CC BY
102
Медицинская Иммунология 2006, Т.8, № 1, стр 23-30 © 2006, СПб РО РААКИ
Обзоры
ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ АБЗИМОЛОГИИ
Сучков С.В.1, Алекберова З.С.2, Хитров А.Н.3, Шогенов З.С.4, Воскресенская О.В.5, Гнучев Н.В.6, Габибов А.Г.7
МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва;
2
ГУИнститут ревматологии РАМН, Москва;
ММА им. И.М. Сеченова, Москва;
4
ГКБ №81, Москва;
5Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва; 6МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва;
7
Институт биологии гена РАН, Москва
Резюме. Природные каталитические аутоантитела (абзимы), обладающие протеолитической (протаб-зимы) и ДНК-гидролизующей активностью (ДНК-абзимы) выявляются при аутоиммунной патологии в клинике и в эксперименте. Описана каталитическая активность абзимов у больных с различными формами системной (органонеспецифической) и органоспецифической аутоиммунной патологии, а также возможность их использования для мониторинга активности аутоиммунных заболеваний.
Ключевые слова: аутоантитела, протоабзимы, ДНК-абзимы.
Suchkov S.V., Alekberova Z.S., Hitrov A.N., Shogenov Z.S., Voskresenskaya O.V., Gnuchev N.V., Gabibov A.G. ADVANCES AND PERSPECTIVES OF CLINICAL ABZYMOLOGY
Abstract. Natural catalytic autoantibodies (abzymes) posessing proteolytic (protoabzymes) and DNA-hydrol-ysing (DNA-abzymes) activities are detectable in clinical and experimental autoimmune disorders. Catalytic activity of abzymes is revealed in the patients with different forms of systemic (nonspecific) and organ-specific autoimmune pathology. The opportunity of assaying the abzymes for intensity monitoring of autoimmune disease is also described. (Med. Immunol., 2006, vol.8, № 1, pp 23-30)
Введение
Появление природных аутоантител (аутоАТ) в здоровой популяции доноров рассматривается рядом исследователей как ранний предвестник аутоиммунных нарушений и как один из ключевых факторов в этиопатогенезе аутоиммунных заболеваний, составляющих по данным ВОЗ около трети от общего числа нозологий [3,10,13]. К семейству таких аутоАТ, обладающих перекрестной реактивностью
Адрес для переписки:
Хитров Александр Николаевич
129327 г. Москва, ул. Чичерина, д.2/9, кв. 130.
Тел.: (495) 186-72-59, факс (495) 267-31-55.
Е-тай: [email protected]
в весьма широких пределах, принадлежат и природные каталитические аутоАТ - абзимы, потенциально готовые к реализации в организме ряда эффек-торных функций, в первую очередь, АТ-опосредо-ванного катализа и цитотоксичности [17, 31].
К настоящему времени охарактеризовано несколько групп природных абзимов, среди которых обоснованный интерес представляют природные аутоАТ с протеолитической (протабзимы) и ДНК-гидролизующей (ДНК-абзимы) активностью. Их этиопатогенетическая роль может быть частично охарактеризована и даже количественно оценена, что продемонстрировано на моделях лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний [1, 2, 26, 27].
Протабзимы: доминирование среди различных форм органоспецифической аутоиммунной патологии и их возможное патогенетическое и практическое значение
Наиболее ярким примером каталитической активности аутоАТ является гидролиз специфических (маркерных) белков аутоАТ, обнаруженных при заболеваниях аутоиммунной природы, в частности, при бронхиальной астме (БА), аутоиммунном тире-оидите, гемофилии. Показана также специфическая протеолитическая активность белков Бенс-Джонса [28, 35, 42].
У больных с бронхиальной астмой (БА) образуются аутоАТ, способные не только эффективно связывать вазоактивный кишечный нейропептид (VIP), но и специфически его гидролизовать, т.е. осуществлять функцию направленного (антимише-невого) катализа. По данным Paul S. [32], степень дисфункции дыхательных путей при бронхиальной астме обнаруживает достоверную прямую корреляцию с уровнем протеолитической активности сывороточных протабзимов в отношении VIP-пептида, что приводит к формированию в дыхательных путях дефицита VIP-пептида и, соответственно, развитию астматического синдрома.
