CC BY
67
НАУЧНОЕ СОТРУДНИЧЕСТВО
© А.Л. Ураков, 2013 УДК 615.032.73
А.Л. Ураков1, А.П. Решетников2, М.Г. Сойхер3, М.В. Копылов3 ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА КАЧЕСТВА АНЕСТЕТИКОВ И ПРОВЕДЕНИЕ ЭКСПЕРТИЗЫ ИХ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИ ВНУТРИВЕННЫХ ИНЪЕКЦИЯХ
1Кафедра общей и клинической фармакологии (зав. кафедрой - проф. А.Л. Ураков) ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» МЗ РФ;
2Стоматологическая клиника «Ресто» (главный врач - проф. РАЕ А.П. Решетников) МЗ УР;
3«Центр междисциплинарной стоматологии и неврологии» (главный врач - М.Г. Сойхер)
Департамента здравоохранения г. Москвы Определена осмотическая активность 0,5, 1, 5, 10 и 20% растворов натрия хлорида и натриевых солей анестезирующих средств. Показано, что повышение концентрации натрия хлорида и натриевых солей наркозных средств повышает их осмотическую активность. Установлено, что раствор каждого лекарственного средства при суммарной концентрации растворенных ингредиентов менее 1% является гипоосмотичным (представляет собой гипотонический раствор), при концентрации более 5% является гиперосмотичным (представляет собой гипертонический раствор). В связи с этим предложено проводить экспертизу безопасности растворов наркозных средств посредством дополнительного определения их осмотической активности. При наличии чрезмерно высокой гипо- или гиперосмотической активности выдают заключение о вероятности развития соответственно гипоосмотической или гиперосмотической комы.
Ключевые слова: качество лекарств, инъекционная болезнь, лекарственная ятрогения.
ADDITIONAL ASSESSMENT OF THE QUALITY OF ANESTHETICS AND EXPERTISE OF THEIR SECURITY IN INTRAVENOUS INJECTIONS A.L. Urakov, A.P. Reshetnikov, M.G. Soykher, M.V. Kopylov Defined osmotic activity of 0.5, 1, 5, 10 and 20% solutions of sodium chloride and sodium salts of anaesthetics. It is shown that increase the concentration of sodium chloride and sodium salts of anaesthetics funds increases the osmotic activity. It is established that the solution of each of the medicinal product at the total concentration of dissolved ingredients of less than 1% is hypoosmotic (is a hypotonic solution), in concentrations above 5% is hyperosmotic (is a hypertonic solution). In this regard, offered to conduct the safety expertise of solutions of anaesthetics funds through additional determine their osmotic activity. When there is excessive Hypo - or Hyperosmotical activity give a conclusion on the probability of development of the respective hypoosmotical or hyperosmotical coma.
Key words: the quality of medicines, injectable disease, drug yatrogeny.
Инъекции растворов анестезирующих средств явля- в состоянии геморрагического шока и/или страдающих
ются традиционным способом борьбы с болью в хирургии сахарным диабетом [12, 21].
и анестезиологии [2, 4, 19]. При этом местная и общая Несмотря на это, в фармации и в клинической меди-
анестезия достигается с помощью средств, представ- цине до сих пор отсутствует общепринятый способ оценки
ляющих собой, как правило, соли натрия. Соли натрия качества анестетиков и экспертизы их безопасности при
могут обладать высокой осмотической активностью, од- внутривенных инъекциях, предотвращающий развитие
нако натриевые соли анестетиков вводятся внутривенно гипо- и гиперосмотической комы [15, 17]. Между тем, с
в водных растворах с неконтролируемой концентрацией этой целью может быть применено определение осмоти-
и осмотической активностью, что может стать причиной ческой активности растворов с помощью осмометра [1]
инъекционной болезни кожи, подкожно-жировой клет- и степени теплоизлучения в местах инъекций с помощью
чатки, вен и крови [1, 3, 5, 13, 15, 17, 18, 20]. Кроме этого тепловизора [16, 18, 20].
