДИАБЕТА
Резюме. В статье рассматривается проблема поздних осложнений сахарного диабета, в частности диабетической полиневропатии и диабетической ангиопатии. Приведены данные исследований эффективности Актовегина у таких пациентов. Показано, что применение Актовегина улучшает качество жизни пациентов с сахарным диабетом, осложненным диабетической полиневропатией в сочетании с ишемическими поражениями нижних конечностей, а также безопасно и эффективно уменьшает выраженность невропатических симптомов и достоверно снижает порог сенсорной чувствительности, улучшает кровоток в артериях нижних конечностей, тем самым значительно снижая риск развития язвенных поражений стоп. Ключевые слова: сахарный диабет, осложнения, диабетическая полиневропатия, ангиопатии, Актовегин.
ш
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
ПРАКТИКУЮЩЕМУ НЕВРОЛОГУ
/TO PRACTICING NEUROLOGIST/
В настоящее время сахарный диабет (СД) является одним из наиболее распространенных эндокринных заболеваний. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, число больных СД в мире к 2030 году увеличится до 366 млн человек.
СД — это серьезная медико-социальная проблема. Неуклонный рост заболеваемости, инвалидизация, «почетное» третье место среди непосредственных причин смерти. В связи с этим ситуацию с диабетом можно смело назвать эпидемией неинфекционного заболевания. Среди эндокринной патологии сахарный диабет занимает первое место по распространенности (более 50 % от всех эндокринных заболеваний). Более 230 млн человек в мире страдает диабетом, что составляет 6 % взрослого населения мира. Смерть по причине диабета и его осложнений происходит каждые 10 секунд. Диабет уносит более 3 млн жизней в год. К 2025 г самую большую группу больных в развивающихся странах составят пациенты зрелого, наиболее работоспособного возраста.
Сосудистые осложнения СД являются причиной ранней инвалидизации и высокой летальности. Смертность от болезней сердца и инсульта среди больных СД в 2—3 раза выше, слепота — в 10 раз, нефропатия — в 12—15 раз, а гангрена нижних конечностей — почти в 20 раз чаще, чем среди населения в целом. Дополнительными факторами риска заболевания СД являются ожирение, гиподинамия, атеросклероз, гипертоническая болезнь. Каждые 30 секунд в мире производится ампутация нижних конечностей по причине диабета, причем значительное количество больных только после операции узнают, что у них был сахарный диабет. Среди основных причин развития поздних осложнений СД ведущее место занимает нарушение внутриклеточного метаболизма и феномен оксидативного стресса, в связи с чем все большее внимание уделяется препаратам, обладающим антиоксидантным действием. Наиболее известным и широко применяемым препаратом в данной группе является Актовегин, который представляет собой высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят. Актовегин содержит аминокислоты, олигопеп-
тиды, нуклеозиды, продукты углеводного и жирового обмена, липиды, олигосахариды, электролиты и микроэлементы.
В нескольких экспериментальных исследованиях было установлено, что по характеру действия Актовегин сходен с инсулином. Этот факт был подтвержден Parade с соавт., описавшими инсулиноподобное действие Актовегина в отношении захвата глюкозы жировыми клетками у крыс. Авторы пришли к выводу, что Актовегин содержит особые вещества — инозитолфосфоолигосахариды (IPO), обладающие инсулиноподобным действием. В итоге была предложена двухступенчатая модель действия IPO, предполагающая как повышение активности переносчиков глюкозы в цитоплаз-матической мембране, так и прямое увеличение транспорта глюкозы в клетку Таким образом, существуют как прямые, так и косвенные данные в пользу существования у Актовегина инсулиноподобного действия, которое отличается от действия самого инсулина преимущественным влиянием на переносчики глюкозы, а не на увеличение ее потока. Тем не менее конечным итогом действия служит повышение утилизации глюкозы, напрямую влияющее на метаболизм клеток и баланс энергии в тканях. Еще одним интересным вопросом является скорость воздействия Актовегина на поступление энергии в клетку: Schwabe показал, что Актовегин в значительной степени активирует внутриклеточные окислительные процессы и ускоряет не только энергетический, но и резервный метаболизм (что сопровождается усиленным накоплением гликогена и калия в печени и сердце). Таким образом, Актовегин, обладая инсулиноподобным действием и стимулируя клеточный метаболизм, повышает потребление кислорода и выработку энергии. Эти эффекты описаны для различных органов и тканей, что подтверждает представление об Актовегине как стимуляторе, поддерживающем работу тканей, нуждающихся в поступлении энергии. Поэтому представляется интересным выяснить, может ли восполнение запасов энергии и кислорода в тканях усилить также рост и репликацию клеток.