Фракция сывороточных аутоАТ от больных с аутоиммунным тиреоидитом способна специфически расщеплять аутологичный тиреоглобулин, проявляя при этом собственную каталитическую активность, сходную с активностью классических протеаз. Протабзимы, гидролизуя сывороточный тиреог-лобулин, способны не только минимизировать аутоиммунный ответ на этот аутоантиген, но и предотвращать при тиреоидите отложение в тканях циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). При этом гидролизующие тиреоглобулин протабзимы обнаруживали обратную корреляцию с тяжестью клини-
ческой картиной аутоиммунного тиреоидита, а на фоне самой абзимотерапии наблюдалось снижение активности заболевания и улучшение состояния пациента [28, 35, 42].
Не исключено, однако, что при одних заболеваниях каталитические аутоАТ могут играть положительную роль, а при других они становятся непосредственными участниками патологических сдвигов. Интересными в этой связи являются предварительные результаты исследований роли протабзи-мов в патогенезе двух известных форм аутоиммунной патологии - рассеянного склероза (РС) и аутоиммунного миокардита (АМ), когда в крови таких больных выявлялись аутоАТ, обладающие специфической протеолитической активностью в отношении основного белка миелина (ОБМ) и двух типов миозина - скелетного миозина и кардиомиозина.
Так, при РС уровни протеолитической активности аутоАТ заметно отличаются не только между больными и клинически здоровыми донорами, но и между больными РС внутри популяции с различными вариантами течения основного заболевания. Максимальную активность протабзимы проявляют в фазе обострения процесса; минимальную - в ремиссии, что коррелирует с динамикой сывороточного уровня антимиелиновых аутоАТ. Протабзимы отсутствуют у больных РС, серонегативных по ауто-АТ к маркерам миелина.
Сопоставление полученных нами экспериментальных результатов с клиническими и инструментальными (ЯМР-томография и др.) данными позволяет предположить, что количество каталитических аутоАТ против ОБМ в сыворотках больных РС с различными вариантами течения заболевания коррелирует с объемом демиелинизации нервных волокон и степенью инвалидизации больного. А с учетом данных мониторинга пациентов с РС на фоне лечения иммуномодуляторами и ноотропны-ми препаратами, продемонстрировавших в ходе лечения заметное снижение уровня протеолитичес-
Анти-др120 каталитические антитела в лечении ВИЧ-инфекции
Рис.1. Перспективы использования абзимов в лечении ВИЧ-инфекции
кой активности анти-ОБМ аутоАТ и уменьшение их сывороточной концентрации, можно полагать, что в патогенезе РС каталитическим аутоАТ вообще может принадлежать существенная роль, а про-табзимы, в частности, могут быть задействованы в механизмах развития и чередования стадий обострения и ремиссии.
Многообещающим направлением в практическом использовании потенциала АТ с протеолитичес-кими свойствами, по мнению группы японских ученых, могла бы стать модель ВИЧ-инфекции, при которой обнаружены абзимы, обладающие протео-литической активностью в отношении белков оболочки вируса. Среди таких белков перспективной мишенью при разработке нового подхода к лечению ВИЧ-инфекций мог бы стать оболочечный антиген gp120 (рис. 1), специфическое расщепление которого приводит к существенным сдвигам в состоянии противовирусного иммунитета [45].
Каталитические антитела в медицине: специфическая деградация аутоантигенов и новые подходы к инактивации патогенов [34]
Расщепление gp120 в организме пациента позволит преодолеть иммунологическую мимикрию вируса, нарушить упаковку поверхностного антигена, экспонировать его константные эпитопы и обеспечить возможность ликвидации инфекции ВИЧ непосредственно иммунной системой пациента.
Протеолитические абзимы, по мнению Paul S. с соавторами и Gololobov G. с соавторами [18, 34], могли бы вообще стать перспективными молекулярно-клиническими инструментами в диагностике и лечении целого ряда заболеваний, участвуя в формировании пассивного иммунитета за счет реализации в организме пациента собственного функци-
123*567 а Э 10 11
Рис.2. ДНК-абзимы при системных аутоиммунных заболеваниях.