анестетики могут изменить осмотическую активность Цель исследования - определение осмотической
плазмы крови и стать причиной гипоосмотической и местной раздражающей активности анестетиков при
или гиперосмотической комы [14]. Вероятность такого различной их концентрации в растворах, и разработка
осложнения наиболее велика у пациентов, находящихся экспертизы безопасности их при инъекциях.
Материалы и методы исследования.
Определена осмотическая и воспалительная активность натрия хлорида и 6 местных и общих анестетиков при различной их концентрации в водных растворах. Динамика симптомов воспаления тканей при однократном местном применении лекарств оценена в экспериментах на 5 бодрствующих поросятах породы ландрас при определенных и стабильных температурных режимах окружающего воздуха, лекарственных средств и биологических объектов для повышения достоверности получаемых фармакологических результатов [6, 7, 8, 9, 10, 11]. Исследуемые препараты вводились при температуре +37°С в полость конъюнктивы по 1-2 капли и под кожу передней брюшной стенки по 0,1-0,2 мл. Контролируемые физико-химические показатели качества растворов лекарственных средств определены фармакопейными методами. Осмотическая активность растворов лекарственных средств определена криоскопическим методом с помощью осмометра марки OSMOMAT-030 RS.
При оценке воспаления глаза регистрировали в нем гиперемию, отечность, болезненность, гипертермию конъюнктивы и нарушение функции на протяжении 15 минут после введения препарата. При оценке воспаления кожи в месте инъекции регистрировали отечность, размерность, гипертермию, гиперемию медикаментозного инфильтрата, продолжительность, полноту его рассасывания и появление постинъекционного некроза через 1-2 дня после инъекции. Симптомы воспалений исследованы в видимом и в инфракрасном спектре излучения с использованием тепловизора марки NEC TH91XX в диапазоне температур +25 - +36°С при температуре окружающего воздуха +25°С.
Статистическая обработка результатов проведена с помощью программы BIOSTAT, предназначенной для статистической обработки медицинских исследований. Вычисляли среднюю арифметическую (M) в соотношении с ошибкой средней арифметической (m). Степень различий показателей определяли в каждой серии по отношению к исходным показателям в контрольной серии. Разницу значений считали достоверной при Р>95.
Результаты исследования.
Результаты проведенных нами лабораторных и экспериментальных исследований показали, что растворы натрия хлорида и натриевых солей общих и местных анестетиков с показателем суммарной концентрации ингредиентов менее 1% являются гипоосмотичными и безопасными для конъюнктивы и подкожно-жировой клетчатки; растворы, имеющие показатель концентрации в диапазоне 2-5%, являются умеренно гиперосмотичными и оказывают раздражающее действие на конъюнктиву и подкожно-жировую клетчатку; растворы, имеющие показатель концентрации выше 5%, являются чрезмерно гипе-росмотичными, обладают выраженным слезоточивым и некротизирующим действием при инстилляции в полость конъюнктивы и при инъекции под кожу (Табл. 1).
Как следует из приведенных результатов, осмотическая активность растворов натрия хлорида и анестезирующих средств уменьшается пропорционально уменьшению показателя их концентрации. Например, растворы натрия оксибутирата с концентрацией 20, 10, 2, 1 и 0,2% имеют осмотическую активность соответственно 3300, 1650, 320, 160 и 30 мОсмоль/л воды.