Эта гипотеза изучалась в исследованиях о влиянии Акто-вегина на заживление ран. В согласии с описанными выше результатами находится недавно проведенное двойное сле-
100
Международный неврологический журнал
№6(44), 2011
fiNJj
Практикующему неврологу /To Practicing Neurologist/
пое многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование по изучению эффективности и безопасности Актовегина у больных СД 2-го типа с клинически значимой диабетической полиневропатией (ДПН). Лечение привело к значительному ослаблению нарушений чувствительности и снижению порога вибрационной чувствительности с отчетливой тенденцией к достоверности различий по сравнению с группой плацебо.
В Германии было проведено исследование под руководством Martin Elmlinger по изучению эффектов Актовегина. Целью исследования было изучение механизма действия Актовегина в лабораторных условиях (исследовались клетки эмбрионов крыс), а точнее, влияния препарата на рост клеток, выживаемость и устойчивость к оксидативному стрессу. Кроме того, оценивалось воздействие Актовегина на клетки крыс с диабетической полиневропатией и со стрептоцид-индуцированным диабетом. Результатами исследования стали: дозозависимое увеличение количества нейронов и стимуляция деления клеток; уменьшение концентрации активных форм кислорода (АФК) после введения Актовегина у лабораторных животных на фоне оксидативного стресса, вызванного тетрабутилгидропероксидом. Приведенные данные экспериментальных и клинических исследований, а также накопленный к настоящему времени опыт подтверждают целесообразность применения Актовегина в лечении осложнений СД, особенно связанных с сочетанным поражением нервной ткани и сосудистыми нарушениями.
Врачебной аудитории известны данные плацебо-кон-тролируемых многоцентровых исследований по изучению влияния Актовегина на пациентов с ДПН. Еще в 1987 году W. Jansen и E. Beck опубликовали результаты исследования эффективности применения таблетированной формы Актовегина в дозе 1800 мг/сут у пациентов с СД 2-го типа и ДПН. В группе, получавшей Актовегин, по сравнению с плацебо наблюдалось достоверное снижение негативной и позитивной неврологической симптоматики. Опыт данного исследования лег в основу проведения более масштабного клинического исследования среди пациентов с СД и ДПН, которое проводилось в 26 центрах России, Украины и Казахстана. В исследование вошли 567 пациентов с СД 2-го типа. Схема лечения включала сначала 20 в/в инфузий Ак-товегина по 2000 мг 1 раз в сутки, затем прием Актовегина в таблетированной форме в течение 140 дней. Результаты исследования показали, что Актовегин достоверно уменьшает клинические проявления диабетической полиневропатии и улучшает качество жизни больных СД 2-го типа.
Давно известно положительное влияние Актовегина на диабетическую макроангиопатию, однако, к сожалению, на сегодняшний день не проведены многоцентровые плацебо-контролируемые исследования, доказывающие положительное влияние Актовегина на ишемические поражения при СД. И.В. Гурьева с соавт. одними из первых инициировали проведение такого рода исследования по изучению влиянияАктовегина на нейроишемический болевой синдром нижних конечностей при СД. Было проведено пилотное рандомизированное открытое сравнительное 8-недельное исследование влияния препара-
0 10
Нет боли I I Нестерпимая боль II III II
1 1 0 1 2 I 1 1 I I I I 3456789 10
Нет боли Нестерпимая боль
Рисунок 1. ВАШ (визуально-аналоговая шкала)
та на состояние ишемического синдрома нижних конечностей у больных СД 2-го типа по сравнению с сулодексидом. В исследование было включено 26 пациентов. Лечение Актовеги-ном проводилось в виде инфузий в дозе 2000 мг 1 раз в сутки с переходом на поддерживающий прием Актовегина1200 мг/сут в 3 приема в течение 6 недель (всего 8 недель лечения). В результате этого исследования было показано, что Актовегин в течение 8 недель терапии достоверно увеличивает дистанцию ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой.
Г.С. Кротовский, А.М. Зудин, И.Г. Учкин с соавт. также оценивали влияние Актовегина на «критическую» ишемию нижних конечностей. В исследование было включено 58 человек, которым проводился курс лечения — 14 внутривенных вливаний Актовегина 8 мг/мл (2000 мг в сутки) по сравнению с плацебо. После курса терапии по данным дуплексного сканирования определилось статистически достоверное улучшение гемодинамики, улучшилось качество жизни пациентов по опроснику 8Б-36, уменьшилась выраженность симптомов критической ишемии нижних конечностей в группе Актовегина по сравнению с плацебо.