А. Распространенность ДНК-абзимов у больных с различными аутоиммунными заболеваниями ^-0 и аутоиммунных мышей различных генетических линий ^-И).
Б. Каталитическая активность ДНК-абзимов у больных с различными аутоиммунными заболеваниями (Б-!) и аутоиммунных мышей различных генетических линий (Б-Н).
1 - доноры; 2 - очаговая склеродермия; 3 - системная склеродермия; 4 - аутоиммунный увеит; 5 - дискоидная красная волчанка; 6 - ревматоидный артрит; 7 - системная красная волчанка; 8 - мыши линии BALB/C; 9 - мыши линии SJL/J; 10 - мыши линии NZB/NZW F1; 11 - мыши линии 1^-^/^.
онального ресурса - способности к специфическому связыванию и сайт-направленному гидролизу объекта-мишени, а также к проявлению при необходимости цитотоксических свойств. В пользу высказанного предположения относительно участия абзимов в формировании пассивного иммунитета свидетельствуют данные ряда исследователей, продемонстрировавшие возможность аутоАТ детей первых двух лет жизни не только специфически связывать, но и гидролизовать как клетки патогенных возбудителей, так и инфицированные клетки-мишени [19, 34].
В настоящее время весьма интенсивно обсуждается возможность принудительного стимулирования В-лимфоцитов к синтезу и секреции каталитических аутоАТ с заданным дизайном, что найдет самое широкое применение в клинической практике для лечения и профилактики аутоиммунных и вирусных заболеваний, имеющих колоссальное социальное значение.
ДНК-абзимы как возможные молекулярные инструменты в клинике аутоиммунных и опухолевых заболеваний
Патогенетическая роль ДНК-абзимов и физиологический смысл их каталитической активности остаются до сих пор невыясненными и требуют фундаментальных исследований, которые могут внести вклад в понимание механизмов развития некоторых форм аутоиммунной и опухолевой патологии, а также найти эффективное применение в клинической диагностике широкого круга заболеваний, сопря-
женных с аутоиммунными нарушениями. Тем не менее, доказана широкая распространенность ДНК-абзимов при заболеваниях аутоиммунной природы, среди которых особое место занимают системная красная волчанка (СКВ) и ревматоидный артрит (РА) (рис. 2).
Установлено, что при СКВ, например, средние уровни каталитической и цитотоксической активности ДНК-абзимов, достоверно коррелируя между собой в достаточно широком диапазоне величин, обнаруживают выраженную зависимость от клинико-иммунологической картины заболевания.
Так, максимальный уровень цитотоксического эффекта ДНК-абзимов отмечен у больных с 3-й степенью активности СКВ, имеющих верхние значения по количественной шкале признаков SLEDAI и выраженную картину иммунопатологических сдвигов [4, 5]. Наоборот, минимальные значения уровня аб-зимоопосредуемой цитотоксичности обнаружены среди больных с 1-й степенью активности заболевания и стертой картиной иммунопатологии. ДНК-абзимы, полученные из крови больных РА, проявляли в отношении клеток-мишеней заметно меньшую цитотоксичность, а абзимы от больных с системной склеродермией цитотоксических свойств вообще были лишены, что свидетельствовало о доминирующей роли ДНК-абзимов в патогенезе тех групп заболеваний, при которых семейство ДНК-связывающих аутоАТ с различными уровнями специфичности и функциональности играет ключевую роль [6, 7].
Было установлено существование, по меньшей мере, двух различных механизмов реализации цито-токсического потенциала ДНК-абзимов (рис. 3) -путем апоптоза и путем прямого цитотоксического
Рецептор-опосредуемая клеточная смерть по механизму апоптоза
£
Проникновение абзимов в ядро и пряма каталитическая атака на геном
Рис.3. Механизмы реализации цитотоксического потенциала ДНК-абзимов
эффекта на клетку-мишень, причем характер такого эффекта полностью опровергал сделанное ранее предположение об участии в опосредуемых ДНК-абзимами механизмах цитотоксичности комплемента [20, 21].