Кроме этого показано, что растворы анестетиков с показателем их концентрации менее 1% обладают гипоосмотической активностью и лишены местного раздражающего действия на орган зрения и подкожно-жировую клетчатку бодрствующих поросят, а растворы этих
Таблица 1
Раздражение органа зрения и подкожно-жировой клетчатки бодрствующих поросят при местном действии растворов анестетиков с различной концентрацией и осмотической активностью
Симптомы конъюнктивита при введении в полость конъюнктивы 2-х капель раствора при +37°С (п=5) Симптомы
№ п/п Лекарственное средство Значение концентрации средства (%) Осмотическая активность (мОсмоль/л воды) (n=5) дерматита при подкожной инъекции 0,2 мл раствора при +37°С (п=5)
Вода для инъ- 0 0
екции
20 5900±15 +++ +++*
2 Раствор натрия хлорида 10 5 0,9 3000±30 1470±14 280±10 +++ ++ +++* +
0,45 145±7 - -
20 3220±14 +++ +++*
Раствор гексе- 10 1620±11 +++ +++*
3 нала (натрия 5 807 ± 7 ++ ++
гексобарбитала) 1 150±7 -+ -
0,5 75±3 - -
20 3300±15 +++ +++*
10 1650±14 +++ +++*
4 Раствор натрия оксибутирата 5 2 1 820 ± 11 320±12 160±7 ++ ++ -+ +
0,2 30±1 - -
20 3420±11 +++ +++*
5 Раствор натрия тиопентала 10 5 1 1700±15 847 ± 10 170±7 +++ ++ -+ +++* ++
0,5 85±3 - -
20 2610±15 +++ +++*
6 Раствор натрия гексобарбитала 10 5 1 1300±18 655±9 130±7 +++ ++ -+ +++* ++
0,5 65±3 - -
7 Раствор лидо-каина гидрохлорида 10 5 1 0,5 670±21 337±9 170±9 80±3 ++ ++ + + ++ ++
5 363±5 + -
8 Раствор ново- 1 70±3 -+ -
каина 0,5 0,25 45±2 17±0,5 - -
Условные обозначения: - или + (++ или +++) - отсутствие или наличие незначительных (умеренных или выраженных) симптомов воспаления; * - появление постинъекционного некроза на месте инъекции.
лекарственных средств с показателем концентрации более 5% обладают гиперосмотической активностью и местным раздражающим действием на орган зрения и подкожно-жировую клетчатку бодрствующих поросят.
Результаты экспериментов на поросятах показали, что инстилляция 1-2-х капель в конъюнктивальную полость и инъекция 0,1-0,2 мл под кожу растворов анестетиков с концентрацией менее 1% не вызывает, а растворов с концентрацией более 5% этих же средств вызывает появление выраженных симптомов воспаления глаза, подкожно-жировой клетчатки и кожи. Причем, постинъекционное воспаление подкожно-жировой клетчатки может иметь необратимый характер и завершиться некрозом клетчатки в последующем, а постинстилляционное воспаление конъюнктивы всегда носит очень яркий, но обратимый характер.
Отсутствие некроза эпителия конъюнктивы объясняется, на наш взгляд, «спасительным» слезотечением, которое своевременно разводит препарат, уменьшает его концентрацию, гиперосмотичность и обезвоживающее действие на клетки эпителия конъюнктивы.
Выяснено, что орган зрения является более чувствительной частью тела поросенка к раздражающему действию лекарств, чем его кожа и подкожно-жировая клетчатка. При этом оценка локальной токсичности лекарства обеспечивается введением в полость конъюнктивы всего 1-й капли исследуемого раствора. Кроме этого, во всех экспериментах нами выявлено полное восстановление
состояния органов зрения поросят в течение часа после закапывания растворов анестетиков в полость конъюнктивы. Данный результат свидетельствует о высокой безопасности инстилляции лекарств в полость конъюнктивы, которая объясняется малой дозой вводимых препаратов и существенным разведением слезной жидкостью.
Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что применяемые в настоящее время качественные растворы местных и общих анестетиков имеют различную концентрацию и осмотическую активность. Кроме этого, показатели концентрации их растворов являются необоснованными с позиции высокой безопасности при местном и общем видах действия лекарств. В частности, показатели концентрации применяемых растворов местных и общих анестетиков не отвечают требованию осмотической стабильности тканей организма пациента.
В то же время, нами установлена важнейшая фармацевтическая закономерность - каждый анестетик обладает осмотической активностью и потенциальным раздражающим действием при местном применении. Более того, анестетики способны вызывать воспалительный инфильтрат и некроз подкожно-жировой клетчатки при подкожных инъекциях растворов с концентрацией более 5%. Лидерами по чрезмерно высокой гиперосмотической активности, лакриматорному и некротизирующему действию являются растворы анестетиков с концентрацией 20%. Однако наиболее высокими показателями указанной физико-химической и фармакологической активности обладает натрия хлорид.