На базе эндокринологического отделения НУЗ ЦКБ № 2 имени Н.А. Семашко ОАО «РЖД» было также проведено пилотное исследование возможности воздействия Актовегина на проявления диабетической полиневропатии и диабетической макроангиопатии. Обследованы пациенты с СД 1-го типа (4 человека) и 2-го типа (32 человека) в возрасте от 27 до 72 лет с нейроишемическими поражениями нижних конечностей. Всем пациентам вначале проводилась оценка неврологического статуса по шкалам ВАШ (визуально-аналоговая шкала) (рис. 1), Т88 (табл. 1), НДС (нейропатический диабетический счет), стимуляционная электромиография (ЭМГ), допплеровское исследование сосудов нижних конечностей с исследованием плечелодыжечного индекса (ПЛИ), а также проводилась оценка качества жизни при помощи опросника 8Б-36. Кроме того, всем пациентам проводилось стандартное офтальмологическое обследование глазного дна до и после лечения для оценки влияния Актовегина на течение диабетической ретинопатии. В исследование были включены пациенты с уровнем ВАШ более 5, Т88 свыше 6, НДС свыше 10, ПЛИ ниже 0,9. Курс лечения составил 1000 мг/сут в течение10 дней с последующим пероральным приемом в течение 6 недель в дозе 1800 мг/сут в 3 приема.
Выраженность симптомов ДПН (боль, жжение, парестезии, онемение), количественно оцениваемая с помощью шкалы Т88, значительно снизилась к концу исследования—с
Таблица 1. Шкала TSS (общий счет симптомов)
Симптом Выраженность Частота
За прошедшие 24 ч Вы испытывали Отсутствует Слабая Умеренная Сильная Редко Часто Постоянно
Жжение 0 1 2 3 0 0,33 0,66
Боли 0 1 2 3 0 0,33 0,66
Онемение 0 1 2 3 0 0,33 0,66
Покалывание 0 1 2 3 0 0,33 0,66
№6(44), 2011
www.neurology.mif-ua.com
101
Практикующему неврологу /To Practicing neurologist/
IÍÑJI
^ □ До лечения : |
::= I
II
О ™- ™--™-1—11
ВАШ ТЭБ НДС ПЛИ
Рисунок 2. Оценка эффективности терапии Актовегином до и после лечения
7,66 ± 2,32 до 4,32 ± 1,66 (р < 0,005). Также порог вибрационной, тактильной, температурной, болевой чувствительности, определявшийся в 5 точках на ногах с помощью неврологических инструментов с подсчетом НДС, достоверно уменьшился по сравнению с первоначальным уровнем — с 15 ± 5 до 12 ± 4 (р < 0,05). При оценке результатов наблюдалось достоверное улучшение показателя ВАШ при применении Актовегина с 7 ± 2 до 4 ± 2 (р < 0,005) в конце исследования.
В результате было показано улучшение позитивной и негативной неврологической симптоматики, однако при проведении повторной ЭМГ в конце исследования достоверных различий в сравнении с исходными данными получено не было.
Отмечалось достоверное увеличение ПЛИ с 0,9 ± 3 до 0,7 ± 3 в конце исследования (р < 0,005), и, что особенно важно, все пациенты отмечали улучшение качества жизни согласно опроснику 8Б-36 (рис. 2).
Предметом особого наблюдения явилась диабетическая ретинопатия (ДР) до и после лечения, т.к. многие препараты с выраженным сосудистым эффектом, применяемые для лечения нейроишемического варианта синдрома диабетической стопы, вызывают прогрессирование диабетической ретинопатии и не могут быть применены при наличии ее пролиферативной стадии. До проведения курса лечения в 23 % случаев была выявлена пролиферативная диабетическая ретинопатия. После завершения исследования не было выявлено ухудшения состояния глазного дна, однако и улучшения течения диабетической ретинопатии также не обнаружено. Возможно, это связано с коротким курсом лечения, и необходимо длительное проспективное исследование по изучению влияния Актовегина на течение диабетической ретинопатии.
Мелешкевич Т.А., Лучина Q.I., Лукашова M.Q. Центральна клн!чна лкарня № 2 ¡м. М.О. Семашка, м. Москва, Pоciя
ПОДВМНИЙ ЕФЕКТ АКТОВЕПНУ В Д|КУВАНН1 ïi3HiX УСКЛАДНЕНЬ Д1АБЕТУ Резюме. У стат розглядаеться проблема тзнк ускладнень цу-крового дiабету, зокрема дiабетичноï полшевропатН й дiабетичноï анпопата. Наведено дат дослщжень ефекшвносп Акговегшу в таких пащентш. Показано, що застосування Акговегшу покращуе як1сть життя пащентш i3 цукровим дiабетом, ускладненим дiабе-тичною полiневропатiею в сполученнi з шетчними ураженнями нижнiх кiнцiвок, а також безпечно й ефективно зменшуе вираже-нiсть невропатичних симптомiв i вiрогiдно знижуе поргг сенсорно'! чутливосп, полiпшуе кровотж в артер1ях нижнк к1нц1вок, тим самим значно знижуючи ризик розвитку виразкових уражень стоп.
K™40BÏ слова: цукровий дiабет, ускладнення, дiабетична полiневропатiя, ангiопатiï, Акговепн.
В результате исследования была подтверждена эффективность препарата для лечения не только ДПН, но и диабетической макроангиопатии. В ходе терапии побочных эффектов обнаружено не было. Таким образом, данное исследование показало, что лечение Актовегином повышает качество жизни пациентов с СД, страдающихДПН в сочетании с ишемически-ми поражениями нижних конечностей, а также безопасно и эффективно уменьшает выраженность нейропатических симптомов и достоверно снижает порог сенсорной чувствительности, улучшает кровоток в артериях нижних конечностей, тем самым значительно снижая риск развития язвенных поражений стоп.
В заключение хотелось бы отметить, что Актовегин является одним из препаратов выбора у пациентов с ней-роишемическим поражением нижних конечностей и про-лиферативной диабетической ретинопатией.
Несомненно, эффективность препарата в терапии ише-мических и неврологических поражений при СД, в лечении диабетической ретинопатии должна изучаться и далее.
Список литературы
1. Florian Buchmayer, Johannes Pleiner, Martin W. Elmlinger, Gereon Lauer, Gertfried Nell, Harald H. Sitte. Actovegin: a biological drug for more than S decades. — 2011.
2. Jansen W, Beck E. // Die Medizinische Welt. — 1987. — V. З8. — P. 8З8.
3. Ziegler D., Movsesyan L., Mankovsky B, Gurieva I., Abylaiuly Z, Strokov I. Treatment ofSymptomatic Polyneuropathy With Actovegin in Type 2 Diabetic Patients// Diabetes Care. — August 2009. — З2. — 1479-1484.
4. Ziegler D., Rathmann W., Dickhaus T., Meisinger C, MielckA, the KORA Study Group. Prevalence ofpolyneuropathy inpre-diabetes and diabetes is associated with abdominal obesity and macroangiopathy: the MONICA/ KORA Augsburg Surveys S2 and S3 // Diabetes Care. — 2008. — З1. — 464-469.
5. Строков ИЛ.. Клинический опыт. Результаты плацебо-контролируемого многоцентрового исследования «Актовегин по сравнению с плацебо у пациентов с диабетической полиневропатией». — 2009.
6. Aметов А.С, Моргоева Ф.Э., Строков И.А. Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности Актовегина//Русский медицинский журнал. — 200S. — № 6.
7. Оболенский B.H. Комплексное лечение больных с синдромом диабетической стопы//Опыт клинического применения Актовегина в эндокринологии. — М, 200S.
8. КротовскийГ.С., ЗудинА.Н., УчкинИ.Г., ТаловH.A., Александрова Е.С. Медикаментозное лечение хронической ишемии нижних конечностей // РМЖ. — 2010. — № 17.
9. Гурьева И..B, Бегма И..B, Кузина И..B, Бегма А..Н, Светлова O.B. Патогенетическое лечение Актовегином нейроишемического болевого синдрома нижних конечностей при сахарном диабете. — РМЖ. — 2009. — № 10.
Впервые опубликовано в «Русском медицинском журнале». - 2011. - Т. 19, № 13.
Получено 09.11.11 □
Meleshkevich T.A., Luchina Ye.!., Lukashova M.Ye. Central Clinical Hospital № 2 named after N.A. Semashko, Moscow, Russia
DOUBLE EFFECT OF ACTOVEGIN FOR TREATMENT OF DIABETIC LATE COMPLICATIONS Summary. The paper considers the problem ofdiabetic late complications, particularly diabetic polyneuropathy and diabetic angiopathy. The results of the studies of Actovegin efficacy in such patients have been presented. Actovegin was proved to improve the quality of life of the patients with diabetes mellitus complicated with diabetic polyneuropathy combined with ischemic lesion of low extremities; it also safely and effectively reduces the intensity of neuropathic symptoms and significantly decreases the threshold ofsensor sensitivity, improves blood circulation in the low extremities arteries, thus decreasing significantly the risk of foot canker.
Key words: diabetes mellitus, complications, diabetic polyneuropa-thy, angiopathy, Actovegin.
1G2
Международный неврологический журнал
№6(44), 2G11
