CC BY
35
о
PQ vH
S о
I—
rC
x
J
ro
-Û X
s
.ср
Двойная антитромбоцитарная терапия после острого коронарного синдрома: оптимальная п родолжител ьность и возможности повышения приверженности к лечению
И.С.Явелов Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Москва
В обзоре рассматриваются современные подходы к двойной антитромбоцитарной терапии у больных, перенесших острый коронарный синдром. Анализируются факты, определившие представления о ее оптимальной длительности, а также возможности повысить приверженность к лечению.
Ключевые слова: острый коронарный синдром, антиагреганты, ацетилсалициловая кислота, клопи-догрел, тикагрелор.
Dual Antiplatelet Therapy after an Acute Coronary Syndrome: the Optimal Duration and the Possibility of an Increase in the Adherence to Treatment
I.S.Yavelov
Department of Clinical Pharmacology of the Pirogov Russian National Research
Medical University
This review examines current approaches to dual antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndrome. The facts that determined the idea of its optimal duration, as well as opportunities to increase adherence to treatment are analyzed.
Keywords: acute coronary syndrome, antiplatelet agents, aspirin, clopidogrel, ticagrelor.
По сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой продленное применение сочетания двух антиагрегантов с различным механизмом дей-
ствия (ацетилсалициловой кислоты с одним из бло-каторов рецепторов P2Y12 тромбоцитов - клопидо-грелом, прасугрелом или тикагрелором) после острого коронарного синдрома (ОКС) позволяет уменьшить вероятность неблагоприятных исходов заболевания. Подобное усиление антитромботиче-ского лечения приводит к росту частоты клинически значимых кровотечений, однако в типичном случае польза превосходит риск. Поэтому современные клинические рекомендации по лечению ОКС настаивают на важности сохранения двойной антитромбоцитарной терапии на протяжении ближайшего года после ОКС и для многих категорий больных подчеркивают нежелательность ее преждевременного прекращения [1-5]. Ниже будут представлены некоторые факты, на которых основываются эти документы, и рассмотрены возможности повышения приверженности к лечению для трех доступных в Российской Федерации пероральных анти-агрегантов - ацетилсалициловой кислоты, клопидо-грела и тикагрелора.
Вторичная профилактика тромботических осложнений после ОКС с помощью двух антиагрегантов возможна только у больных, не имеющих показаний к длительному применению достаточно высоких (лечебных) доз антикоагулянтов. В качестве исключения иногда указывают фибрилляцию предсердий у больных, не имеющих дополнительных сердечно-сосудистых факторов риска, входящих в состав шкалы CHA2DS2-Vasc (при этом из-за наличия коронарной болезни сердца сумма баллов по этой шкале будет составлять 1 у мужчин и 2 у женщин). Не исключено, что в подобной ситуации из-за достаточно низкой вероятности кардиоэмболиче-ского инсульта для его профилактики окажется достаточным сочетания ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела. Однако, с другой стороны, есть свидетельство, что у больных фибрилляцией предсердий и атеросклеротическим заболеванием сосудов риск ишемического инсульта увеличивается примерно в 1,6 раза у мужчин и 2,1 раза у женщин при ежегодной частоте 1,96 и 2,25% соответственно, что может служить аргументом в пользу предпочтительности антикоагулянта [6].
Сосудистые осложнения после острого коронарного синдрома: как долго сохраняется риск
Несмотря на современное лечение, частота нежелательных исходов после ОКС остается неприемлемо высокой, причем наиболее неблагоприятным является ближайший год. Эти данные воспроизводятся как в клинических исследованиях, так и в широкой врачебной практике (в многочисленных исследованиях, предназначенных для наблюдения, и регистрах).