Так, растворы 20% натрия гексобарбитала, натрия оксибутирата и натрия тиопентала имеют осмотическую активность соответственно 2610±15, 3300±15 и 3420±11
мОсмоль/л воды, что практически в 10 раз превышает уровень осмотической активности плазмы нормальной крови здорового человека (280-290 мОсмоль/л воды). В свою очередь, 20% раствор натрия хлорида имеет осмотическую активность 5900±15 мОсмоль/л воды, что практически в 20 раз превышает уровень осмотичности плазмы в норме.
При этом законный стандарт контроля качества растворов анестетиков до сих пор лишен контроля их осмотической активности, в то время как растворы натрия хлорида с давних пор традиционно подразделяются на гипо-, изо- и гипертонические с упором на значение его концентрации. Причем, изотонический раствор натрия хлорида имеет вполне обоснованное значение, а именно 0,9%.
Заключение.
Учет показателя концентрации, определение осмотической активности с помощью осмометра, а также инстилляция в полость конъюнктивы либо инъекция под кожу бодрствующих поросят растворов местных и общих анестетиков под инфракрасным контролем позволяет своевременно выявить локальное воспалительное действие лекарств и оценивать их безопасность для тканей пациентов. Повышение температуры конъюнктивы и кожи в области инстилляции и инъекции лекарств может служить индикатором их местного раздражающего действия. Лабораторное определение осмотической активности растворов анестетиков и документирование результатов мониторинга теплоизлучения в виде инфракрасных снимков обеспечивает архивирование полученных данных и проведение экспертизы безопасности примененных наркозных средств в неопределенные сроки.
Литература:
1. Витер В.И., Ураков А.Л., Поздеев А.Р., Козлова Т.С. Оценка постинъекционных осложнений в судебно-медицинской практике.// Судебная экспертиза. — 2013. — № 1 (33). — С. 79-89.
2. ДионесоваЛ.С., Ураков А.Л., Пинегин А.В. Рациональная фармакотерапия анестетиками. / Человек и лекарство. IV Российский национальный конгресс. Тезисы докладов. (8-12 апреля 1997 г., Москва). — М., 1997. — С. 40.
3. Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Садилова П.Ю., Ватулин В.В., Елхов И.В. Роль физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств для инъекций в формировании ими постинъекционного повреждения тканей //Клиническая фармакология и терапия. — 2005. — № 4. — (Приложение). — С. 80.
4. Стрелкова Т.Н., Ураков А.Л. Спазмопротекторная роль паранефральной фармакохолодовой анестезии //Нижегородский медицинский журнал. — 2004. — (Приложение). — С. 147.
5. Стрелкова Т.Н., Ураков А.Л., Стрелков Н.С., Садилова П.Ю. Значение физико-химических показателей качества лекарственных препаратов в реализации их местного действия // Труды Ижевской государственной медицинской академии. — Ижевск: Экспертиза. — 2005. — Т. 43. — С. 47-50.
6. Ураков А.Л. Холод в защиту сердца //Наука в СССР. — 1987. — № 2. — С. 63-65.
7. Ураков А.Л. Рецепт на температуру. — Ижевск: Удмуртия, 1988. — 80 с.
8. Ураков А.Л. Рецепт на температуру //Наука и жизнь, 1989. — № 9. — С. 38-42.
9. Ураков А.Л., Замостьянова Г.Б. Роль температурного режима органов и тканей в развитии их устойчивости к тяжелой гипоксии / Кровообращение в условиях высокогорной и экспериментальной гипоксии. Тезисы докладов 4-го всесоюзного симпозиума. (2-4 октября 1990 г., Душанбе). — Душанбе: Дониш Таджикской ССР, 1990. — С. 146.
10. Ураков А.Л. Пути фармакологической регуляции метаболизма ишемизированного миокарда и тонуса сосудов. Автореф. дисс. докт.- Казань. — 1992. — 45 с.