Известно, что апоптотические клетки у больных СКВ и РА - это основные мишени для цитотокси-ческого действия анти-ДНК аутоАТ [8, 9, 30, 39], в связи с чем перекрестно-реагирующие с апоптоти-ческими клетками ДНК-абзимы могут вызывать деградацию этих клеток и, как итог, провоцировать развитие ряда клинических синдромов - в случае кросс-реактивности с эндотелием клубочков и сосудистого русла дермы у больных СКВ - формирование люпус-нефрита и кожного синдрома, а в случае кросс-реактивности с антигенами синовиальной оболочки суставов у больных РА - возникновение суставного синдрома [14, 21]. В пользу первого предположения относительно риска развития нефротического синдрома у больных СКВ, серопозитивных по ДНК-абзимам, свидетельствуют данные о том, что у части таких больных в стадии обострения уровни каталитической и цитотоксической активности ДНК-абзимов, а также их титры снижаются, что коррелирует также с уменьшением сывороточной концентрации ДНК-связывающих аутоАТ [4, 5]. Не исключено, что определенная квота из таких «ускользающих» от клинициста ДНК-абзимов формирует в почечных клубочках «депо» ДНК-абзимов, участвующих в индукции апоптоза и, соответственно, запуске нефротического процесса и формировании симптомов люпус-нефрита. Накопленный нами клинический опыт и экспериментальный материал показывают, в частности, что серонегативные в отношении ДНК-абзимов случаи СКВ имеют менее благоприятный прогноз, чем в присутствии таких аутоАТ [29, 43, 44, 47].
Совсем недавно в литературе появились первые сведения о ДНК-гидролизующих аутоАТ у больных с рассеянным склерозом, при вирусных гепа-
титах В и С, хотя каких-либо данных в отношении клинической ценности ДНК-абзимов при вышеуказанных формах патологии авторы не приводят. Обсуждается также возможность использования ДНК-абзимов в качестве молекулярных зондов и диагностических инструментов в практике ведения больных с грибковыми заболеваниями дыхательных путей [37]. Не исключено, что в каталитической активности аутоАТ, в частности, ДНК-абзимов запрограммирован, по мнению ряда исследователей, дополнительный энзиматический ресурс, реализация которого связана с особыми условиями метаболизма, например, при формировании аутоиммунного конфликта, на фоне инфекции или в период беременности.
ДНК-гидролизующие аутоАТ, выделенные из мочи больных миеломой, в отличие от обычных для миеломы аутоАТ Бенс-Джонса также цитотоксич-ны, обнаруживая при этом заметную негативную корреляцию с тяжестью клинической картины заболевания [36, 41]. Высокие уровни каталитической и цитотоксической активности ДНК-абзимов, коррелирующие с тяжестью заболевания и степенью выраженности клинической симптоматики, установлены также для ряда заболеваний лимфопролиферативной природы, протекающих с формированием признаков аутоиммунного конфликта.
Обладая уникальными каталитическими и цито-токсическими свойствами, ДНК-абзимы способны выступать в роли мощного регулятора апоптоза и других механизмов цитотоксичности при системных аутоиммунных и опухолевых заболеваниях, претендуя при этом на роль дополнительного инструмента в диагностике, в частности, СКВ и, возможно, РА. Не исключено, что в ближайшем будущем на основе ДНК-абзимов будут созданы иммунодиагности-кумы нового поколения, позволяющие давать количественную оценку абзимоопосредованному апоп-тозу и интерпретировать полученные данные в рамках нерешенных клинических задач.
Неактивный
ргоДг^
Рис.4. Антителоопосредованная prodrug энзимотерапия
Ранее нами было показано, что природные ДНК-абзимы, помимо аутоиммунной и опухолевой патологии, встречаются также и у здоровых лиц. Это не удивительно, ибо природные ДНК-связывающие аутоАТ (в том числе, с каталитическими и цитоток-сическими свойствами), обнаруживаемые у 1-2% клинически здоровых доноров, могут быть сопряжены с развитием ранних аутоиммунных конфликтов, скрытых от глаз клинициста. Формирование на этом латентном этапе дисбаланса в процессах физиологического апоптоза может стать в дальнейшем одной из причин развития клинической картины заболевания. При этом кандидатами на роль одного из индукторов аутоиммунного процесса могут служить ДНК-абзимы, способные вносить нарушения в изначально сбалансированный уровень физиологического апоптоза или же просто стимулировать деградацию иммуногенной ДНК в составе комплексов с нуклеосомами. Поэтому продемонстрированный нами ранее факт прямой зависимости степени тяжести и активности СКВ от уровней каталитической и цитотоксической активности ДНК-абзимов не противоречит другим работам, в которых на различных экспериментальных моделях СКВ четко отслежена зависимость аутоиммунного процесса и его клинической картины от степени дисбаланса в механизмах апоптоза.