В ретроспективном национальном регистре Швеции HELICON, включавшем сведения о 97254 больных, выписанных после перенесенного инфаркта миокарда, сумма случаев сердечно-сосудистой смерти, инфаркта или инсульта в ближайший год составила 18,3% [7]. Иначе говоря, какое-либо из этих событий отмечалось у каждого пятого больного. При анализе Британской электронной базы данных CALIBER у 15 070 больных высокого риска, перенесших инфаркт миокарда и остававшихся стабильными на протяжении ближайшего года, сумма случаев сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта в последующие 3 года составила 17,7% [8]. По данным анализа электронных баз данных в Швеции (77976 больных), США (53909
больных), Великобритании (7238 больных) и Франции (1757 больных), среди переживших первый год без повторного инфаркта миокарда, скорректированная сумма случаев смерти, инфаркта миокарда и инсульта продолжала расти в последующие 3 года и за этот срок составила 16,7-21,3%. Соответственно, хотя среди перенесших инфаркт миокарда после первого года накопление неблагоприятных событий происходит уже не так быстро, за последующие 3 года их частота оказывается очень существенной. При этом, согласно результатам Британской и Бельгийской частей регистра GRACE за 5 лет, нет существенных различий по смертности между больными, перенесшими инфаркт миокарда с подъемами сегмента ST на ЭКГ, инфаркт миокарда без подъемов сегмента ST или нестабильную стенокардию (19, 22 и 18%, соответственно) [9].
В крупном проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PLATO, включавшем больных с ОКС без подъемов сегмента ST с умеренным и высоким риском неблагоприятного течения заболевания, многие из которых были подвергнуты чрескожному коронарному вмешательству, а также случаи первичного чрескожного коронарного вмешательства, сумма случаев смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда или инсульта в ближайший год на фоне сочетания ацетилсалициловой кислоты и кло-пидогрела составляла 11,7%, сочетания ацетилсалициловой кислоты с тикагрелором - 9,8% [10].
Причину возобновления ишемии миокарда после ОКС изучали в проспективном исследовании PROSPECT, включавшем 697 больных, которым было успешно проведено коронарное стентирование. Сумма случаев смерти от сердечных причин, остановки сердца, инфаркта миокарда или госпитализации из-за нестабильной стенокардии за 3 года составила 20,4% и была наиболее высокой в первый год после ОКС [11]. При этом оказалось, что только половина случаев повторного утяжеления коронарной болезни сердца обусловлено стенозами, ответственными за первоначальное возникновение ОКС, в то время как у остальных больных ухудшение было сопряжено с поражением других сегментов коронарного русла. Очевидно это свидетельствует о том, что усилия по вторичной профилактике ОКС должны быть направлены не только на предотвращение тромбоза стента в стенозе, ставшим причиной нестабильности, но и на предупреждение тромботических осложнений в других участках коронарного русла. С этой точки зрения ОКС можно рассматривать как маркер повышенного риска тромботических осложнений атеросклероза как системного заболевания, а длительное усиленное антитромботическое лечение -как попытку предотвратить клинически выраженное тромбообразование при разрыве ранимых ате-росклеротических бляшек в различных сосудистых бассейнах.
Польза длительной двойной антитромбоцитарной терапии после острого коронарного синдрома: результаты клинических исследований
По данным крупного проспективного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируе-мого исследования CURE, добавление к ацетилсалициловой кислоте клопидогрела на 3-12 (в среднем 9) мес, начиная с первого дня лечения ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ, способствует снижению суммы случаев сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта преимуществен-
но за счет предотвращения достаточно обширных инфарктов миокарда [12]. Этот положительный эффект прослеживается вне зависимости от риска неблагоприятного течения заболевания и подхода к ведению больного. При последующем анализе оказалось, что положительный эффект двойной антитромбоцитарной терапии становится очевидным к концу первых суток, нарастает на протяжении ближайшего месяца и при продолжении подобного лечения [13]. Положительный эффект добавления к ацетилсалициловой кислоте клопидогрела продемонстрирован и при ОКС со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ в проспективных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях CLARITY-TIMI 28 и COMMIT-CCS 2 при проведении тромболитической терапии или отказе от реперфузионного лечения, однако длительность этих клинических испытаний не превышала 4 нед [14, 15]. В такой ситуации за дополнительной информацией о роли длительного использования двойной антиагрегантной терапии стоит обратиться к результатам ее применения в повседневной врачебной практике.
Согласно результатам исследования PLATO, у отдельных категорий больных с ОКС (ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ при умеренном и высоком риске неблагоприятного течения заболевания или при планируемом первичном чрескожном коронарном вмешательстве) дополнительную пользу приносит сочетание ацетилсалициловой кислоты с тикагрелором [7]. При этом преимущество тика-грелора перед клопидогрелом по эффективности нарастает на протяжении ближайшего года. Вместе с тем следует учитывать, что итоговый эффект применения тикагрелора может быть связан не только с его влиянием на функцию тромбоцитов [16].