11. Ураков А.Л., Уракова Н.А. Фармакотермия (термофармакология) как самостоятельное научное направление в гематологии, ге-мотрансфузиологии и фармакологии / Человек и лекарство. IVРоссийский национальный конгресс. Тезисы докладов. (8-12 апреля 1997 г., Москва). —М, 1997. — С. 132.
12. Ураков А.Л., Коровяков А.П., Уракова Н.А., Овчинникова Е.Н. Прижизненная и посмертная экспертиза роли инфузионно введенных лекарственных средств на процесс прижизненного развития гипо- или гиперосмотической комы у больных сахарным диабетом // Тюменский медицинский журнал. — 2003. — № 1. — С. 35-37.
13. Ураков А.Л., Стрелкова Т.Н., Корепанова М.В., Уракова Н.А. Возможная роль качества лекарств в клинико-фармацевтической оценке степени безопасности инфузионной терапии //Нижегородский медицинский журнал. — 2004. — № 1. — С. 42 — 44.
14. Ураков А.Л., Коровяков А.П., Корепанова М.В., Кравчук А.П., Уракова Н.А. Постмортальная клинико-фармакологическая оценка влияния инфузионновведенных в стационаре растворов лекарственных средств на процесс прижизненного развития гипо- или гиперосмотической комы //Проблемы экспертизы в медицине. — 2001.- Т. 01. — № 2. — С. 22-24.
15. Ураков А.Л., Уракова Н.А. Постинъекционные кровоподтеки, инфильтраты, некрозы и абсцессы могут вызывать лекарства из-за отсутствия контроля их физико-химической агрессивности.// Современные проблемы науки и образования. — 2012. — № 5; URL: www.science-education.ru/105-6812.
16. Ураков А.Л., Уракова Н.А., Уракова Т.В., Касаткин А.А., Кашковский М.Л., Дементьев В.Б., Соколова Н.В., Шахов В.И., Решетников А.П., СюткинаЮ.С. Использование тепловизора для оценки постинъекционнойпостинфузионнойлокальной токсичности растворов лекарственных средств //Проблемы экспертизы в медицине. — 2009. — Т. 09. — № 1. — С. 27-29.
17. Уракова Н.А., Ураков А.Л. Инъекционная болезнь кожи // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 1; URL: (дата обращения: 22.01.2013).
18. Уракова Н.А., Ураков А.Л. Разноцветная пятнистость кожи в области ягодиц, бедер и рук пациентов как страница истории «инъекционной болезни» // Успехи современного естествознания. - 2013 - № 1. - С. 26-30.
19. Kasatkin A.A., Urakov A.L., Urakova N.A. How to improve the indicators of the health of the newborns for epidural analgesia in pregnant woman in labour? //Acta Anaesthesiologica Scandinavica. - 2013. - V. 57. - Suppl. S. 120. - P. 16.
20. Urakov A.L. Urakova N.A. Thermography of .skin as a method of increasing local injection .safety // Thermology International. - 2013. - V.23. - № 2. - P. 70-72.
21. Urakov A.L., Urakova N.A., Kasatkin A.A. Dynamics of temperature and color in the infrared image fingertips hand as indicator of the life and death of a person./Lecture notes of the ICB seminar "Advances of infra-red thermal imaging in medicine" (Warsaw, 30 June — 3 July 2013). Edited by A.Nowakowski, J.Mercer. - Warsaw. - 2013. - P. 99-101.
© А.А. Касаткин, И.А. Лукоянов, Е.М. Сойхер, 2013 УДК 615.015.12
А.А. Касаткин, И.А. Лукоянов, Е.М. Сойхер ИНФРАКРАСНАЯ ТЕРМОГРАФИЯ КАК МЕТОД ОЦЕНКИ ЛОКАЛЬНОЙ АГРЕССИВНОСТИ ЛЕКАРСТВ
Кафедра общей и клинической фармакологии (зав. кафедрой - проф. А.Л. Ураков) ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» МЗ РФ Инфракрасная термография тканей на путях введения лекарств предлагается для оценки их локальной безопасности (агрессивности). Отсутствие локальной гипертермии свидетельствует о высокой локальной безопасности лекарства, а повышение температуры тканей в местах введения лекарства свидетельствует о наличии у него местного раздражающего, воспалительного, ожогового и язвообразующего действия. Ключевые слова: температура, лекарства, ятрогения.