Таким образом, будучи каталитически активными, ДНК-абзимы, относящиеся к семейству ДНК-связывающих аутоАТ, могут играть при заболеваниях аутоиммунной природы весьма существенную роль в регуляции иммунного гомеостаза с одной стороны и представлять практическую ценность при разработке современных методов иммунодиагностики и иммунотерапии.
Перспективы использования каталитических антител в практической медицине
Помимо различных аспектов непосредственного использования абзимов в клинической практике, особый интерес у исследователей, врачей-экспер-тов и клиницистов вызывают перспективы создания на основе абзимов биоинженерных конструкций с последующим использованием их в фундаментальной и практической медицине.
Одно из направлений, развивающихся наиболее динамично, связано с созданием каталитических АТ, способных связывать и разрушать циркулирующие в периферической крови наркотические средства до момента инициализации ими токсических эффектов на нервную и другие системы и ткани [12, 15,
23, 24, 25]. Так, группой Landry D. были получены моноклональные АТ, способные катализировать гидролиз кокаина, причем лечебный эффект таких
АТ был неопровержимо доказан на различных экспериментальных и клинических моделях, тогда как у АТ, лишенных каталитических свойств, подобный эффект отсутствовал [15, 23, 24, 25]. Авторы этих и более поздних работ и критических обзоров полагают, что моноклональные АТ, обладающие антико-каиновым каталитическим потенциалом, могут быть использованы как «периферические блокаторы» кокаина для создания лекарственных средств в терапии состояний зависимости от кокаина и его аналогов [1, 2].
Второе направление касается разработки нового поколения лекарственных средств для целей ан-тимишеневой (сайт-направленной) противоопухолевой химиотерапии, в программах которой вместо традиционных бактериальных ферментов-активаторов (ADEPT, antibody-directed enzyme prodrug therapy), используются абзимы, осуществляющие активацию лекарственного предшественника (ADAPT, antibody-directed abzyme prodrug therapy) в момент его доставки к ткани - и органу-мишени (рис. 4). Новые фармакоконструкции, использующие в своем составе адаптированный для организма человека (humanized) абзим, позволили более эффективно и рационально применять методы prodrug-терапии в комплексном лечении ряда злокачественных новообразований [40, 46]. Интересных результатов в этом плане добились Shabat D. с коллегами, которые, использовав системы prodrug-абзимотерапии при глиобластомах, продемонстрировали заметный клинический эффект уже к концу первого месяца лечения [40]. Биоинженерные каталитические АТ с заданной специфичностью и свойствами могли бы вообще стать основой для конструирования лекарственных средств, способных узнавать опухолевую ткань-мишень и избирательно ее разрушать, оставляя близлежащие здоровые клетки интактны-ми [38].
Как считают Friboulet A. и соавторы [11, 16, 33], каталитические АТ с терапевтическими функциями, планируемые для использования в современных схемах лечения, должны удовлетворять двум основным критериям - узнавать и связывать клетку или молекулу-мишень и специфически и избирательно связав осуществлять адекватные функции катализа. В этом плане следует отметить группу исследователей, впервые обнаруживших в крови больных гемофилией А-типа (Х-сцепленным рецессивным заболеванием крови с образованием дефектного фактора VIII) аутоАТ к фактору VIII, способных нейтрализовывать этот фактор путем его АТ-опосредованного гидролиза [22]. При этом на примере гемофилии была продемонстрирована прямая корреляция между уровнем гидролиза циркулирующей в крови пациентов молекулы-мишени (фактора VIII) и ухудшением клинической картины заболевания в целом.