Согласно накопленным фактам после коронарного стентирования с использованием современных стентов, выделяющих эверолимус или зотаролимус, которые характеризуются низкой тромбогенностью, длительность двойной антитромбоцитарной терапии может быть сокращена до 3-6 мес, что по сравнению с продлением лечения вплоть до 1 года позволяет уменьшить риск возникновения крупных кровотечений [17]. Вместе с тем, только у части больных, включенных в проведенные рандомизированные контролируемые клинические исследования, коронарное стентирование выполнялось при ОКС и, как правило, сам ОКС характеризовался невысоким риском неблагоприятного течения заболевания. Соответственно, не ясно, до какой степени оправдано распространять этот подход на широкий круг больных с ОКС. Продление двойной антитром-боцитарной терапии за пределы 1 года сопровождалось дополнительным снижением риска тромбоза стента и инфаркта миокарда, однако этому положительному эффекту противодействовало увеличение частоты крупных кровотечений и смертности, не связанной с сердечно-сосудистыми причинами. В крупном проспективном исследовании DAPT при продлении двойной антитромбоцитарной терапии (сочетание ацетилсалициловой кислоты с клопидо-грелом или прасугрелом) вплоть до 30 мес после коронарного стентирования (примерно в 42% случаев при ОКС) снижение частоты возникновения инфаркта миокарда было более существенным, чем ожидалось только за счет предотвращения тромбоза стента [18]. По данным крупного проспективного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования PEGASUS, применение сочетания ацетилсалициловой кислоты с ти-
о
гС
го
-О
s
.CP
о
го т-н
М
О I—
fC
н
е
ц а
ы н
нду р
кагрелором в течение 3 лет, начатое через 1-3 года после инфаркта миокарда у больных с высоким риском неблагоприятного исхода, способствует снижению суммы случаев сердечно-сосудистой смерти, инфаркта или инсульта ценой увеличения частоты крупных кровотечений [19]. Соответственно, не исключено, что при тщательном отборе больных (с наиболее высоким риском неблагоприятного течения заболевания, в частности, после перенесенного инфаркта миокарда при наличии дополнительных свидетельств в пользу высокого риска, когда опасность кровотечений не слишком высока), появляются основания рассматривать возможность продления двойной антитромбоцитарной терапии за пределы первого года после ОКС.
Последствия преждевременной отмены двойной антитромбоцитарной терапии после острого коронарного синдрома: данные регистров
Последствия прекращения двойной антитромбо-цитарной терапии в первый год после ОКС достаточно хорошо изучены в ряде наблюдательных исследований и регистров на примере сочетания ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела.
По данным ретроспективного когортного исследования, включавшего 3137 больных, прекращение приема клопидогрела и переход на монотерапию ацетилсалициловой кислотой в среднем через 9-10 мес после ОКС сопровождался заметным увеличением частоты «спонтанных» (ничем внешним не мотивированных и с большой вероятностью связанных с внутрикоронарным тромбозом) случаев инфаркта миокарда или смерти в ближайшие 3 мес [20]. Причем эта закономерность прослеживалась как при медикаментозном (неинвазивном) лечении заболевания, так и после чрескожного коронарного вмешательства, при отмене клопидогрела через 3, 6, 9 и более месяцев после ОКС, у больных без кровотечений и при учете различной приверженности к лечению.
Аналогичный результат был получен при ретроспективном анализе национального регистра инфаркта миокарда в Дании (29268 больных) - прекращение использования клопидогрела было сопряжено с более высокой частотой инфаркта миокарда или смерти в ближайшие 3 мес, и эта закономерность прослеживалась вплоть до года после ОКС как при медикаментозном (неинвазивном) лечении заболевания, так и при чрескожном коронарном вмешательстве [21].
При анализе базы данных 7543 больных, выписанных из стационара с инфарктом миокарда в Англии и Уэльсе, оформление рецептов на клопидогрел в первые 3, с 3 по 11 и с 11 по 12 мес после выписки было сопряжено с более низким риском суммы случаев инфаркта миокарда или смерти, а прекращение оформления рецептов на клопидогрел сопровождалось увеличением риска в 2,62 раза по отношению с теми, у кого была возможность продолжать двойное антитромботическое лечение [22].
