CC BY
36
КЛИНИЧЕСКИМ РАЗБОР
© Коллектив авторов, 2020
Два клинических случая глутаровой ацидурии I типа в Республике Башкортостан
Е.В. Сайфуллина12, Р.В. Магжанов1, А.И. Давлетова3, А.К. Марданова12, Е.А. Тимофеева2, М.В. Куркина4, Е.Ю. Захарова4
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет», Уфа, Россия; 2ГБУЗ «Республиканский медико-генетический центр», Уфа, Россия; 3ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова», Уфа, Россия; 4ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», Москва, Россия
Глутаровая ацидурия Iтипа — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене GCDH, кодирующем фермент глутарил-КоА-дегидрогеназу. Дефицит данного фермента приводит к накоплению в биологических жидкостях и тканях глутаровой и S-OH-глутаровой (3-гидроксиглутаровой) кислот, оказывающих нейротоксическое действие преимущественно на подкорковые структуры головного мозга. В статье приведено описание 2 клинических случаев глутаровой ацидурии Iтипа у детей, диагностированных после манифестации неврологической симптоматики. У одного пациента заболевание развилось остро, в виде энцефалитоподобного эпизода, что характерно для большинства клинических случаев болезни. У другого больного симптоматика развивалась подостро. Ведущим проявлением болезни у обоих пациентов являлся генерализованный дистонический гиперкинез. Данные анамнеза и клиники заболевания, наряду с результатами нейровизуализацион-ного исследования, позволили врачам предположить правильный диагноз и подтвердить его с помощью биохимического, а затем и молекуляр-но-генетического анализа. В обоих случаях, несмотря на диетотерапию с использованием специализированного лечебного продукта, у больных сохранялись двигательные нарушения.
Ключевые слова: глутаровая ацидурия Iтипа; двигательные нарушения; диагностика; диетотерапия.
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования. Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Адрес для корреспонденции: 450008, Уфа, ул. Ленина, д. 3. Башкирский государственный медицинский университет. E-mail: [email protected]. Сайфуллина Е.В.
Для цитирования: Сайфуллина Е.В., Магжанов Р.В., Давлетова А.И., Марданова А.К., Тимофеева Е.А., Куркина М.В., Захарова Е.Ю. Два клинических случая глутаровой ацидурии I типа в Республике Башкортостан. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2020; 14(2): 88-92.
DOI: 10.25692/ACEN.2020.2.12
Поступила 29.03.2019 / Принята в печать 17.02.2020
Two clinical cases of glutaric aciduria type I in the Republic of Bashkortostan
Elena V. Saifullina1-2, Rim V. Magzhanov1, Anzhelika I. Davletova3, Al'bina K. Mardanova12, Ekaterina A. Timofeyeva2,
Marina V. Kurkina4, Ekaterina Yu. Zakharova4
Bashkir State Medical University, Ufa, Russia; 2Republican Medical Genetic Center, Ufa, Russia; 3Republican Clinical Hospital named after G.G. Kuvatov, Ufa, Russia; 4Research Centre for Medical Genetics, Moscow, Russia
Glutaric aciduria type I is an autosomal recessive disease caused by mutations in the GCDH gene, which encodes the glutaryl-CoA-dehydrogenase enzyme. A lack of this enzyme leads to the accumulation of glutaric and 3-OH-glutaric (3-hydroxyglutaric) acids in biological fluids and tissues, which have a neurotoxic effect primarily on subcortical brain structures. We present two clinical cases of glutaric aciduria type I in children diagnosed after developing neurological symptoms. One patient had acute disease onset in the form of an encephalopathic crisis, which is typical for most clinical cases of the disease. The other patient developed subacute symptoms. Generalized dystonic hyperkinesia was a key sign of the disease in both patients. Information from the medical history and clinical presentation, together with the neuroimaging results, enabled us to suspect the right diagnosis and to confirm it using biochemical and then molecular genetic tests. In both cases, despite diet therapy using a specialized medicinal product, the patients continued to have motor disturbances.