И еще одна область клинической медицины -диабетология - оказалась вовлеченной в процесс разработок нового поколения инсулиновых препаратов на основе протеолитических абзимов, присутствие которых в составе лекарственного средства, по мнению разработчиков, может внести весомый вклад в решение проблемы контролируемого поступления инсулина к тканям [48].
Среди базовых задач нового направления, раскрывающего принципиально новые перспективы в лечебно-диагностической практике, следует отметить:
1. Исследование частоты встречаемости и уровней каталитической активности абзимов при различных заболеваниях аутоиммунной, инфекционной и опухолевой природы;
2. Проведение сравнительного исследования каталитического и цитотоксического потенциалов аб-зимов у больных с различными клиническими формами различных заболеваний;
3. Изучение механизмов реализации цитотокси-ческих свойств абзимов в зависимости от их каталитического ресурса и оценка степени корреляции функциональных свойств абзимов с клинико-иммунологическими особенностями конкретного заболевания.
Список литературы
1. Невинский Г.А., Канышкова Т.Г., Бунева В.Н. Природные каталитически активные антитела (аб-зимы) в норме и при патологии// Биохимия.- 2000.-№65(11). - с.1473-1487.
2. Невинский Г.А., Канышкова Т.Г., Семенов Д.В., Бунева В.Н. Каталитически активные антитела и их возможная биологическая функция// Вестник РАМН.- 2001.- №2.-38-45.
3. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д.// Иммунология. -М.: Мир, 2000.-654 с.
4. Сучков С.В., Габибов А.Г., Алекберова З.С. ДНК-абзимы и их потенциальные возможности в серодиагностике системных аутоиммунных заболеваний// В сборнике трудов 4-го Конгресса Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ).- 2001.-№ 2.-с.222.
5. Сучков С.В., Габибов А.Г., Алекберова З.С., Гнучев Н.В. ДНК-абзимы и их клиническое значение при СКВ// Тер. Архив.- 2001.- №10.-с.58-65.
6. Сучков С.В., Наумова Т.Е., Хитров А.Н., Агеев В.А., Огнева Е.А., Алекберова З.С., Дурова О.М., Пономаренко Н.А., Габибов А.Г. Новые механизмы антителоопосредованной цитотоксичности и их возможная роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний// Молекулярная медицина.- 2005.-№1.- с.32-36.
7. Сучков С.В., Хитров А.Н., Наумова Т.Е., Огнева Е.А., Агеев В.А., Габибов А.Г., Алекберова З.С. Современная модель патогенеза ревматоидного ар-
трита и ее место в клинической практике// Тер. Архив.- 2004.- №°76(24).-с.83-87.
8. Alarcon-Segovia D., Llorente L., Ruiz-Arguelles A. Autoantibodies that penetrate into living cells// In: Autoantibodies Peter J.B., Shoenfeld Y. (eds)/ Elsevier Science B.V., Amsterdam.- 1996- p.96-102.
9. Alarcon-Segovia D., Ruiz-Arguelles A., Llorente L. Broken dogma: penetration of autoantibodies into living cells// Immunol. Today.- 1996.-Vol.17(4).-p.163-164.
10. Asakura K., Rodriguez M. A unique population of circulating autoantibodies promotes central nervous system remyelination// Mult. Scler.-1998.-Vol. 4.-p.217-221.
11. Blackburn G.M., Deng S.X. Catalytic antibodies for the hydrolysis of unactivated peptides// Bio-chem. Soc. Trans.- 1993.-Vol. 21(4).-p.1102-1107.
12. Bosron W.F., Hurley T.D. Lessons from a bacterial cocaine esterase// Nat Struct Biol.- 2002.-Vol. 9(1).-p. 4-5.
13. Cabral A.R., Alarcyn-Segovia D. Autoantibodies in systemic lupus erythematos// Curr. Opin. Rheumatol.- 1997.-Vol. 9(5).-p. 387-392.
14. Chan T.M., Cheng I.K. Identification of endothelial cell membrane proteins that bind anti-DNA antibodies from patients with systemic lupus erythematosus by direct and indirect mechanisms// J. Autoim-mun. -1997.-Vol. 10(5).-p. 433-439.
15. De Prada P., Winger G., Landry D.W. Application of artificial enzymes to the problem of cocaine// Ann. N. Y. Acad. Sci.- 2000.-Vol. 909.-p. 159-169.
16. Friboulet A., Avalle B., Debat H., Thomas D. A possible role of catalytic antibodies in metabolism// Immunol. Today.- 1999.-Vol. 20(10).-p. 474-475.
17. Gololobov G., Sun M., Paul S. Innate antibody catalysis// Mol. Immunol.- 1999.-Vol. 36(18).-p. 12151222.
18. Gololobov G., Tramontano A., Paul S. Nucleo-philic proteolytic antibodies// Appl. Biochem. Biotech-nol.- 2000.-Vol. 83(1-3).-p. 221-231.
19. Kanyshkova T.G., Semenov D.V., Khlimankov D.Yu., Buneva V.N., Nevinsky G.A. FEBS Letters//
1997.-Vol.416.-p. 23-27.
20. Kozyr A.V., Kolesnikov A.V., Aleksandrova E.S., Sashchenko L.P., Gnuchev N.V., Favorov P.V. Novel functional activities of anti-DNA autoantibodies from sera of patients with lymphoproliferative and autoimmune diseases // Appl. Biochem. Biotechnol. -1998.-Vol. 75.-p. 45-61.
21. Kozyr A.V., Kolesnikov A.V., Zelenova N.A., Sashchenko L.P., Mikhalap S.V., Bulina M.E. Autoantibodies to nuclear antigens// Biotechnol. and Appl. Biochem.- 2000.- Vol. 83.-p. 255-270.
22. Lacroix-Desmazes S., Sooryanarayana M.A., Kazatchkine M.D., Kaveri S.V. Factor VIII inhibitor with catalytic activity towards factor VIII.// Haema-tologica.- 2000.-Vol. 85(10 Suppl).-p. 89-92.
23. Landry D.W. Immunotherapy for cocaine addiction// Sci. Am. -1997.-Vol. 276(2).-p. 42-45.
24. Landry D.W., Yang G.X. Anti-cocaine catalytic antibodies a novel approach to the problem of addiction// J. Addict. Dis. -1997.-Vol. 16(3).-p. 1-17.
25. Landry D.W., Zhao K., Yang G.X., Glickman M., Georgiadis T.M. Antibody-catalyzed degradation of cocaine// Science.-1993.-Vol. 259(5103).-p. 1899-1901.
26. Li L., Kaveri S., Tyutyulkova S., Kazatchkine M.D., Paul S. Catalytic activity of anti-thyroglobulin antibodies// Ann. N. Y. Acad. Sci. -1995.-Vol. 764.-p. 570-572.
27. Li T., Janda K.D., Ashley J.A., Lerner R.A. Antibody catalyzed cationic cyclization// Science. -1994.-Vol. 264(5163).-p. 1289-1293.
28. Li L., Paul S., Tyutyulkova, Kazatchkine M.D., Kavery S. Catalytic activity of anti-thyroglobulin an-tibodies// J. Immunol. -1995.-Vol. 154(7).-p. 33283332.
29. Mason L.J., Isenberg D.A. Immunopathogene-sis of SLE// Baillieres Clin. Rheum.- 1998.-Vol. 12(3).-p. 385-403.
30. Papo T., Parizot C., Ortova M., Piette J.C., Frances C., Debre P. et al. Apoptosis and expression of suluble Fas mRNA in systemic lupus erythematosus// Lupus. -1998.-Vol. 7(7).-p. 455-461.
31. Paul S. Autoantibody catalysis: no longer hostage to Occam’s razor// Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1998.-Vol. 865.-p. 238-246.
32. Paul S. Catalytic activity of anti-ground state antibodies, antibody subunits, and human autoantibod-ies// Appl. Biochem. Biotechnol.- 1994.-Vol. 47(2/3).-p. 241-253.
33. Paul S. Mechanism and functional role of antibody catalysis// Appl. Biochem. Biotechnol.- 1998.-Vol. 75(1).-p. 13-24.
34. Paul S, Kalaga RS, Gololobov G, Brenneman D. Natural catalytic immunity is not restricted to autoan-tigenic substrates: identification of a human immunodeficiency virus gp 120-cleaving antibody light chain/ / Appl. Biochem. Biotechnol. -2000.-Vol. 83(1-3).-p. 71-82.
35. Paul S., Li L., Kalaga R., O’Dell J., Dannenbring R.E., Swindells S. Characterization of thyroglobulin-di-rected and polyreactive catalytic antibodies in autoimmune disease. J. Immunol. 1997;159(3): 1530-1536.
36. Paul S, Li L, Kalaga R, Wilkins-Stevens P, Stevens FJ, Solomon A. Natural catalytic antibodies: peptide-hydrolyzing activities of Bence Jones proteins and VL fragment// J Biol Chem.-1995.-Vol. 270(25).-p.15257-61.
37. Purkayastha S., Madan T., Shah A., Krishnamur-thy H.G. Multifunctional antigens of A. Fumigatus and
specific antibodies// Appl. Biochem. Biotechnol.-
2000.-Vol. 83(1-3).-p. 297-313.
38. Rader C., List B. Catalytic antibodies as magic bullets// Chemistry.-2000.-Vol. 6(12).-p. 2091-2095.
39. Rose L.M., Latchman D.S., Isenberg D.A. Apo-ptosis in peripheral lymphocytes in systemic lupus erythematosus: a review// Br. J. Rheum. -1997.-Vol. 36(2).-p. 158-163.
40. Shabat D., Lode N.H., Pertl U., Reisfeld R.A., Rader C., Lerner R.A., Barbas C.F. 3rd In vivo activity in a catalytic antibody-prodrug system: Antibody catalyzed etoposide prodrug activation for selective che-motherapy// Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2001.-Vol. 98(13).-p. 7528-7533.
41. Sinohara H, Matsuura K. Does catalytic activity of Bence-Jones proteins contribute to the pathogenesis of multiple myeloma?// Chemistry.- 2001.-Vol. 7 (21).- p. 4604-12.
42. Suchkov S.V .et al On the possible role of anti-dsDNA autoantibodies in the autoimmunity in SLE// The XXth Congress of The EAACI 68. -Vol. 56 (N38).-p. 15-16.
43. Suchkov S.V., Gabibov A.G., Gnuchev N.V., Alekberova Z.S. The Distribution of DNA-Abzymes in Patients with Different Types of Systemic and Organ-Specific Autoimmune Disorders// Russian J. Immunol.-
2001.-Vol. 11.-p. 25-30.
44. Suzuki Y., Funato T., Munakata Y., Sato K. Chemically modified ribozyme to V gene inhibits anti-DNA production and the formation of immune deposits caused by lupus lymphocytes// J. Immunol. -2000.-Vol. 165(10).-p. 5900-5905.
45. Uda T, Hifumi E, Ohara K, Zhou Y. Catalytic activity of antibody light chain to gp41: a consideration of refolding in relation to activation mechanism// Chem. Immunol. -2000.-Vol. 77.-p. 18-32
46. Wentworth P., Datta A., Blakey D., Boyle T., Partridge L.J., Blackburn G.M. Toward antibody-directed «abzyme» prodrug therapy, ADAPT: carbamate prodrug activation by a catalytic antibody and its in vitro application to human tumor cell killing// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1996.-Vol. 93(2).- p. 799-803.
47. Witte T., Hartung K., Sachse C., Matthias T., Fricke M., Deicher H. et al. IgM anti-dsDNA antibodies in systemic lupus erythematosus: negative association with nephritis// SLE Study Group. Rheum. Int.-
1998.-Vol. 18(3).-p. 85-91.
48. Worrall D.S., McDunn J.E., List B., Reichart D., Hevener A., Gustafson T., Barbas C.F. 3rd, Lerner R.A., Olefsky J.M. Synthesis of an organoinsulin molecule that can be activated by antibody catalysis// Proc Natl Acad Sci USA.- 2001.-Vol. 98(24).-p. 13514-13518.
поступила в редакцию 16.09.2005 отправлена на доработку 02.12.2005 принята к печати 09.12.2005