По данным Шведского регистра SWEDENHEART, включавшего сведения о 56440 больных с неослож-ненным течением заболевания в первые 3 мес после инфаркта миокарда (около 40% с подъемами сегмента ST), продление выдачи клопидогрела сопровождалось снижением риска суммы случаев смерти, инфаркта миокарда или инсульта, причем польза от продления двойной антитромботической терапии нарастала со временем [23]. Аналогичный результат был получен, когда за точку отсчета приняли 6 мес
после инфаркта миокарда. При дальнейшем анализе оказалось, что продление использования сочетания ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела приносило пользу только больным, подвергшимся реваскуляризации миокарда, и было как минимум бесполезно, когда лечение было неинвазивным. Вместе с тем, учитывая известные ограничения эпидемиологических исследований и регистров (прежде всего несбалансированность выделяемых подгрупп по характеристикам, способным оказать существенное влияние на эффективность лечения и прогноз), к этой находке, противоречащей приведенным выше данным, разумно относиться без излишнего энтузиазма.
По данным проспективного регистра PARIS, включавшего 5018 больных после коронарного стен-тирования, «плановое» прекращение двойной анти-тромбоцитарной терапии по усмотрению врача или ее временная остановка и возобновление не оказывали неблагоприятного влияния на прогноз [24]. Однако внезапный и заведомо преждевременный «обрыв» двойной антитромбоцитарной терапии из-за кровотечения или недостаточной приверженности к лечению был сопряжен с увеличением риска сердечной смерти, крупных сердечных осложнений, «спонтанного» (ничем внешним не мотивированного и с большой вероятностью связанного с внутрико-ронарным тромбозом) инфаркта миокарда, несомненного или возможного тромбоза стента, а также потребности в инвазивном вмешательстве на том же стенозе. При этом наиболее опасными были первый месяц и особенно 1-ая неделя после незапланированной отмены двойной антитромбоцитарной терапии.
Прекращение двойной антитромбоцитарной терапии особенно опасно в ранние сроки после коронарного стентирования. Так, согласно результатам регистра, выполненного в Британской Колумбии и включавшего 15 629 больных, перенесших коронарное стентирование, в случаях, когда первый рецепт на клопидогрел был оформлен более чем через 3 дня после выписки, риск смерти и повторной госпитализации с инфарктом миокарда в ближайший месяц достоверно увеличивался в 5,5 и 3,1 раза, соответственно [25].
Таким образом, накопленные к настоящему времени факты свидетельствуют о том, что длительность сочетания ацетилсалициловой кислоты и бло-катора рецепторов P2Y12 тромбоцитов после ОКС должна составлять около года, причем это связано не только с необходимостью предотвратить повторные тромботические эпизоды в области атероскле-ротической бляшки, ответственной за перенесенный ОКС (включая тромбоз установленного туда стента), но и высокой вероятностью тромботических эпизодов в других участках коронарного русла.
Не исключено, что длительность двойной анти-тромбоцитарной терапии можно уменьшить у больных с ОКС и исходно низким риском неблагоприятного течения заболевания, в том числе при использовании современных типов стентов, выделяющих лекарства (в частности, эверолимус или зотаро-лимус), которые характеризуются низкой тромбогенностью. Однако на сегодняшний день нельзя быть уверенным в достаточной безопасности подобного подхода. С другой стороны, есть свидетельства в пользу продления двойной антитромбо-цитарной терапии у больных с наиболее высоким риском неблагоприятного исхода. Однако характерные особенности этого контингента больных пока не очевидны.
Некоторые возможности повышения приверженности к лечению
Для обеспечения надлежащей приверженности к лечению не вызывает сомнения важность понимания врачом нужности тех или иных профилактических подходов и его способности убедить больного в их необходимости. Особенное значение эти обстоятельства приобретают при возникновении побочных эффектов и осложнений медикаментозного лечения. Так, важным фактором, ограничивающим длительное применение антитромботических препаратов, являются кровотечения. Очевидно, в подобных случаях необходимо сопоставить клиническое значение возникшего кровотечения, возможность его повторения и утяжеления, с одной стороны, и последствия отказа от надлежащего антитром-ботического лечения - с другой. По данным исследования CURE и результатам наблюдения за исходами в повседневной врачебной практике, при добавлении к ацетилсалициловой кислоте клопидо-грела примерно на 1 год ожидается увеличение частоты крупных кровотечений на 1% (иначе говоря, в целом подобные события ожидаются примерно у 10 больных на каждую 1000 леченных). При этом частота внутричерепных и крупных кровотечений, требующих срочного хирургического вмешательства, не увеличивается. Наиболее часто при применении антиагрегантов возникают кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, и их частоту можно уменьшить с помощью приема ингибиторов протонного насоса. Профилактическая эффективность ингибиторов протонного насоса продемонстрирована при использовании ацетилсалициловой кислоты и ее сочетания с клопидогрелом, и эту возможность предлагают использовать у больных с факторами риска кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта [1-5, 26].