Keywords: glutaric aciduria type I; motor disorders; diagnostics; diet therapy.
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР Глутаровая ацидурия I типа
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Conflict of interest. The authors declare no apparent or potential conflicts of interest related to the publication of this article. For correspondence: 450008, Russia, Ufa, Lemna str., 3. Bashkir State Medical University. E-mail: [email protected]. Saifullina E.V.
For citation: Saifullina E.V., Magzhanov R.V., Davletova A.I., Mardanova A.K., Timofeyeva E.A., Kurkina M.V., Zakharova E.Yu. [Two clinical cases of glutaric aciduria type I in the Republic of Bashkortostan]. Annals of clinical and experimental neurology 2020; 14(2): 88-92. (In Russ.)
DOI: 10.25692/ACEN.2020.2.12 Received 29.03.2019 / Accepted 17.02.2020
Введение
Глутаровая ацидурия I типа (ГА1) — аутосомно-рецессивное заболевание (ОМ1М #231670, МКБ X — Е72.3), обусловленное мутациями в гене, кодирующем фермент глутарил-КоА-дегидрогеназу (GCDH). ГА1 относится к редким болезням, частота этой патологии составляет в среднем 1 : 100 000 новорожденных [1]. Ген GCDH локализован на 19 хромосоме (19р13.13) [2], в нем описано более 200 мутаций [3, 4]. Фермент GCDH участвует в метаболизме аминокислот лизина и триптофана. При блокировании ферментативной реакции из-за дефекта GCDH происходит накопление глутаровой и 3-гидроксиглутаровой кислот в биологических жидкостях организма, которое можно определить с помощью газовой хроматографии или тандемной масс-спектрометрии (ТМС) [5]. Повышение концентрации этих кислот приводит к повреждению клеток мозга посредством активации NMDA-рецепторов, развития дисбаланса между глутаматергической и ГАМКергической системами головного мозга [6].
Дебют ГА1 приходится на ранний детский возраст (3-36 мес), при этом у большинства заболевших детей с рождения отмечается макрокрания. В 90% случаев заболевание манифестирует по типу энцефалитоподобного криза после воздействия провоцирующего фактора: вакцинации, хирургического вмешательства, интеркуррентного заболевания с лихорадкой.
У 10% пациентов заболевание имеет подострое развитие. В случае развития криза у ребенка наблюдаются гипертермия, многократная рвота, эпилептические приступы, нарушение сознания и очаговая симптоматика в виде экстрапирамидных нарушений, таких как дистония и хореоатетоз. В случае подострого развития заболевания пациенты в течение 1-го года жизни наблюдаются по поводу задержки психомоторного развития, к которой в последующем присоединяются гиперкинезы [7, 8].
Характерным нейрорадиологическим симптомом ГА1 является симметричное расширение сильвиевых щелей с формированием «эффекта надкушенного яблока» или «крыльев летучей мыши». Кроме этого симптома у пациентов могут наблюдаться вентрикуломегалия, субдураль-ные гематомы, арахноидальные кисты, задержка миели-низации/демиелинизация и некроз базальных ганглиев
[9, 10].
Метаболическая коррекция заболевания представляет собой диетотерапию с ограничением белка, добавкой кар-нитина, использованием специализированных смесей без лизина и триптофана [11]. В настоящее время болезнь включена в перечень жизнеугрожающих и хронических
прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний1, включенные в Регистр пациенты обеспечиваются специализированной смесью.
Эффективность лечения определяется сроком начала терапии. Если терапия начинается после развития серьезного неврологического дефицита, то регресса симптоматики, как правило, не происходит [7, 8]. В ряде стран ГА1 включена в программы неонатального скрининга: для этого определяют содержание глутарилкарнитина (C5DC) в пятне высушенной крови методом ТМС. В России неонатальный скрининг на данное заболевание проводится только в двух регионах: с 2017 г. — в Москве, с 2018 г. — во Владивостоке.
В статье приведено описание двух клинических случаев ГА1, диагностированных после манифестации неврологической симптоматики.
Клинический случай 1_
Пациент М., 3 года, наблюдается в медико-генетической консультации с 13 мес. При обращении родители предъявляли жалобы на наличие у сына непроизвольных движений в руках, ногах, туловище, задержку моторного и психоречевого развития.
Ребенок родился от 4-й беременности, 1-х родов на сроке 38-39 нед. Беременность протекала на фоне фетоплацен-тарной недостаточности, роды были осложнены преждевременным излитием околоплодных вод и первичной слабостью родовой деятельности. Вес ребенка при рождении 3240 г, рост 52 см, окружность головы 34 см. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. При рождении у мальчика выявлены кефалогематома и внутрижелудочковое кровоизлияние II степени. Ребенок выписан на 10-е сутки домой под наблюдение и лечение у невролога и педиатра по месту жительства.
Дальнейшее развитие мальчика происходило с темповой задержкой: голову держал с 3 мес, переворачивался с 5 мес, начал сидеть с 7 мес. Непроизвольные движения появились постепенно с 8,5 мес в виде вытягивания рук и заведения их за спину. К 11 мес непроизвольные движения наблюдались в мышцах шеи и туловища (вытягивание и запрокидывание головы назад), в ногах (вытягивание и формирование «перекрещенной» позы). Моторное развитие ребенка стало отставать. Предположен диагноз детского церебрального
1 Постановление Правительства РФ от 26.04.2012 № 403 «О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента».
Рис. 1. МРТ пациента М. «Эффект надкушенного яблока» Fig. 1. MRI of patient M. "Bitten apple effect"
паралича (спастико-гиперкинетическая форма). В возрасте 13 мес состояние мальчика резко ухудшилось, повысилась температура до фебрильных цифр, он стал вялым, сонливым, был экстренно госпитализирован с подозрением на нейроинфекционное заболевание. После указанного эпизода ребенок утратил все приобретенные ранее навыки: перестал сидеть, переворачиваться, держать голову, гипер-кинезы усилились. После выписки из стационара пациент был направлен в медико-генетическую консультацию.
При объективном осмотре у мальчика выявлялась макро-крания: окружность головы 51 см. Взгляд на предмете фиксировал, но слежение взглядом было недостаточным. Голову удерживал слабо, не переворачивался, не сидел, опоры на ноги не было. Мышечный тонус был переменчивым из-за дистонического гиперкинеза, в который вовлекались мышцы лица, туловища, конечностей с формированием патологических поз. Глубокие сухожильные рефлексы были повышенными, фиксировались патологические стопные знаки с обеих сторон. Познавательно-ориентировочные реакции были снижены.
Из результатов проведенных ранее исследований необходимо отметить данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, которая выполнялась ребенку трижды. На МРТ пациента в возрасте 1 мес были выявлены признаки кровоизлияния в область левого бокового желудочка, умеренное локальное расширение субарахноидаль-ных пространств. В 10-месячном возрасте обнаружены субдуральная гигрома правой лобной области, нарушение миелинизации головного мозга, расширение сильвие-вых щелей, симметричное поражение базальных ганглиев (рис. 1). После криза в возрасте 13 мес на МРТ регистрировалось регистрировались нарастание увеличения суба-рахноидальных пространств, особенно сильвиевых щелей, вентрикуломегалия, нарушение миелинизации головного мозга, симметричное поражение базальных ганглиев.
С учетом данных анамнеза, клиники и нейровизуализа-ционной картины было предположено наличие нейроме-таболического заболевания и назначено дообследование: ТМС, по результатам которой выявлены повышение концентрации производного карнитина — С5DС — и, соответственно, изменение соотношения содержания его и других производных карнитина: С5DС/С6ОН = 1 мкМ (норма до 0,350 мкМ); С5DС/С6ОН/С8 = 34,2 (норма 9,99), вторичная недостаточность свободного карнитина: С0 = 2,65 мкМ (норма 10,0-90,0). Повышение концентрации глутаровой кислоты до 5286,54 мМ/М (норма до 2,0) в моче зафиксировано с помощью метода газовой хроматографии. По результатам ДНК-диагностики в 10-м экзоне гена GCDH
обнаружена частая мутация с.1204 G>T (р.А^402Тгр) в гетерозиготном состоянии. Вторая патогенная мутация секвенированием по Сенгеру не выявлена. Нужно отметить, что в силу ограничения секвенирования по Сенгеру крупные перестройки в гене (инсерции, делеции, дупликации), регуляторные замены, расположенные глубоко в интронах, могут не отмечаться.
У пациента подтвержден диагноз ГА1, назначена низкобелковая диета (1,5-2,0 г/кг белка в день) с использованием специализированной смеси с низким содержанием триптофана и лизина (80-100 мг/кг в день) и добавки L-карнитина (100 мг/кг в день), а также симптоматическая терапия двигательных нарушений. На фоне проводимого лечения отмечалась положительная биохимическая динамика в виде уменьшения содержания глутаровой кислоты в моче до 1036,2 мМ/М, по данным ТМС сохранялся повышенный уровень C5DC. В клинической картине наблюдалась положительная динамика в виде улучшения познавательных функций, но гиперкинетический синдром сохранялся.
Клинический случай 2_
Пациентка Ю. наблюдается генетиком с 16-месячного возраста. Родители девочки жаловались на непроизвольные движения рук, ног, туловища у ребенка, потерю ранее приобретенных навыков (перестала ходить, стоять, садиться), а также на беспокойное поведение и плаксивость. Девочка родилась от 6-й беременности, 3-х родов, на сроке 38-39 нед. Родители девочки состоят в эндогамном браке, ее два старших сибса здоровы. Беременность про-бандом протекала на фоне угрозы прерывания. Вес девочки при рождении 3240 г, окружность головы 34 см, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Из роддома ребенок выписан в удовлетворительном состоянии на 4-е сутки. Дальнейшее психомоторное развитие девочки соответствовало возрастным нормативам до манифестации болезни, которая произошла остро в 14-месячном возрасте. Вечером девочка была помыта в бане, а ночью у нее появились повторные эпизоды рвоты, она стала вялой, заторможенной. Пациентка экстренно госпитализирована в реанимационное отделение по месту жительства с предполагаемым нейро-инфекционным заболеванием. Ее состояние продолжало ухудшаться, появились повторные генерализованные эпилептические приступы, непроизвольные движения в конечностях, стала утрачивать приобретенные двигательные навыки (перестала стоять, сидеть, поворачиваться и удерживать голову).
По результатам исследования ликвора, крови нейроинфек-ционное заболевание было исключено. По данным нейро-радиологического исследования выявлено расширение су-барахноидальных пространств головного мозга, особенно сильвиевой щели, очаговое поражение базальных ядер и мозжечка, истончение заднего отдела ствола мозолистого тела (рис. 2).
В течение месяца девочка без особого эффекта лечилась в детских стационарах. При объективном осмотре в возрасте 16 мес у ребенка генетиком выявлено: нормоцефа-лия (46 см), сходящийся страбизм, взглядом за предметами прослеживает, но к ним не тянется; глотание и фонация не нарушены; сухожильные рефлексы высокие, отмечены двусторонние стопные знаки, генерализованный дистони-ческий гиперкинез с хореическим компонентом, вовлека-
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
Глутаровая ацидурия I типа
Рис. 2. МРТ пациентки Ю.
А — атрофия коры, расширение сильвиевых щелей, повышение интенсивности сигнала от базальных ганглиев; В — «эффект надкушенного яблока», повышение интенсивности сигнала от базальных ганглиев
Fig. 2. MRI of patient Yu.
A — cortical atrophy, widening of the Sylvian Assures, increased signal
intensity from basal ganglia;
B — "bitten apple effect', increased signal intensity from basal ganglia
ющий мышцы туловища и конечностей. Девочка голову не удерживала, не переворачивалась, не сидела и не стояла. Познавательно-ориентировочные реакции были снижены, отмечались беспокойство и плаксивость.
По данным ТМС у девочки выявлено повышение уровня C5DC: C5DC/C60H = 5,16 мкМ (норма до 0,350 мкМ), C5DC/C60H/C8 = 34,4 (норма 9,99). По данным газовой хроматографии обнаружено повышение содержания глутаровой кислоты в моче до 3347,64 мМ/М (норма до 2,0). По результатам ДНК-диагностики мутация в гене GCDH c.1204 G>T (p.Arg402Trp) у девочки выявлена в гомозиготном состоянии.
Пациентка переведена на низкобелковую диету со специализированной смесью с низким содержанием триптофана и лизина, добавкой карнитина, назначено симптоматическое лечение двигательных нарушений. По результатам ТМС отмечена положительная динамика: снижение содержания C5DC: C5DC/C60H = 1,57 мкМ, C5DC/C60H/ С8 = 13,4; содержание глутаровой кислоты в моче снизилось до 2083,97 мМ/М. Положительная динамика в клинической картине связана с небольшим уменьшением степени гиперкинеза и улучшением познавательных функций: девочка стала брать в руки игрушки, голову удерживает слабо, самостоятельно сидеть не может.
Обсуждение_
Диагноз ГА1 является высоковероятным при наличии острой энцефалопатии с прогрессирующими экстрапирамидными нарушениями и характерной нейрорадиоло-
гической картиной, включающей лобно-височную атрофию головного мозга и симметричные некрозы базальных ганглиев [7].
Одним из ранних клинических признаков у большинства детей с ГА1 является макрокрания, которая может отмечаться уже при рождении или появиться в первые месяцы жизни [12]. У обоих наблюдаемых нами пациентов размер головы при рождении был в пределах нормы, у мальчика макрокрания появилась в первые месяцы жизни.
В обоих описанных нами случаях манифестация болезни произошла в срок до 36 мес. В первом случае развитие заболевания у пациента характеризовалось подострым течением с медленным нарастанием экстрапирамидной симптоматики, такое развитие заболевания также встречается у пациентов с ГА1. По данным литературы, как и в нашем случае, ребенок с ГА1 может наблюдаться у невролога со спастико-гиперкинетической формой детского церебрального паралича [7, 8]. После наступления метаболической декомпенсации («энцефалитоподобный» эпизод) состояние пациента значительно ухудшилось: усилился гиперкинез, были утрачены моторные навыки. Во втором случае заболевание развилось остро, как у большинства описанных ранее пациентов с ГА1, при этом наиболее вероятным провоцирующим фактором было перегревание. В обоих случаях при развитии «энцефалитоподобного» эпизода предполагался диагноз нейроинфекции, которая была исключена после дообследования.
В обоих случаях результаты нейровизуализационного исследования представляли характерную нейрорадиологиче-скую картину ГА1 , включающую расширение субарахнои-дальных пространств лобных и височных долей («эффект надкушенного яблока»). Во втором случае МРТ головного мозга была проведена после эпизода метаболической декомпенсации, и регистрировалось поражение базальных ганглиев. Особенностью нейрорадиологической картины в первом случае явилось наличие гигромы. Гигромы, а также гематомы, нередко возникают у пациентов с ГА1 в любом возрасте, но чаще в позднем инфантильном, когда формируется макрокрания [13-15]. У пациентов с ГА1 часто имеется нарушение/задержка миелинизации, которая наблюдалась у первого пациента.
Таким образом, в описанных нами клинических случаях представлены два типа течения ГА1. Начатое после манифестации неврологических симптомов лечение не привело к регрессу симптомов заболевания в сравнении с пациентами, у которых диетотерапия начиналась на пресимптома-тической стадии [7, 12, 16, 17]. Приведенные клинические случаи убедительно доказывают, что для предотвращения развития метаболической декомпенсации с тяжелыми неврологическими последствиями крайне важны ранняя диагностика и специфическая диетотерапия заболевания.
Список литературы/References
1. Lindner M., Kölker S., Schulze A. et al. Neonatal screening for glu-taryl-CoA dehydrogenase deficiency. J Inherit Metab Dis 2004; 27(6): 851-859. DOI:10.1023/B:BOLI.0000045769.96657.af . PMID: 15505392.
2. Goodman S.I., Kratz L.E., DiGiulio K.A. et al. Cloning of glutaryl-CoA dehydrogenase cDNA, and expression of wild type and mutant enzymes in Escherichia coli. Hum Molec Genet 1995; 4: 1493-1498. PMID: 8541831.
3. Goodman S.I., Stein D.E., Schlesinger S. et al.Glutaryl-CoA dehydrogenase mutations in glutaric acidemia (type I): review and report of thirty-
novel mutations. Hum Mutat 1998; 12: 141-144. DOI: 10.1002/(SICI)1098-1004(1998)12:3<141::AID-HUMU1>3.0.CO;2-K. PMID:9711871.
4. Zschocke J., Quak E., Guldberg P., Hoffmann G.F. Mutation analysis in glu-taricaciduria type I. J Med Genet 2000; 37: 177-181. PMID: 10699052.
5. Baric I., Wagner L., Feyh P., Liesert M. Sensitivity and specificity of free and total glutaric acid and 3-hydroxyglutaric acidmeasurements by stable-isotope dilution assays for the diagnosis of glutaric aciduria type I. J Inherit Metab Dis 1999; 22: 867-881. PMID: 10604139.
6. Kölker S., Koeller D.M., Okun J.G., Hoffmann G.F. Pathomechanisms of neurodegeneration in glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency. Ann Neurol 2004; 55: 7-12. DOI: 10.1002/ana.10784. PMID: 14705106.
7. Hoffmann G.F., Athanassopoulos S., Burlina A.B. et al. Clinical course, early diagnosis, treatment, and prevention of disease in glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency. Neuropediatrics 1996; 27: 115-123. D0I:10.1055/s-2007-973761. PMID:8837070.
8. Kölker S., Garbade S.F., Greenberg C.R., Leonard J.V. Natural history, outcome, and treatment efficacy in children and adults with glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency. Pediatr Res 2006; 59: 840-847. DOI: 10.1203/01. pdr.0000219387.79887.86. PMID: 16641220.
9. Desai N.K., Runge V.M., Crisp D.E. et al. Magnetic resonance imaging of the brain in glutaric acidemia type I:a review of the literature and a report of four new cases with attention to the basal ganglia and imaging technique. Invest Radiol 2003; 38: 489-496. DOI: 10.1097/01.rli.0000080405.62988.f6. PMID: 12874515.
10. Twomey E.L., Naughten E.R., Donoghue V.B., Ryan S. Neuroimaging findings in glutaricaciduria type I. Pediatr Radiol 2003; 33: 823-830. DOI: 10.1007/ s00247-003-0956-z. PMID: 14534757.
11. Kölker S., Christensen E., Leonard J.V. et al. Diagnosis and management of glutaricaciduria type I — revised recommendations. J Inherit Metab Dis 2011; 34:
677-694. DOI 10.1007/s10545-011-9289-5. PMID: 21431622.
12. Bjugstad K.B., Goodman S.I., Freed C.R. Age at symptom onset predicts severity of motor impairment and clinical onset of glutaricaciduria type I. J Pediatr 2000; 137: 681-686. DOI: 10.1067/mpd.2000.108954. PMID:11060535.
13. Brismar J., Ozand P.T. CT and MR of the brain in glutaricaciemia type I: a review of 59 published cases and a report of 5 new patients. Am J Neuroradiol 1995; 16: 675-683. PMID: 7611022.
14. Köhler M., Hoffmann G.F. Subdural haematoma in a child with glutaricaciduria type I. Pediatr Radiol 1998; 28: 582. DOI: 10.1007/s002470050420. PMID: 9716626.
15. Woelfle J., Kreft B., Emons D., Haverkamp F. Subdural hemorrhage as an initial sign of glutaricaciduria type 1: a diagnostic pitfall. Pediatr Radiol 1996; 26: 779-781. DOI: 10.1007/BF01396200. PMID: 8929376.
16. Busquets C., Merinero B., Christensen E. et al. Glutaryl-CoA dehydroge-nase deficiency in Spain: evidence of two groups of patients, genetically and biochemically distinct. Pediatr Res 2000; 48: 315-322. DOI: 10.1203/00006450200009000-00009. PMID: 10960496.
17. Kyllerman M., Skjeldal O., Christensen E. et al. Long-term follow-up, neurological outcome and survival rate in 28 Nordic patients with glutaricaciduria type 1. Eur J Paediatr Neurol 2004; 8: 121-129. DOI: 10.1016/j. ejpn.2003.12.007. PMID: 15120683.
Информация об авторах
Сайфуллина Елена Владимировна — к.м.н., доц. каф. неврологии, ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет», Уфа, Россия; врач-невролог, генетик отделения медико-генетической консультации, ГБУЗ «Республиканский медико-генетический центр», Уфа, Россия Магжанов Рим Валеевич — д.м.н., проф. каф. неврологии, ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет», Уфа, Россия Давлетова Анжелика Илдаровна — врач-невролог отд. неврологии с функцией Регионального сосудистого центра ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова», Уфа, Россия
Марданова Альбина Кадимовна — к.м.н., врач-генетик отд. медико-генетической консультации ГБУЗ «Республиканский медико-генетический центр», Уфа, Россия; доц. каф. медицинской генетики и фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет», Уфа, Россия
Тимофеева Екатерина Александровна — биолог лаборатории массового и селективного скрининга ГБУЗ «Республиканский медико-генетический центр», Уфа, Россия
Куркина Марина Владимировна — н.с. лаб. наследственных болезней обмена веществ, ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», г. Москва, Россия
Захарова Екатерина Юрьевна — д.м.н., зав. лаб. наследственных болезней обмена веществ, ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», г. Москва, Россия
Information about the authors
Elena V. Saifullina, PhD (Med.), Assoc. Prof., Department of neurology, Bashkir State Medical University, Ufa, Russia; neurologist, geneticist, Department of medical genetic consultation, Republican Medical Genetic Center, Ufa, Russia
Rim V. Magzhanov, D. Sci. (Med.), Prof., Department of neurology, Bashkir State Medical University, Ufa, Russia
Anzhelika I. Davletova, neurologist, Department of neurology with the function of the Regional Vascular Center, Republican Clinical Hospital named after G.G. Kuvatov, Ufa, Russia
Albina K. Mardanova, PhD (Med.), geneticist, Medical Genetic Consultation, Republican Medical Genetic Center, Ufa, Russia; Assoc. Prof., Department of medical genetics and fundamental medicine, Bashkir State Medical University, Ufa, Russia
Ekaterina A. Timofeyeva, biologist, Laboratoty of mass and selective screening, Republican Medical Genetic Center, Ufa, Russia
Marina V. Kurkina, researcher, Laboratory of hereditary metabolic diseases, Research Centre for Medical Genetics, Moscow, Russia Ekaterina Yu. Zakharova, D. Sci. (Med.), Head, Laboratory of hereditary metabolic diseases, Research Centre for Medical Genetics, Moscow, Russia