INFRARED THERMOGRAPHY AS A METHOD TO EVALUATE LOCAL AGGRESSIVENESS DRUGS A.A. Kasatkin, I.A. Lukojanov, E.M. Soiher Infrared thermography tissues on the ways of medication is invited to assess their local security (aggressiveness). The lack of local hyperthermia indicates a high local security medications, and increasing the temperature of the tissues in the areas of drug administration testifies about the presence of his local irritation, inflammation, burns and ulcerogenic action. Key words: temperature, medications, yatrogeny.
Показано, что инъекции многих качественных лекарств могут вызывать локальные постинъекционные осложнения и даже «инъекционную болезнь кожи» [11, 12]. В настоящее время установлено, что указанную медикаментозную ятрогению могут вызывать лекарственные средства из таких фармакологических групп, как анестезирующие, антисептические, прижигающие, анальгетические, психостимулирующие, противовоспалительные, спазмолитические, антигистаминные, химиотерапевтические и рентгеноконтрастные средства [4, 5]. Выяснено, что агрессивное действие этих лекарств обусловлено наличием у них местного раздражающего действия из-за чрезмерно высокой кислотной (щелочной) и/или осмотической активности [6, 7]. Показано также, что именно поэтому такие лекарственные средства могут вызывать физико-химический ожог слизистых оболочек полости конъюнктивы, рта и желудка при введении в глаз или внутрь (соответственно), а также подкожно-жировой клетчатки и вен при подкожных и внутривенных инъекциях (соответственно) [3, 8, 16, 17].
Несмотря на наличие современных методов ультразвуковой и инфракрасной визуализации локальных повреждений, вызванных механическими, химическими и лекарственными агрессивными факторами [1, 2, 9, 13, 14, 15, 18], до сих пор отсутствуют общепринятые способы диагностики и оценки локальных медикаментозных повреждений [10].
Цель исследования - изучение возможностей инфракрасной термографии для диагностики и оценки локальных медикаментозных повреждений, возникающих на путях введения лекарств.
Материалы и методы исследования
Проведено инфракрасное исследование мест инъекций на теле 150 пациентов в возрасте от 16 до 78 лет при
их госпитальном лечении в БУЗ УР «ГКБ №9», «РОД» и ООО «РеСто» в период с 2009 по 2013 год. Выполнение инъекций лекарственных средств осуществлялось по общим правилам и в соответствии со стандартами лечения заболеваний пациентов.
Оценка локальной агрессивности растворов лекарственных средств на подкожно-жировую клетчатку проведена на 5 поросятах породы ландрас 2-х месячного возраста в соответствии с действующими биоэтическими правилами проведения экспериментальных исследований.
Термографический мониторинг был проведен с помощью тепловизора ThermoTracer TH9100XX (NEC, USA) в диапазоне температур +25 - + 36°С. Обработка полученной информации была осуществлена с помощью программ Thermography Explorer и Image Processor на персональном компьютере типа IBM PC марки LG LW65-P797.
При статистической обработке вычисляли среднюю арифметическую (М), ошибку средней арифметической (m), а также коэффициент корреляции (r). Статистическую достоверность оценивали путём применения t-критерия Стьюдента для непарных выборок. Проверку статистических гипотез осуществляли на уровне достоверности равной или большей 95%.
Результаты исследования и их обсуждение
Показано, что температура тела и кожи пациентов до, во время и после инъекций была разной, колебалась на протяжении суток и в процессе лечения. В частности, температура кожи в местах инъекций до введения в них лекарств находились в диапазоне +27,4 - +36,2°С. Причем, более высокие значения локальной температуры кожи регистрировались в закрытых частях тела, а также в проекции подкожных кровеносных сосудов. Самые низкие показатели температуры были зафиксированы на коже лица и кистей рук.