Вместе с тем, намного чаще встречаются так называемые «надоедливые» кровотечения (легко образующиеся синяки, кровотечения из мелких царапин, десен при чистке зубов, незначительные капиллярные кровотечения). По данным эпидемиологического исследования TRIUMPH, включавшего 3560 больных, перенесших инфаркт миокарда, частота подобных кровотечений на фоне двойной антитромбоци-тарной терапии за год составляла 37,5% и их возникновение сопровождалось снижением качества жизни [27]. Подобные кровотечения не удавалось спрогнозировать при помощи шкал GRACE и GRUSADE. Для сохранения двойной антитромбоцитар-ной терапии в этих случаях предлагают, по возможности, устранить факторы, способствующие кровоточивости (активное лечение сопутствующих заболеваний, предрасполагающих к кровотечению, отмена лекарственных средств, повышающих риск кровотечений, если в них нет крайней необходимости), а также активно разъяснять больному несопоставимость последствий незначительных (и даже более серьезных, но обратимых при своевременном лечении) кровотечений и остро возникшего коронарного тромбоза.
При использовании тикагрелора к более частому, чем на клопидогреле, возникновению кровотечений, не связанных с операцией коронарного шунтирования (в том числе крупных), присоединяется возможность появления одышки (не сопряженной с какими-либо неблагоприятными клиническими последствиями, но из-за плохой переносимости способной стать причиной отказа от продолжения приема препарата) [7]. У отдельных больных описано также повышение мочевой кислоты и креатинина (обычно
небольшое и обратимое). В итоге тикагрелор приходится чаще отменять из-за побочных эффектов (по данным исследования PLATO, ожидаемое превышение составляет 14 человек на каждую 1000 леченных). По данным небольшого одноцентрового регистра у 164 больных с ОКС, подвергнутых чрескожно-му коронарному вмешательству, в первый месяц тикагрелор был отменен у 16,7% больных (в 55,6% случаев из-за одышки и у 11,1% больных из-за кровотечения) [28]. За этот срок 3 человека были экстренно госпитализированы из-за одышки, которая оказалась связанной с тикагрелором.
О важности надлежащей подготовки широкого круга врачей свидетельствуют результаты опроса врачей разных специальностей в рамках Французского регистра REGINA [29]. В нем при рассмотрении различных клинических ситуаций, возникающих после коронарного стентирования, 16,9% кардиологов были готовы прервать двойную антитром-боцитарную терапию, когда в этом не было необходимости. Среди врачей общей практики доля таких ошибок составила 18,2%, среди гастроэнтерологов 23,2%, пульмонологов - 32,3%.
Один из действенных способов улучшения приверженности к лечению - уменьшить число принимаемых таблеток. Так, по данным метаанализа 9 исследований гипотензивной терапии, прием лекарственных средств в виде фиксированного сочетания в составе одной таблетки способствует достоверному снижению риска недостаточной приверженности к лечению на 26% по сравнению с использованием тех же доз препаратов по-отдельности [30]. Аналогичная возможность существует и при лечении ОКС: доступна фиксированная комбинация ацетилсалициловой кислоты в дозе 75 мг и клопидогрела в дозе 75 мг (препарат Коплавикс фирмы Санофи). Опубликованы результаты небольшого клинического исследования по оценке приверженности к лечению при раздельном применении ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела и этих же лекарственных средств в составе одной таблетки [31]. В нем было отобрано 380 больных с ОКС, подвергнутых коронарному стентированию и получавших сочетание ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела, у которых отмечалась достаточно низкая агрегация тромбоцитов в ответ на арахидоновую кислоту (<30%). Через месяц после выписки повторно оценили этот лабораторный показатель. Оказалось, что у 17% больных, которым было предписано принимать ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел в виде отдельных таблеток и 7% больных, которые должны были принимать фиксированную комбинацию этих лекарственных средств в составе одной таблетки, агрегация тромбоцитов в ответ на арахи-доновую кислоту стала более высокой (р для различий 0,001), что может быть свидетельством недостаточной приверженности к продолжению использования двойной антитромбоцитарной терапии (по крайней мере о нерегулярном приеме или отказе от ацетилсалициловой кислоты). С учетом приведенных выше сведений о крайней опасности прекращения двойной антитромбоцитарной терапии в первый месяц после коронарного стентирования, эти данные приобретают особую актуальность [25]. В проспективном рандомизированном исследовании, включавшем 500 последовательно поступивших больных в 8 частных стационаров Австралии, подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству, использование препарата Коплавикс было сопряжено с лучшей приверженностью к лечению по сравнению с обычным подходом, предполагающим
о
гС
го
-О
.CP
о
PQ vH
s о
I—
rC
ro
-O
SÍ
.CP
раздельный прием ацетилсалициловой кислоты и блокатора P2Y12 рецептора тромбоцитов (в конце ближайшего года двойная антитромбоцитарная терапия продолжалась в 81,1 и 71,1% случаев соответственно) [33].
Дополнительные преимущества использования сочетания ацетилсалициловой кислоты и клопидо-грела в одной таблетке - большая упаковка, обеспечивающая прием препарата на протяжении 3 мес, а также применение оригинального клопидогрела, позволяющее избежать неопределенности, связанной с недостатком данных о взаимозаменяемости оригинального клопидогрела и его генериков [33].
Заключение
В настоящее время у больных, перенесших ОКС и не имеющих показаний к длительному использованию лечебных доз антикоагулянтов, оптимальным представляется использование двойной антитром-боцитарной терапии на протяжении ближайшего года. Существуют многочисленные свидетельства опасности ее преждевременного прекращения. Категории больных, у которых можно индивидуализировать длительность двойной антитромботиче-ской терапии (рассматривать ее сокращение или продление), нуждаются в уточнении. Среди возможных путей для повышения приверженности к лечению - адекватная реакция на побочные эффекты современных антиагрегантов (в особенности, не имеющие существенного клинического значения, отношение к которым определяется в основном степенью причиняемого дискомфорта) и использование возможностей для максимального упрощения лечения (в частности, за счет комбинации необходимых антитромботических препаратов в составе одной таблетки).
Литература
1. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2011; 32: 2999-3054.
2. 2014 AHA/ACC Guidelines for the Management of Patients With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndrome: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014; 130: e344-e426.
3. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2012; 33: 2569-2619.
4. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC. 2013; 61: 485-510.
5. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2014; 35: 2541-2619.
6. Chao T.F., Liu C.J., Wang K.L. et al. Should atrial fibrillation patients with 1 additional risk factor of the CHA2DS2-VASc score (beyond sex) receive oral anticoagulation? JACC. 2015; 65: 635-642.
7. Jernberg T., Hjelm H., Hasvold P. et al. Continued high CVD risk in myocardial infarction survivors: comparison of risk first and second year after MI - results from a Swedish nationwide study. Eur Heart J. 2014; 35: Suppl. 1: 363.
8. Rapsomaniki E., Stogiannis D., Emmas C. et al., on behalf of PEGA-SUS-TIMI-54. Health outcomes in patients with stable coronary ar-
tery disease following myocardial infarction; construction of a PE-GASUS-TIMI-54 like population in UK linked electronic health records. Eur Heart J. 2014; 35: Suppl. 1: 363.
9. Fox K.A.A., Carruthers K.F., Dunbar D.R., et al. Underestimated and under-recognized: the late consequences of acute coronary syndrome (GRACE UK-Belgian Study). Eur Heart J. 2010; 31: 2755-2764.
10. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., et al., for the PLATO Investigators. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2009; 361: 1045-1057.
11. Stone G.W., Maehara A., Lansky A.J., et al.; PROSPECT Investigators. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med. 2011; 364: 226-235.
12. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001; 345: 494-502.
13. Yusuf S., Mehta S.R., Zhao F. et al.; on Behalf of the CURE (Clopido-grel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) Trial Investigators. Early and Late Effects of Clopidogrel in Patients With Acute Coronary Syndromes. Circulation. 2003; 107: 966-972.
14. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation. N Engl J Med. 2005; 352: 1179-1189.
15. COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled Trial. Lancet. 2005; 366: 1607-1621.
16. Varenhorst C., Alstrbm U., E Braun O. et al. Causes of mortality with ticagrelor compared with clopidogrel in acute coronary syndromes. Heart. 2014; DOI: 10.1136/heartjnl-2014-305619.
17. Palmerini T., Benedetto U., Bacchi-Reggiani L. et al. Mortality in patients treated with extended duration dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: a pairwise and Bayesian network meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2015; 385: 2371-2382.
18. Mauri L. Kereiakes D.J., Yeh R.W., for the DAPT Study Investigators. Twelve or 30 Months of Dual Antiplatelet Therapy after Drug-Eluting Stents. N Engl J Med. 2014; 371: 2155-2166.
19. Bonaca M.P., Bhatt D.L., Cohen M. et al., for the PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2015; 372: 1791-1800.
20. Ho P.M., Peterson E.D., Wang L., et al. Incidence of death and acute myocardial infarction associated with stopping clopidogrel after acute coronary JAMA. 2008; 299: 532-539.
21. Charlot M., Nielsen L.H., Lindhardsen J. et al. Clopidogrel discontinuation after myocardial infarction and risk of thrombosis: a nationwide cohort study. Eur Heart J. 2012; 33: 2527-2234.
22. Boggon R., van Staa T.P., Timmis A. et al. Clopidogrel discontinuation after acute coronary syndromes: frequency, predictors and associations with death and myocardial infarction - a hospital registry-primary care linked cohort (MINAP-GPRD). Eur Heart J. 2011; 32: 2376-2386.
23. Varenhorst C., Jensevik K., Jernberg T. et al. Duration of dual antiplatelet treatment with clopidogrel and aspirin in patients with acute coronary syndrome. Eur Heart J. 2014; 35: 969-978.
24. Mehran R., Baber U., Steg P.G. et al. Cessation of dual antiplatelet treatment and cardiac events after percutaneous coronary intervention (PARIS): 2 year results from a prospective observational study. Lancet. 2013; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61720-1.
25. Cruden N.L., Din J.N., Janssen C. et al. Delay in Filling First Clopi-dogrel Prescription After Coronary Stenting Is Associated With an Increased Risk of Death and Myocardial Infarction. JAHA 2014; 3: e000669. doi: 10.1161 /JAHA. 113.000669.
26. Bhatt D.L., Cryer B.L., Contant C.F. et al. for the COGENT Investigators. Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2010; 363: 1909-1917.
27. Amin A.P., Bachuwar A., Reid K.J. et al. Nuisance bleeding with prolonged dual antiplatelet therapy after acute myocardial infarction and its impact on health status. JACC. 2013; 61: 2130-2138.
28. Gaubert M., Laine M.,Richard T., Fournier N., Gramond C., Besse-reau J., Mokrani Z., Bultez B., Chelini V., Barnay P., Maillard L., Pa-ganelli F., Bonello L. Effect of ticagrelor-related dyspnea on compliance with therapy in acute coronary syndrome patients. Int J Cardiol. 2014; 173: 120-121.
29. Collet J.-P., Aout M., Alantar A. et al. Real-life management of dual antiplatelet therapy interruption: the REGINA survey. Arch Cardio-vasc Dis. 2009; 102: 697-710.
30. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S., Messerli F.H. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analy-sis. Am J Med. 2007; 120: 713-719.
31. Deharo P., Quilici J., Bonnet G. et al. Fixed-dose aspirin-clopido-grel combination enhances compliance to aspirin after acute coronary syndrome. Int J Cardiol. 2014; 172: e1-e2.
32. Eccleston D., Rafter T., Holt G. et al. Are Medication Compliance and Quality of Life after Percutaneous Coronary Intervention improved by using Combination drug therapy? GHEART. 2014; 9: e100, poster PM186.
33. Явелов И.С. Препараты клопидогрела: где проходит граница известного и не изученного? Клиническая фармакология и терапия 2012; 21 (1): 48-53 / Javelov I.S. Preparaty klopidogrela: gde prohodit granica izvestnogo i ne izuchennogo? Klinicheskaja farmakologija i terapija 2012; 21 (1): 48-53 [in Russian]
Сведения об авторе:
Явелов Игорь Семенович - д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва
