Донаторы оксида азота в терапии сосудистого спазма и отсроченной ишемии мозга у больных с субарахноидальным кровоизлиянием

Журавель Сергей Владимирович; Природов Александр Владиславович; Бахарев Евгений Юрьевич; Зорин Павел Дмитриевич; Петриков Сергей Сергеевич

Обзор ПТ. ■.";.

https://doi.org/10.23934/2223-9022-2024-13-4-656-667

Донаторы оксида азота в терапии сосудистого спазма и отсроченной ишемии мозга у больных с субарахноидальным кровоизлиянием

С.В. Журавель1-2- 3, А.В. Природов1-2, Е.Ю. Бахарев1, П.Д. Зорин1-2 С.С Петриков1-3

Отделение неотложной нейрохирургии, отделение анестезиологии и реанимации № 1

1 ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» 129090, Российская Федерация, Москва, Большая Сухаревская пл., д. 3

2 ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ 117997, Российская Федерация, Москва, ул. Островитянова, д. 1

3 ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» МЗ РФ, Научно-образовательный институт непрерывного профессионального образования им. Н.Д. Ющука

127006, Российская Федерация, Москва, Долгоруковская, ул. д. 4

И Контактная информация: Зорин Павел Дмитриевич, врач-анестезиолог-реаниматолог ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ». Email: [email protected]

РЕЗЮМЕ Вторичный сосудистый спазм вследствие нетравматического разрыва аневризм церебральных

артерий является грозным осложнением, приводящим к серьезной инвалидизации пациентов, которые сталкиваются с данной патологией, а в 30-50% случаев приводит к смертельному исходу. Стандартная терапия, применяемая в ОРИТ, не имеет колоссального успеха в лечении данной патологии, что сподвигает ученых по всему миру к поиску новых препаратов, способных улучшить исход и повысить качество жизни пациентов. На данный момент самым перспективным нехирургическим методом лечения является использование препаратов, являющихся донаторами оксида азота в составе комплексной терапии. В современной медицине имеется несколько способов введения препаратов данной группы: внутривенно, внутриартериально, интратекально, интра-вентрикулярно и ингаляционно; способ зависит от типа применяемого препарата. Несмотря на перспективность использования данных лекарственных форм, имеется ряд негативных побочных эффектов, которые вследствие недостаточной изученности ограничивают широкое применение в стационарах. В данном обзоре собраны исследования, изучающие положительные и отрицательны стороны применения данных препаратов и целесообразность их использования.

Ключевые слова: субарахноидальное кровоизлияние, нетравматическое субарахноидальное кровоизлияние, мо-

нооксид азота, донаторы оксида азота, сосудистый спазм

Ссылка для цитирования Журавель С.В., Природов А.В., Бахарев Е.Ю., Зорин П. Д., Петриков С.С. Донаторы оксида азота в

терапии сосудистого спазма и отсроченной ишемии мозга у больных с субарахноидальным кровоизлиянием. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2024;13(4):656-667. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2024-13-4-656-667

Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Благодарность, финансирование Исследование не имеет спонсорской поддержки

АГ — артериальная гипотензия

АД — артериальное давление

ВМО — вызванный моторный ответ

ВСА — внутренняя сонная артерия

ВЧА — внутричерепные аневризмы

ВЧД — внутричерепное давление

ЛСК — линейная скорость кровотока

НН — нитрит натрия

НПН — нитропруссид натрия

ПЭТ-КТ — позитронно-эмиссионная томография

САД — среднее артериальное давление

САК — нетравматическое субарахноидальное

кровоизлияние СОД — супероксиддисмутаза СС — сосудистый спазм ТКДГ — транскраниальная допплерография

ФДЭ — фосфодиэстераза

ЦА — церебральный ангиоспазм

цАМФ— циклический аденозинмонофосфат

цГМФ —циклический гуанозинмонофосфат

ШИГ — шкала исходов Глазго

CD45 — дифференцировочный антиген 45

GFAP — глиальный фибриллярный кислый белок

GSNO — нитрозоглутатион

H-H — шкала Hunt-Hess

iNO — ингаляционный оксид азота (II)

MMSE — краткая шкала оценки психического статуса

mRS — модифицированная шкала Рэнкина

PDA — форбол-диацетат

PtiO2 — парциальное давление тканевого кислорода SIN-I — линсидомин

SNAP — S-нитрозо-N-ацетилпеницилламин

Церебральный сосудистый спазм (СС) и отсроченная ишемия мозга являются основными причинами неблагоприятного исхода лечения у больных с разрывом аневризм сосудов головного мозга [1, 2].

Патогенез СС и ишемии мозга сложен и включает в себя большое количество звеньев. Одним из ведущих механизмов развития СС является снижение плазменной и внутриклеточной концентрации эндотелиально-го вазорелаксирующего фактора (NO) при субарахнои-дальном кровоизлиянии (САК) [3, 4].

В рамках данного обзора мы рассмотрим препараты, влияющие на метаболизм оксида азота (NO), используемые в клинической или экспериментальной практике при САК.

Все препараты, влияющие на метаболизм NO, по механизму действия можно условно разделить на следующие группы: донаторы NO, ингаляционный NO, антагонисты эндотелина-1, ингибиторы фосфодиэсте-разы (ФДЭ) и предшественники синтеза NO (таблица)

[5, 6].

НИТРОЗОТИОЛЫ

Данные вещества являются физиологическими метаболитами, которые служат депо/переносчиками NO. Осуществлен подбор исследований с использованием данных лекарственных форм, производившийся преимущественно на животных моделях и опубликованных в единичных вариантах в зарубежной литературе.

В исследовании Kiri§ T. et al. (1999) внутривенно применяли SNAP ^-нитрозо-^ацетилпеницилламин) на модели САК у 37 кроликов в дозировке 15 мкг/кг/ мин. В ходе эксперимента ученые пришли к выводу, что после введения SNAP выраженность спазма (по данным микроскопической морфометрии) уменьшалась на 56% по отношению к группе сравнения [8].

Sehba F.A. et al. (1999) изучали влияние интраар-териального введения нитрозоглутатиона (GSNO) на выраженность церебрального ангиоспазма и ишемию мозга на модели эндоваскулярной перфорации внутренней сонной артерии у крыс. Авторы наблюдали увеличение церебрального кровотока по данным лазерной допплеровской флоуметрии через 60 минут после введения GSNO на 40-100% по отношению к группе сравнения [9].

Получены данные о положительном влиянии диазениумтиолатов (диэтилентриамин — ДЕТА) на церебральный кровоток и СС при экспериментальном САК на различных животных моделях (Wolf E.W. et al. (1998), Gabikian P. et al. (2002), Pradilla G. et al. (2004), Clatterbuck R.E. et al. (2005)) [10-13].

Тем не менее, для данных физиологических метаболитов отсутствуют сертифицированные для медицинского применения лекарственные формы, что ограничивает их применение в клинической практике.

НИТРАТЫ

К данной группе препаратов относят нитроглицерин (глицерила тринитрат), изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, нитропруссид натрия (НПН) и никорандил. Основное клиническое показание у всех препаратов — купирование гипертензии, антианги-нальное действие при стенокардии и остром инфаркте миокарда. В рутинной практике для лечения повреждения головного мозга при САК эти препараты не используются. Однако существует большое количество

Таблица

Препараты, влияющие на метаболизм оксида азота

Table

Drugs that affect nitric oxide metabolism

№ п/п

Препараты

Механизм действия

1 Донаторы NO Нитрозоти-олы

Нитраты

Не нитратные донаторы NO (молсидомин)

2 Ингаляционный NO

3 Предшествен- ¿-аргинин ники синтеза

NO

4 Антагонисты Клазосентан эндотелина-1

5 Ингибиторы 3-й тип фосфодиэсте- (Цилостазол) разы

5- й тип (Силденафил)

Нитрозотиолы или тиоэфиры азотистой кислоты являются формой переноса N0 в крови [7]

Эффекты обусловлены отщеплением N0 от нитратной группы

Эффекты реализуются за счет метаболитов (главным образом линсидомина, высвобождающего N0), который стимулирует растворимую гуанилатциклазу

Высокореактивный газ, вступающий в реакцию нитрозилирования с 5Н-группами аминокислот сывороточного альбумина, образуя 5-нитрозопротеин. N0 связывается гемоглобином с образованием 5-нитрозогемоглобина (Hb-SN0) и нит-розогемоглобина (НЬ^0). Оксигениро-ванный нитрозогемоглобин, высвобождая кислород в артериолах и капиллярах, меняет свою изоформу, что приводит к высвобождению N0

Субстрат для синтеза N0 в сосудистой стенке. При взаимодействии с N0-^^ тазой высвобождает N0 с образованием ¿-цитруллина.

Физиологический антагонист N0 и один из сильнейших фазоконстрикторов. Блокируя рецепторы эндотелина-1, клазосентан способствует расслаблению миоцитов сосудистой стенки

Увеличивает внутриклеточную концентрацию циклического аденозинмонофосфата, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры в связи с усилением эффекта N0

Замедляет распад циклического гуано-зинмонофосфата. Увеличение внутриклеточного уровня циклического гуанозин-монофосфата приводит к расслаблению гладкомышечных клеток артериол и вазодилятации

Примечание: NO - оксид азота Note: NO - nitric oxide

экспериментальных и клинических исследовании по применению нитратов у пациентов с разрывом внутричерепных аневризм.

Экспериментальные данные

Matsui T. et al. (1994) использовали никорандил (никотинамина нитрат) для терапии церебрального ангиоспазма in vivo в условиях экспериментального САК на 12 собаках. Животным внутривенно в течение 6 часов в день вводили никорандил в дозе 10 мкг/кг/мин. Для оценки эффективности никоранди-ла животным на 7-й день вводили форбол-диацетат (PDA), который является мощным вазоконстрикто-ром. Измеряли сократимость базилярной артерии. По результатам исследования у животных, получавших никорандил, было отмечено снижение сократимости сосудистой стенки до 60% от исходного просвета по данным ангиографии, при том что в группе сравнения данный показатель составлял 90%. Исследователи считали результаты снижения сократимости многообещающими, однако к настоящему времени данных об успешном применении и внедрении никорандила у больных с разрывом внутричерепных аневризм (ВЧА) в клинической практике мы не встретили [14].

В исследовании Pluta M. et al. (2005) изучали влияние внутривенного введения нитрита натрия на модели САК у 14 обезьян. Авторы наблюдали развитие СС на 7-й день эксперимента у всех 8 животных группы сравнения — по данным дигитальной субтракционной ангиографии, в то время как после введения нитрита натрия ангиоспазм не развился ни у одного из 6 животных. При болюсном введении нитрита натрия у 3 животных авторы отмечали временное снижение артериального давления (АД). После введения нитрита натрия у всех животных отмечали асимптомное повышение содержания в крови метгемоглобина до 2,1% максимально [15].

Lilla N. et al. (2016) изучали эффективность внутривенного применения НПН у крыс при экспериментальном САК. Авторы оценивали церебральный перфузионный кровоток при помощи двухканальной лазерной допплерофлуометрии. После экспериментального САК животным вводили НПН и наблюдали увеличение церебрального кровотока через 15 минут после САК на 10-20% по отношению к группе сравнения. Помимо этого, авторы отмечали снижение выраженности ишемического повреждения вещества мозга по данным морфологического исследования, а также снижение количества поврежденных нейронов зоны гиппокампа в сопоставлении с группой сравнения в среднем на 5% [16].

Помимо системного применения, приводятся данные о селективном интратекальном введении донаторов оксида азота в эксперименте. Marbacher S. et al. (2008) представили результаты интратекального введения нитроглицерина в комбинации с нимоди-пином у 55 белых кроликов с экспериментальным САК. Животных распределили на шесть групп: 1-я — контрольная группа, в которой интратекально вводили физиологический раствор, 2-я — группа без САК, в которой интратекально вводили нитроглицерин, 3-я группа — животные без САК, которым интрате-кально вводили нимодипин, 4-я группа — животные с САК, которым интратекально вводили физиологический раствор, 5-я группа — животные с САК, которым интартекально вводили нитроглицерин, 6-я группа — животные с САК, которым интратекально вводили нимодипин. Нитроглицерин и нимодипин вводили интратекально в виде постоянной инфузиии с помощью осмотической помпы, установленной подкожно. Выраженность СС оценивали по результатам церебральной ангиографии на 5-й день после САК. У группы кроликов с САК, получавших интратекаль-но физиологический раствор, диаметр сосуда на 5-й день сужался на 19,85±2,94%. У 11 кроликов в группе с САК, где использовали нитроглицерин, на 5-й день диаметр сосудов уменьшался на 5,93±5,20%, в то время как в группе кроликов с САК, получавших интрате-кально нимодипин, диаметр сосудов сужался только на 0,55±2,66% на 5-й день постоянной инфузии. По данным исследования, нимодипин оказался несколько эффективнее нитроглицерина при терапии церебрального ангиоспазма [17].

Fathi A.R. et al. (2011) в схожем исследовании подтверждают эффективность интратекального использования нитроглицерина на примере модели экспериментального САК у 46 белых кроликов. Авторы не отмечали развития системной артериальной гипотен-зии (АГ) и внутричерепных воспалительных осложнений в ходе эксперимента. Тем не менее авторы делают

акцент на соблюдении строгих правил асептики для профилактики возможных интракраниальных инфекционных осложнений при дренировании субарахнои-дального пространства [18].

Таким образом, получены экспериментальные данные, которые продемонстрировали положительное влияние донаторов оксида азота на церебральный кровоток.

Клинические данные

Одними из первых клинические данные, касающиеся применения нитратов у 3 больных с САК, представили Allen G.S. et al. (1976). Пациентам с разрывом церебральных аневризм осуществляли внутривенную инфузию НПН с фенилэфрином. Оценку выраженности СС производили с помощью дигитальной субтрак-ционной церебральной ангиографии. Авторы наблюдали расширение просвета церебральных артерий у всех пациентов. Тем не менее авторы столкнулись с таким неблагоприятным эффектом, как повышение внутричерепного давления (ВЧД) [19].

Iwanaga H. et al. (1995) представили клиническое исследование влияния внутривенного применения нитроглицерина и допамина на ВЧД и церебральную оксигенацию у 11 пациентов с разрывом церебральных аневризм, которые были оперированы в первые 72 часа после САК. В исследование были включены пациенты II-III ст. тяжести состояния по шкале Hunt-Kosnik, 2-3-й ст. выраженности кровоизлияния по Fisher. Для оценки церебрального кровотока использовали методику оценки артериовенозной разницы кислорода и показатель церебрального перфузионного давления. Показатель артериовенозной разницы кислорода рассчитывали по формуле:

содержание 02=Hb*1,39*Sp02+P02*0,0031.

Артериовенозная разница по кислороду представляет разницу между его содержанием в артериальной крови и луковице яремной вены.

До введения нитроглицерина измеряли средние показатели ВЧД, которые составляли 11,91±5,3 мм рт.ст. Через 10 минут после введения нитроглицерина с допамином наблюдали повышение ВЧД с пиковыми значениями 14,64±5,93 мм рт.ст. с последующим снижением до нормальных значений. Инфузия нитроглицерина статистически значимо не влияла на артерио-венозную разницу по кислороду и САД. Однако при увеличении дозировки нитроглицерина более 1,5 мкг/ кг/мин отмечалось статистически значимое снижение церебрального перфузионного давления. Авторы предположили, что исследуемая лечебная методика может быть эффективна у пациентов с отсутствием внутричерепной гипертензии (ВЧД ниже 24 мм рт.ст.), но, по их мнению, данная гипотеза требует дальнейшего изучения [20].

В обзоре литературы Rose J.C. et al. (2004) утверждается нежелательность применения НПН внутривенно, особенно в виде пролонгированной инфузии в связи с повышением ВЧД и высокой токсичностью [21].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

В исследовании Oldfield E.H. et al. (2013) 18 пациентам с разрывом церебральных аневризм в течение 14 дней внутривенно вводили нитрит натрия в дозировках 132,5 мг/кг/ч, 198,8 мг/кг/ч и 265 мг/кг/ч. Выбор дозировки препарата был основан на ранее проведенных авторами работах. Пациентов разделили на три когорты, по 6 человек в каждой (3 — группы сравнения, 3 — исследуемые группы). Авторы установили, что нитрит натрия (НН) в указанных дозировках был без-

опасен и не приводил к системной АГ. Уровень метгемо-глобинемии не превышал 3,3%. В связи с небольшим количеством пациентов в каждой из когорт авторы не оценивали влияние терапии на исход лечения [22].

Следует отметить, что АГ и повышение ВЧД существенно ограничивают системное применение нитратов у больных с разрывом ВЧА. В связи с этим в ряде работ нитраты использовали интратекально.

Pathak A. et al. (2003) провели исследование, в котором 8 пациентам с массивным САК (шкала Hunt-Hess (H-H) III-IV, Fisher III), интравентрикулярно и интра-цистернально вводили НПН в качестве дополнения к «Зй^терапии, нимодипину и люмбальному дренированию у всех пациентов. Введение НПН осуществляли в дозировке 4-5 мг каждые 4-12 часов. В случае снижения АД дозировку НПН уменьшали до 2 мг. Наличие и степень ишемии и церебрального ангиоспазма регистрировали по данным КТ-перфу-зии и транскраниальной допплерографии (ТКДГ). Из 8 пациентов благоприятный исход отметили у 7 пациентов, один пациент скончался вследствие симптом-ного СС, несмотря на снижение линейной скорости кровотока (ЛСК). Авторы наблюдали системную АГ у одного пациента, что потребовало снизить дозировку вводимого препарата интратекально [23]. В схожей работе Kumar R. et al. (2003) наблюдали АГ на фоне интравентрикулярного введения НПН у 2 пациентов из 10, что потребовало прекращения введения НПН [24]. Аналогичные данные опубликовали Thomas J.E. et al. (2002). Авторы описывают развитие системной АГ у одного из 10 пациентов после интравентрикулярно-го введения НПН, что потребовало немедленной его отмены [25].

Pachl J. et al. (2005) представили результаты лечения 16 пациентов с разрывом церебральных аневризм, которым осуществляли введение НПН в базальные цистерны для профилактики ангиоспазма и церебральной ишемии (H-H I—IV, Fisher II-IV). Введение препарата начинали с первых суток после выключения аневризм из кровотока. При данной терапии авторы не наблюдали развития церебральной перфузионной недостаточности по данным компьютерной томографической (КТ)-перфузии ни в одном случае, а повышение ЛСК по данным ТКДГ вследствие ангиоспазма отмечали у 3 пациентов. Среди побочных эффектов наблюдали головную боль, рвоту и повышение АД. У 56,25% пациентов отметили хороший исход — один балл по шкале исходов Глазго (ШИГ) у 12,5% — 2 балла, у 25% 3 балла и у 6,25% — 4 по ШИГ. Смертельных исходов в исследуемой группе не отмечали [26].

Agrawal A. et al. (2009) изучали влияние интравен-трикулярного введения НПН у 10 пациентов с САК, у которых отмечался выраженный церебральный ангио-спазм по данным ТКДГ. В результате было получено значительное снижение ЛСК у пациентов, получавших НПН, в сопоставлении с группой сравнения из 10 человек. Хороший исход наблюдали у 70% пациентов. Осложнения в виде системной АГ и рвоты наблюдали у 30% и 60% пациентов соответственно. Авторы не отмечали повышения ВЧД на фоне введения НПН. У одного пациента из группы НПН наступил смертельный исход вследствие острого инфаркта миокарда [27].

Таким образом, ряд побочных эффектов (системная АГ, повышение ВЧД) существенно ограничивают применение нитратов у пациентов с разрывом ВЧА. Даже локальное (интратекальное) применение нитратов не

позволяет полностью исключить их влияние на системную гемодинамику. Большинство опубликованных работ представлены одноцентровыми нерандомизированными исследованиями с включением малого количества пациентов.

ПРЕДШЕСТВЕННИКИ СИНТЕЗА ОКСИДА АЗОТА

Аминокислота ¿-аргинин является субстратом для синтеза оксида азота в сосудистой стенке, из которого под воздействием МО-синтазы высвобождаются свободный оксид азота и Ь-цитруллин. Ряд исследований был направлен на изучение эффектов введения Ь-аргинина в кровеносное русло при САК.

Ка1Ш У. et а1. (1994) представили результаты инт-ратекального введения Ь-аргинина в комбинации с супероксиддисмутазой (СОД) на модели САК у собак. СОД использовали с целью предотвращения окисления оксида азота супероксид-анионом. Измерение просвета базилярной артерии проводили с помощью ангиографии. Ь-аргинин вводили в количестве 10 ммоль/л и 100 ммоль/л на 4-й и 7-й день после индукции САК во время ангиографии.

После введения на 4-й день 100 ммоль Ь-аргинина просвет базилярной артерии увеличивался до 30±1,5% в отличие от группы сравнения. После введения такой же дозировки Ь-аргинина на 7-й день просвет артерии увеличивался до 15,2±2,1% по сравнению с группой сравнения. Добавление СОД не влияло на вазодиляти-рующий эффект Ь-аргинина [28].

Имеются экспериментальные данные о применении Ь-аргинина в исследовании у обезьян РШа Я.М. et а1. (2000). После имплантации сгустка крови в область кровоснабжения правой средней мозговой артерии животным вводили Ь-аргинин интракаротидно и внутривенно. После однократного интракаротидного введения препарата в течение 3 минут значительно увеличивался просвет артерий по данным церебральной артериографии, однако этот эффект быстро регрессировал. У животных, которым вводили Ь-арги-нин внутривенно в течение 14 дней, увеличения просвета артерий выявлено не было. Таким образом, ни внутриартериальное, ни внутривенное введение не снижало частоту и выраженность развития отсроченного церебрального ангиоспазма (ЦА) [29].

Положительный эффект от применения Ь-аргини-на описан в работах Goksel Н.М. et а1. (2001) и Огиш и. et а1. (2007) при внутриартериальном и интратекальном введении.

Goksel Н.М. et а1. (2001) на модели кроликов с САК использовали Ь-аргинин для интрацистернального введения. Препарат вводили на 4-й день после экспериментального САК в течение 60 минут, измеряя скорость церебрального кровотока в правой внутренней сонной артерии (ВСА) при помощи трансорбитальной допплерографии. В результате после интрацистер-нального введения Ь-аргинина наблюдали расширение артерии и снижение ЛСК по ВСА от 53,3±2,61 см/с до 17,65±0,74 см/с через 60 минут. ЛСК по ВСА в контрольной группе без САК составляла в среднем 25,6±0,65 см/с [30].

В исследовании на модели САК у кроликов Огиш и. et а1. (2007) изучали влияние Ь-аргинина на скорость вызванного моторного ответа (ВМО) с помощью транскраниальной магнитной стимуляции. На 4-й день после индукции САК кроликам интракаротидно вводили 300 ммоль Ь-аргинина в течение 60 минут.

Параметры ВМО измеряли каждые 10 минут после введения препарата. В группе ¿-аргинина латентность ВМО до введения ¿-аргинина составляла 11,82±0,51 мс и уменьшалась до минимальной 8,25±0,51 мс на 60-й минуте. Амплитуда ВМО была максимальной с 40-й по 60-ю минуты (914,62±201,98-919,12±64,69 шУ) с последующим снижением (545,62±56,61 шУ). Средняя латентность и амплитуда в группе сравнения составляли 8,53±0,50 мс и 826,12±47,39 шУ. Полученные данные указывают на значительное улучшение ВМО после введения ¿-аргинина интракаротидно, что может свидетельствовать об улучшении перфузии головного мозга и снижении выраженности ишемии на фоне СС [31].

Огиш и. & а1. (2007) на модели кроликов с индуцированным САК сравнили интрацистернальное и интра-каротидное введение ¿-аргинина. Введение 300 ммоль ¿-аргинина в цистерну и в сонную артерию осуществляли на 4-й день после индукции САК в течение 60 минут. Измерение средней скорости кровотока проводили с помощью ТКДГ каждые 10 минут. Тенденция снижения средней скорости кровотока после введения ¿-аргинина наблюдалась в обеих группах. В результате спустя 30 минут после введения ¿-аргинина в цистерны и интраартериально средняя скорость кровотока была на одном уровне как в группе интрацистерналь-ного, так и в группе интракаротидного введения и составляла примерно 25 см/с при исходной скорости 54 см/с. Таким образом, значительных различий между интратекальным и внутриартериальным введением ¿-аргинина не наблюдали.

Данных о клиническом применении ¿-аргинина у пациентов с разрывом церебральных аневризм мы не встретили. Обобщая изложенное, можно констатировать, что данные об экспериментальном использовании предшественников синтеза N0 противоречивы. Требуется дальнейшее изучение данной группы препаратов [32].

НЕ НИТРАТНЫЕ ДОНАТОРЫ ОКСИДА АЗОТА

Препараты данной группы относят к нитратопо-добным. Они обладают схожим фармакологическим действием, но имеют отличную от группы нитратов химическую структуру и метаболизируются в печени с образованием Б1Ы-1А (Линсидомин), который распадается с выделением оксида азота. Мы проанализировали ряд публикаций, в которых использовался мол-сидомин для профилактики и лечения церебрального ангиоспазма у больных с САК.

В исследовании БЫвН А. & а1. (2015) изучали влияние молсидомина на частоту развития ишемического инфаркта мозга у пациентов с разрывом церебральных аневризм. В исследование были включены 74 пациента, получавшие стандартную терапию нимодипином. У 54 пациентов в послеоперационном периоде отмечали развитие СС по данным ТКДГ или дигитальной субтракционной ангиографии. Из этих 54 пациентов 29 больных получали комбинированную терапию нимодипином и молсидомином, а 25 — только нимо-дипином. Молсидомин вводили внутривенно в дозировке 20-40 мг в течение 24 часов под контролем среднего артериального давления (САД>65 мм рт.ст.), после чего осуществляли пероральный прием молсидомина в дозировке 8 мг 4 раза в день в течение 14-28 дней. У 4 из 29 пациентов (13,8%) в группе молсидомина и 15 из 25 пациентов в группе нимодипина наблюдали развитие церебрального инфаркта. В группе лечения

молсидомином умер только один пациент из 29, в то время как в группе сравнения и в группе пациентов с САК без церебрального ангиоспазма летальность составила 26,67%. Среди побочных эффектов у 8 пациентов в группе молсидомина наблюдали АГ, которая потребовала назначения норадреналина в небольших дозировках (до 0,2 мкг/кг/мин). При анализе в подгруппах авторы установили, что наибольшая эффективность комбинированная терапия молсидомином и нимодипином зафиксирована у пациентов с тяжестью состояния III-V по шкале H-H [33].

Существуют публикации с описанием комбинированного применения молсидомина внутривенно и НПН интратекально. Ehlert A. et al. (2016) приводят клиническое наблюдение комбинированного болюс-ного введения НПН интратекально и внутривенной инфузии молсидомина у пациентки с САК вследствие разрыва аневризмы правой средней мозговой артерии в субкомпенсированном клиническом состоянии (H-H III, Fisher IV). В течение 22 дней, начиная со 2-го дня после оперативного вмешательства, больной внутривенно вводили молсидомин в дозировке от 1,7 мг/ч до 16 мг/ч. НПН вводили интратекально болюсно — начиная с 9-го дня после развития симптомного СС — в виде правосторонней гемиплегии и тотальной афазии. Болюсное введение НПН позволило купировать неврологические симптомы на 10-е сутки от кровоизлияния, после чего интратекальное введение нитратов было продолжено до 22-х суток. Пациентка была выписана в удовлетворительном состоянии (оценка по ШИГ — 5 баллов) [34].

Ehlert A. et al. (2020) представили результаты комбинированного внутривенного введения молсидомина и интавентрикулярного болюсного введения НПН у 18 пациентов с разрывом аневризм, находившихся в крайне тяжелом состоянии (H-H V ст.). Терапию молсидомином начинали в первые 12-36 часов после разрыва аневризмы в начальной дозировке 1,6 мг/ч с последующим увеличением в течение 3 дней до 16 мг/ч. При развитии СС по данным ТКДГ (ЛСК более 150 см/с), в дополнение к терапии молсидомином, через наружный вентрикулярный дренаж осуществляли болюсное введение НПН в дозировке 2-10 мг (в среднем — 5,6 мг). Летальность в представленной группе пациентов превысила 70%. Летальность у 2 из 12 пациентов была обусловлена непосредственно ишемией мозга на фоне ЦА, у 10 из 12 вследствие других причин, обусловленных сопутствующей патологией. Однако авторы не приводят подробный анализ летальности в данном исследовании. В одном случае летальность была обусловлена массивным внутричерепным кровоизлиянием на фоне введения НПН. У 4 пациентов исход лечения был удовлетворительным. Авторы наблюдали следующие осложнения, побочные и нежелательные применения молсидомина: синдром отмены, вследствие вынужденной остановки приема молсидомина, фибрилляция предсердий, асимптом-ная метгемоглобинемия до 2,5. Авторы заключили, что у этой когорты тяжелых пациентов с крайне неудовлетворительным прогнозом применение данной комбинированной терапии может улучшить исход лечения

[35].

Использование не нитратных донаторов оксида азота позволяет уменьшить выраженность системной АГ. Однако известные нам исследования имеют одно-центровой нерандомизированный характер, а также

представлены одним коллективом авторов. Требуется дальнейшее изучение данных препаратов для определения роли не нитратных донаторов в терапии пациентов с разрывом ВЧА.

АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНА

Эндотелин-1 является мощным вазоконстрикто-ром, физиологическим антагонистом оксида азота. Получены данные об увеличении концентрации эндо-телина-1 в плазме крови у пациентов с развившимся церебральным ангиоспазмом вследствие САК (Bellapart J. et al., 2014). Клазосентан — препарат из группы антагонистов эндотелина-1, который создавался непосредственно для лечения пациентов с разрывом церебральных аневризм [36].

В серии рандомизированных мультицентровых исследований CONSCIOUS-1, 2, результаты которых представили Macdonald R.L. et al. (2008, 2011, 2012), не удалось продемонстрировать положительного влияния клазосентана на исход лечения. Клазосентан назначали внутривенно в дозе 5 мг/ч в первые 56 часов от состоявшегося САК вплоть до 14 дней постоянного приема препарата [37, 38].

Несмотря на положительный ангиографический результат после приема клазосентана, его использование не имело достоверного влияния на отсроченную ишемию головного мозга, микроциркуляторную дисфункцию и исход у пациентов с разрывом церебральных аневризм. По шкале GOSE исход менее 4 баллов в первые 6 недель после САК в группе плацебо был у 25% пациентов, в то время как в группе пациентов, получавших клазосентан, наблюдался у 29% [37, 38].

Авторы отмечали тенденцию к снижению летальности от ишемии мозга на фоне приема клазосентана, однако, полученные и зафиксированные негативные эффекты от приема препарата (анемия, гипотензия, острый респираторный дистресс-синдром, отек легких, пневмония), вероятно, нивелировали его эффективность [37, 38].

Метаанализ Cho S.S. et al. (2019) рассматривал вопрос о применении клазосентана у пациентов с разрывом ВЧА. Авторы, на основании данных лечения 2317 пациентов в 2005-2017 гг. приходят к выводу о том, что клазосентан снижает риск отсроченной ишемии головного мозга, особенно в дозировке 10-15 мг/ч. Для дальнейшего изучения эффектов требуется больше информации и исследований [39].

Endo Н.С. et al. (2022) представили результаты двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контро-лируемых мультицентровых исследований в 57 стационарах. В обоих исследованиях пациентов рандомизи-ровали на две группы: группа-контроль — 111 человек и группа клазосентана — 109 человек. Препарат назначали в первые 48 часов после САК внутривенно в дозировке 10 мг/ч длительностью до 15 дней. У пациентов после эмболизации аневризм ангиоспазм-ассоцииро-ванная летальность и общая летальность при приеме клазосентана снижалась с 28,8 до 13,6%. У пациентов после микрохирургического клипирования аневризм соответствующий показатель снижался с 39,6 до 16,2%. Авторы наблюдали серьезные осложнения в группе приема клазосентана, такие как: отек легких — у 11,9%, отек головного мозга — у 6%, церебральный ангиос-пазм — у 16,1%, инфаркт головного мозга — у 15,1%, отсроченная ишемия головного мозга — у 19,3%, ане-

мия — у 16,5%, метаболические нарушения — у 47,7% больных [40].

В настоящий момент вопрос об эффективности клазосентана у пациентов с разрывом ВЧА остается открытым, так как данные, представленные в различных исследованиях, носят противоречивый характер.

ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ

Ингибитор ФДЭ 5-го типа силденафил не оказывает непосредственного расслабляющего воздействия на гладкую мускулатуру человека. Вместо этого он действует через усиление эффекта оксида азота путем ингибирования фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), которая отвечает за распад циклического гуанозинмоно-фосфата (цГМФ). Увеличение уровня цГМФ в свою очередь приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и увеличению кровотока [41].

В клинической практике силденафил используется в урологии для лечения эректильной дисфункции, а также в терапии легочной гипертензии.

Han B.H. et al. (2012) изучали эффективность силде-нафила на экспериментальной модели САК у 26 мышей. В исследуемой группе авторы назначали животным силденафил перорально дважды в день в дозировке 0,7-5 мг/кг через 2 часа после эндоваскулярной перфорации внутренней сонной артерии. Авторы отметили, что применение силденафила уменьшает активность ФДЭ-5 при САК в эксперименте: в группе животных с САК уровень ФДЭ-5 составлял 538,4±118,5 фмоль/ мг, в группе животных, которые получали терапию силденафилом — 81,5±110,5 фмоль/мг. Также после приема силденафила наблюдали снижение выраженности церебрального ангиоспазма, по данным гистологического исследования просвета артерии, и улучшение неврологического статуса у животных, которое осуществляли с применением специализированных шкал. Использование цитрата силденафила в дозировке 2 мг/кг не влияло на САД и ВЧД [42].

Mukherjee K.K. et al. (2012) представили опыт применения силденафила цитрата у 72 пациентов с разрывом церебральных аневризм и последующим симптом-ным СС, который не разрешался на фоне 3Н-терапии. Пациенты получали силденафила цитрат перорально в дозировке 100-150 мг каждые 4 часа. Авторы оценивали эффективность терапии по данным ТКДГ (при нормализации показателей ЛСК в течение 48 часов после начала терапии). Авторы отмечали нормализацию ЛСК у 8 пациентов (11,1) и временное снижение ЛСК у 4 пациентов (5,5%). Однако у 4 пациентов терапия была приостановлена в связи побочными эффектами (гипотензия, выраженная головная боль, нарушения зрения) [43].

В клиническом двухфазном исследовании Washington C.W. et al. (2015) изучали эффективность и безопасность приема силденафила у 12 пациентов с САК вследствие разрыва ВЧА. Пяти пациентам внутривенно вводили цитрат силденафила в дозировке 10 мг, 7 пациентам — в дозировке 30 мг. У всех испытуемых было зарегистрировано снижение ЦА по данным суб-тракционной ангиографии, без нежелательных эффектов от препарата. САД после введения кратковременно снижалось в среднем на 17% [44].

Dhar R. et al. (2016) изучали влияние силденафила цитрата у 6 пациентов с разрывом аневризм церебральных артерий. После внутривенного введения 30 мг

цитрата силденафила авторы не наблюдали изменений в региональной и глобальный церебральной перфузии (по данным позитронной эмиссионной КТ-томографии и диаметра просвета мозговых сосудов (по данным субтракционной церебральной ангиографии) [45].

В клиническом исследовании Faropoulos K. et al. (2023) авторы изучали эффективность использования силденафила цитрата в послеоперационном периоде на частоту развития церебрального инфаркта по данным КТ головного мозга и КТ-перфузии. В исследование были включены 34 пациента (17 пациентов составили группу сравнения, 17 пациентов получали силденафила цитрат в дозировке 20-40 мг). Авторы отметили, что прием силденафила статистически значимо снижал частоту развития ишемического инфаркта у пациентов с разрывом церебральных аневризм в послеоперационном периоде. Тем не менее, при детальном анализе работы обращает на себя внимание, что исследуемые группы различались. В группе сравнения преобладали пациенты в более тяжелом клиническом состоянии — III-V ст. по шкале Н-Н и с более выраженными формами кровоизлияния по модифицированной шкале Fisher [46].

Таким образом, данные об эффективности ингибиторов ФДЭ 5-го типа у пациентов с разрывом церебральных аневризм противоречивы: с одной стороны есть работы, свидетельствующие о его возможной эффективности, с другой — о неэффективности, либо имеет место низкий научный уровень представленных работ.

Ингибитор фосфодиэстеразы 3-го типа цилостазол увеличивает внутриклеточную концентрацию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что в свою очередь ингибирует протеинкиназу А, которая способствует сокращению актин-миозинового комплекса и приводит к сокращению миоцитов в том числе сосудистой стенки. Увеличение концентрации цАМФ приводит к усилению биологических эффектов оксида азота. Помимо влияния на метаболизм оксида азота данный препарат обладает антиагрегантными свойствами.

Цилостазол в клинической практике используется как антиагрегант при лечении ишемического инсульта и атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей при перемежающейся хромоте.

В литературе существует большое количество исследований, посвященных применению цилоста-зола у пациентов с разрывом церебральных аневризм.

По данным Кохрейновского метаанализа Dorhout Mees S.M. et al. (2003), прием цилостазола у пациентов с САК приводит к улучшению исхода лечения. Тем не менее, положительные результаты являются предварительными, и необходимы дальнейшие исследования эффективности цилостазола у пациентов с САК [47].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Matsuda N.C. et al. (2016) показана эффективность применения цилостазола у 148 пациентов с САК. Пациентов рандомизировали на две группы: сравнения и исследуемую. Препарат начинали вводить перорально в дозировке 100 мг в течение первых 48 часов после САК на протяжении 14 дней. Оценку ЦА проводили с помощью дигитальной суб-тракционной церебральной ангиографии, наличие ишемии мозга — по данным КТ головного мозга, оценку исхода лечения определяли через 3 месяца после САК

по ШИГ. В группе сравнения в одном случае отменили назначение плацебо в связи с желудочно-кишечным кровотечением, в исследуемой группе у 2 пациентов отменили назначение препарата в связи с печеночной патологией и наличием не выключенной из кровотока аневризмы другой локализации. При оценке влияния цилостазола на исход лечения по ШИГ через 3 месяца были получены статистически значимые данные о снижении летальности в группе цилостазола (5,4 против 17,6%). Среди осложнений и побочных эффектов при применении препарата исследователи отметили тахикардию до 120 уд./мин в двух случаях, повышение концентрации печеночных ферментов в плазме крови у 5 пациентов [48].

По данным метаанализов ¿i ¿. et а1. (2022) и Баууат М. et а1. (2022), у пациентов с САК и развившимся ЦА, которые принимали циластозол, снижалась частота симптомного ЦА, отсроченной ишемии головного мозга и летальность [49, 50].

Таким образом, данные литературы свидетельствуют об эффективности цилостазола у пациентов с разрывом церебральных аневризм, однако в настоящий момент данный препарат не включен в отечественные и зарубежные клинические рекомендации.

ИНГАЛЯЦИОННЫЙ МОНООКСИД АЗОТА (INO)

В настоящий момент сведения о применении ингаляционного оксида азота для лечения ЦА и ишемии мозга вследствие разрыва аневризм представлены единичными экспериментальными и клиническими данными.

¿Ш У.Б. et а1. (2013) представили работу, в которой изучали влияние ингаляционного оксида азота на ишемическое повреждение головного мозга после временной окклюзии средней мозговой артерии на 1 час у мышей. Животных разделили на группы контроля и группу оксида азота. Группа оксида азота была подразделена на подгруппы в зависимости от его концентрации во вдыхаемой смеси (10, 20, 40, 60 и 80 ррш) и продолжительности ингаляции (5, 8, 16 и 24 часа). Ингаляции оксида азота начинали проводить сразу после окклюзии артерии. Величину зоны инфаркта и асептического воспаления измеряли при гистологическом и иммуногистохимическом исследовании. Авторы наблюдали дозо- и времязависимый положительный эффект оксида азота в виде снижения зоны ишемии (для концентрации оксида азота 10 ррш эффект наблюдали при ингаляции в течение 24 часов, для его концентрации, составляющей 20, 40 и 60 ррш, — при 8 и 16 часах). При этом при ингаляции оксида азота в дозировках 40 и 60 ррш и длительности ингаляции 24 часа объем инфаркта вновь увеличивался. В группе животных, получавших концентрацию оксида азота, равную 80 ррш, в промежутке 0-24 часа не было выявлено значительного снижения зоны инфаркта, что говорит о неэффективности нейропротекторных свойств данной дозировки. Зоны инфаркта головного мозга после ингаляции оксида азота не превышали объем ишемии у животных контрольной группы. Таким образом, можно говорить как о положительных, так и возможных отрицательных эффектах ингаляционной терапии, которые зависят от концентрации N0 во вдыхаемой смеси и длительности ингаляции [51].

В работах ТегроШИ Ы.А. et а1. (2015) демонстрируется действие ингаляционного оксида азота при САК

в эксперименте на мышах. Ингаляции оксида азота анестезированным животным подавались в специальную камеру в течение 60 минут с его содержанием, равным 50 ppm, и содержанием кислорода в воздухе от 30 до 70%. У всех животных после САК наблюдался одинаковый уровень ЦА мелких артерий и ишемии мозга по данным КТ-перфузии и субтракционной ангиографии. На фоне ингаляции оксида азота наблюдали снижение выраженности спазма артерий более чем у 80% животных, по сравнению с контрольной группой [52].

Fung et al. (2022) представили результаты клинического применения оксида азота у 7 пациентов с разрывом церебральных аневризм и развитием симп-томного ангиоспазма, не поддающегося стандартной терапии (индуцированная гипертензия, прием нимодипина, гиперволемия с центральным венозным давлением более 6 мм рт.ст.). Пациентам осуществляли ингаляцию оксида азота в течение 23 часов в день в максимальной концентрации 40 ppm. Оценку эффективности терапии проводили с помощью диги-тальной субтракционной церебральной ангиографии, измерения парциального давления тканевого кислорода (PtiO2), ТКДГ и КТ-перфузии головного мозга. Для оценки безопасности измеряли клинико-лаборатор-ные показатели (уровень метгемоглобина в венозной крови пациента, креатинин, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбоциты), а также проводили мониторинг уровня ВЧД. Из 7 пациентов 2 скончались вследствие массивного церебрального инфаркта, еще у 2 пациентов развился церебральный инфаркт, 3 пациента были выписаны без развития церебральной ишемии. Авторы пришли к заключению, что данный вид терапии является безопасным и требует дальнейшего изучения [5].

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. Крылов В.В., Винокуров А.Г., Дашьян В.Г., Лукьянчиков В.А., Полунина Н.А., Природов А.В. и др. Микрохирургия аневризм сосудов головного мозга. Москва: АБВ-пресс; 2022.

2. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Церебральный ангиоспазм при субарахно-идальных кровоизлияниях. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(8 Pt2):62 - 74. PMID: 22224249

3. Byrne JV, Griffith TM, Edwards DH, Harrison TJ, Johnston KR. Investigation of the vasoconstrictor action of subarachnoid haemoglobin in the pig cerebral circulation in vivo. Br J Pharmacol. 1989 ;97(3): 669-674. PMID: 2788022 https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1989.tb12002.x

4. Edwards DH, Byrne JV, Griffith TM. The effect of chronic subarachnoid hemorrhage on basal endothelium-derived relaxing factor activity in intrathecal cerebral arteries. J Neurosurg. 1992;76(5):830-837. PMID: 1314293 https://doi.org/10.3171/jns.1992.76.5.0830

5. Fung C, Z'Graggen WJ, Jakob SM, Gralla J, Haenggi M, Rothen HU, et al. Inhaled Nitric Oxide Treatment for Aneurysmal SAH Patients With Delayed Cerebral Ischemia. Front Neurol. 2022;13:817072. PMID: 35250821 https://doi.org/10.3389/fneur.2022.817072

6. Siasios I, Kapsalaki EZ, Fountas KN. Cerebral vasospasm pharmacological treatment: an update. Neurol Res Int. 2013;2013:571328. PMID: 23431440 https://doi.org/10.1155/2013/571328

7. Rassaf T, Kleinbongard P, Preik M, Dejam A, Gharini P, Lauer T, et al. Plasma nitrosothiols contribute to the systemic vasodilator effectsof intravenously applied NO: experimental and clinical Study on the fate of NO in human blood. Circ Res. 2002;91(1):470-477. PMID: 12242264 https://doi.org/10.1161/01.res.0000035038.41739.cb

8. Kiri§ T, Karasu A, Yavuz C, Erdem T, Unal F, Hepgul K, et al. Reversal of cerebral vasospasm by the nitric oxide donor SNAP in an experimental model of subarachnoid haemorrhage. Acta Neurochir (Wien). 1999; 141(12): 1323-1328. PMID: 10672304 https://doi.org/10.1007/ s007010050437

9. Sehba FA, Ding WH, Chereshnev I, Bederson JB. Effects of S-nitrosoglutathione on acute vasoconstriction and glutamate release after subarachnoid hemorrhage. Stroke. 1999;30(9):1955-1961. PMID: 10471450 https://doi.org/10.1161/01.str.30.9.1955

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Среди препаратов, влияющих на метаболизм оксида азота у пациентов с нетравматическим субарахнои-дальным кровоизлиянием вследствие разрыва церебральных аневризм, большее количество публикаций посвящено применению нитратов, антагонистов эндо-телина и ингибиторов фосфодиэстеразы 3-го типа. Применение нитратов у пациентов с субарахноидаль-ным кровоизлиянием лимитировано их серьезными побочными эффектами (системная гипотензия, повышенное внутричерепное давление).

Клазосентан, согласно представленным рандомизированным исследованиям, способен снижать частоту церебральной ишемии и сосудистого спазма, однако его окончательное влияние на исход лечения не определено.

Применению ингибиторов фосфодиэстеразы 3-го типа (цилостазол) посвящено большое количество исследований, свидетельствующих о положительном эффекте данной группы препаратов на исход лечения. Но до настоящего момента фосфодиэстераза не входит в опубликованные рекомендательные протоколы по лечению пациентов с разрывом аневризм.

Сделать однозначный вывод о применении других лекарственных веществ (ненитратные донаторы оксида азота, L-аргинин, ингаляционный оксид азота) затруднительно в связи с малым количеством опубликованных исследований.

Дальнейшее изучение препаратов, влияющих на метаболизм оксида азота, кажется перспективным для использования в комплексной терапии пациентов с разрывом церебральных аневризм.

10. Clatterbuck RE, Gailloud P, Tierney T, Clatterbuck VM, Murphy KJ, Tamargo RJ. Controlled release of a nitric oxide donor for the prevention of delayed cerebral vasospasm following experimental subarachnoid hemorrhage in nonhuman primates. J Neurosurg. 2005;103(4):745-751. PMID: 16266059 https://doi.org/10.3171/jns.2005.103.4.0745

11. Gabikian P, Clatterbuck RE, Eberhart CG, Tyler BM, Tierney TS, Tamargo RJ. Prevention of Experimental Cerebral Vasospasm by Intracranial Delivery of a Nitric Oxide Donor From a Controlled-Release Polymer. Stroke. 2002;33(11):2681-2686. PMID: 12411661 https://doi. org/10.1161/01.str.0000033931.62992.b1

12. Pradilla G, Thai OA, Legnani FG, Hsu W, Kretzer RM, Wang PP, et al. Delayed intracranial delivery of a nitric oxide donor from a controlled-release polymer prevents experimental cerebral vasospasm in rabbits. Neurosurgery. 2004;55(6):1393-1399. PMID: 15574221 https://doi. org/10.1227/01.neu.0000143615.26102.1a

13. Wolf EW, Banerjee A, Soble-Smith J, Dohan FC Jr, White RP, Robertson JT. Reversal of cerebral vasospasm using an intrathecally administered nitric oxide donor. J Neurosurg. 1998;89(2):279-288. PMID: 9688124 https://doi.org/10.3171/jns.1998.89.2.0279

14. Matsui T, Nagafuji T, Tsutsumi K, Uchida H, Miyauchi T, Asano T. The effect of Nicorandil on chronic cerebral vasospasm. Acta Neurochir (Wien). 1994;126(2-4):165-169. PMID: 8042550 https://doi. org/10.1007/BF01476428

15. Pluta RM, Dejam A, Grimes G, Gladwin MT, Oldfield EH. Nitrite infusions to prevent delayed cerebral vasospasm in a primate model of subarachnoid hemorrhage. Jama. 2005;293(12):1477-1484. PMID: 15784871 https://doi.org/10.1001/jama.293.12.1477

16. Lilla N, Hartmann J, Koehler S, Ernestus R-I, Westermaier T. Early NO-donor treatment improves acute perfusion deficit and brain damage after experimental subarachnoid hemorrhage in rats. J Neurol Sci. 2016;370:312-319. PMID: 27745692 https://doi.org/10.1016/ j.jns.2016.09.032

17. Marbacher S, Neuschmelting V, Graupner T, Jakob SM, Fandino J. Prevention of delayed cerebral vasospasm by continuous intrathecal infusion of glyceroltrinitrate and nimodipine in the rabbit model in vivo. Intensive Care Med. 2008;34(5):932-938. PMID: 18214428 https:// doi.org/10.1007/s00134-008-0995-x

18. Fathi AR, Marbacher S, Graupner T, Wehrli F, Jakob SM, Schroth G, et al. Continuous intrathecal glyceryl trinitrate prevents delayed cerebral vasospasm in the single-SAH rabbit model in vivo. Acta Neurochir (Wien). 2011;153(8):1669-1675. PMID: 21671141 https://doi. org/10.1007/s00701-011-1049-7

19. Allen GS. Cerebral arterial spasm. Part 8: The treatment of delayed cerebral arterial spasm in human beings. Surg Neurol. 1976;6(2):71-80. PMID: 951655

20. Iwanaga H, Okuchi K, Koshimae N, Goda K, Imanishi M, Tokunaga H, et al. Effects of intravenous nitroglycerin combined with dopamine on intracranial pressure and cerebral arteriovenous oxygen difference in patients with acute subarachnoid haemorrhage. Acta Neurochir (Wien). 1995; 136(3-4): 175-180. PMID: 8748850 https://doi.org/10.1007/ BF01410622

21. Rose JC, Mayer SA. Optimizing blood pressure in neurological emergencies. Neurocrit Care. 2004;1(3):287-299. PMID: 16174926 https://doi.org/10.1385/NCC:1:3:287 Dosage error in article text. Erratum in: Neurocrit Care. 2006;4(1):98.

22. Oldfield EH, Loomba JJ, Monteith SJ, Crowley RW, Medel R, Gress DR, et al. Safety and pharmacokinetics of sodium nitrite in patients with subarachnoid hemorrhage: a phase IIa study. J Neurosurg. 2013 ;119(3) :634-641. PMID: 23706046 https://doi.org/10.3171/ 2013.3.JNS13266

23. Pathak A, Mathuriya SN, Khandelwal N, Verma K. Intermittent low dose intrathecal sodium nitroprusside therapy for treatment of symptomatic aneurysmal SAH-induced vasospasm. Br J Neurosurg. 2003;17(4):306-310. PMID: 14579895 https://doi.org/10.1080/02688690310001601180

24. Kumar R, Pathak A, Mathuriya SN, Khandelwal N. Intraventricular sodium nitroprusside therapy: a future promise for refractory subarachnoid hemorrhage-induced vasospasm. Neurol India. 2003;51(2):197-202. PMID: 14571002

25. Thomas JE, McGinnis G. Safety of intraventricular sodium nitroprusside and thiosulfate for the treatment of cerebral vasospasm in the intensive care unit setting. Stroke. 2002;33(2):486-492. PMID: 11823657 https:// doi.org/10.1161/hs0202.103410

26. Pachl J, Haninec P, Tencer T, Mizner P, Houst'ava L, Tomás R, et al. The effect of subarachnoid sodium nitroprusside on the prevention of vasospasm in subarachnoid haemorrhage. Acta Neurochir Suppl. 2005;95:141-145. PMID: 16463839 https://doi.org/10.1007/3-211-32318-x_31

27. Agrawal A, Patir R, Kato Y, Chopra S, Sano H, Kanno T. Role of intraventricular sodium nitroprusside in vasospasm secondary to aneurysmal subarachnoid haemorrhage: A 5-year prospective study with review of the literature. Minim Invasive Neurosurg. 2009;52(1):5-8. PMID: 19247898 https://doi.org/10.1055/s-0028-1085454

28. Kajita Y, Suzuki Y, Oyama H, Tanazawa T, Takayasu M, Shibuya M, et al. Combined effect of L-arginine and superoxide dismutase on the spastic basilar artery after subarachnoid hemorrhage in dogs. J Neurosurg. 1994 ;80(3):47 6-483. PMID: 8113861 https://doi.org/10.3171/ jns.1994.80.3.0476

29. Pluta RM, Afshar JK, Thompson BG, Boock RJ, Harvey-White J, Oldfield EH. Increased cerebral blood flow but no reversal or prevention of vasospasm in response to L-arginine infusion after subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 2000;92(1):121-126. PMID: 10616090 https:// doi.org/10.3171/jns.2000.92.1.0121

30. Göksel HM, Ozüm U, Oztoprak I. The therapeutic effect of continuous intracisternal L-Arginine infusion on experimental cerebral vasospasm. Acta Neurochir (Wien). 2001;143(3):277-285. PMID: 11460916 https:// doi.org/10.1007/s007010170108

31. Ozüm U, Aslan A, Karadag O, Gürelik M, Ta§ A, Zafer Kars H. Intracisternal versus intracarotid infusion of L-arginine in experimental cerebral vasospasm. J Clin Neurosci. 2007;14(6):556-562. PMID: 17430779 https://doi.org/10.1016/jjocn.2006.03.013

32. Ozüm U, Aslan A, Ta§ A, Kars HZ. Intracarotid L-arginine reverses motor evoked potential changes in experimental cerebral vasospasm. Turk Neurosurg. 2007;17(1):13-18. PMID: 17918672

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

33. Ehlert A, Schmidt C, Wölfer J, Manthei G, Jacobs AH, Brüning R, et al. Molsidomine for the prevention of vasospasm-related delayed ischemic neurological deficits and delayed brain infarction and the improvement of clinical outcome after subarachnoid hemorrhage: a single-center clinical observational study. J Neurosurg. 2016;124(1):51-58. PMID: 26162034 https://doi.org/10.3171/2014.12.JNS13846

34. Ehlert A, Manthei G, Hesselmann V, Mathias K, Bein B, Pluta R. A Case of Hyperacute Onset of Vasospasm After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage and Refractory Vasospasm Treated with Intravenous and Intraventricular Nitric Oxide: A Mini Review. World Neurosurg. 2016;91:673.e11-8. PMID: 27109628 https://doi.org/10.1016/ j.wneu.2016.04.047

35. Ehlert A, Starekova J, Manthei G, Ehlert-Gamm A, Flack J, Gessert M, et al. Nitric Oxide-Based Treatment of Poor-Grade Patients After Severe Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. Neurocrit Care. 2020;32(3):742-754. PMID: 31418143 https://doi.org/10.1007/s12028-019-00809-1

36. Bellapart J, Jones L, Bandeshe H, Boots R. Plasma endothelin-1 as screening marker for cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage. Neurocrit Care. 2014;20(1):77-83. PMID: 23921571 https:// doi.org/10.1007/s12028-013-9887-1

37. Macdonald RL, Higashida RT, Keller E, Mayer SA, Molyneux A, Raabe A, et al. Randomised trial of clazosentan, an endothelin receptor antagonist, in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage undergoing surgical clipping (CONSCIOUS-2). Acta Neurochir Suppl. 2013;115:27-31. PMID: 22890639 https://doi.org/10.1007/978-3-7091-1192-5_7

38. Macdonald RL, Kassell NF, Mayer S, Ruefenacht D, Schmiedek P, Weidauer S, et al. Clazosentan to overcome neurological ischemia and infarction occurring after subarachnoid hemorrhage (CONSCIOUS-1): randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 dose-finding trial. Stroke. 2008;39(11):3015-3021. PMID: 18688013 https://doi. org/10.1161/STROKEAHA.108.519942

39. Cho SS, Kim SE, Kim HC, Kim WJ, Jeon JP. Clazosentan for Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: An Updated Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis. World Neurosurg. 2019;123:418-424.e3. PMID: 30508597 https://doi.org/10.1016Zj.wneu.2018.10.213

40. Endo H, Hagihara Y, Kimura N, Takizawa K, Niizuma K, Togo O, et al. Effects of clazosentan on cerebral vasospasm-related morbidity and all-cause mortality after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: two randomized phase 3 trials in Japanese patients. J Neurosurg. 2022;137(6): 1707-1717. PMID: 35364589 https://doi.org/10.3171/ 2022.2.JNS212914

41. Atalay B, Caner H, Cekinmez M, Ozen O, Celasun B, Altinors N. Systemic administration of phosphodiesterase V inhibitor, sildenafil citrate, for attenuation of cerebral vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery. 2006;59(5):1102-1107. PMID: 17143244 https://doi.org/10.1227/01.NEU.0000245605.22817.44

42. Han BH, Vellimana AK, Zhou ML, Milner E, Zipfel GJ. Phosphodiesterase 5 inhibition attenuates cerebral vasospasm and improves functional recovery after experimental subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery. 2012;70(1):178-186. PMID: 21796010 https://doi.org/10.1227/ NEU.0b013e31822ec2b0

43. Mukherjee KK, Singh SK, Khosla VK, Mohindra S, Salunke P. Safety and efficacy of sildenafil citrate in reversal of cerebral vasospasm: a feasibility study. Surg Neurol Int. 2012:3:3. PMID: 22347673 https://doi. org/10.4103/2152-7806.92164

44. Washington CW, Derdeyn CP, Dhar R, Arias EJ, Chicoine MR, Cross DT, et al. A Phase I proof-of-concept and safety trial of sildenafil to treat cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 2016; 124(2): 318-32 7. PMID: 26314998 https://doi.org/10.3171/ 2015.2.JNS142752

45. Dhar R, Washington C, Diringer M, Zazulia A, Jafri H, Derdeyn C, et al. Acute Effect of Intravenous Sildenafil on Cerebral Blood Flow in Patients with Vasospasm After Subarachnoid Hemorrhage. Neurocrit Care. 2016;25(2):201-204. PMID: 26940913 https://doi.org/10.1007/ s12028-016-0243-0

46. Faropoulos K, Tsolaki V, Georgakopoulou VE, Trakas I, Tarantinos K, Papalexis P, et al. Value of sildenafil treatment for the prevention of vasospasm-related delayed ischemic neurological deficits and delayed brain infarction following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Med Int (London). 2023;3(2):19. PMID: 37032716 https://doi.org/10.3892/ mi.2023.79

47. Dorhout Mees SM, Rinkel GJ, Hop JW, Algra A, van Gijn J. Antiplatelet therapy in aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic review. Stroke. 2003;34(9):2285-2289. PMID: 12881605 https://doi. org/10.1161/01.STR.0000083621.44269.3E

48. Matsuda N, Naraoka M, Ohkuma H, Shimamura N, Ito K, Asano K, et al. Effect of Cilostazol on Cerebral Vasospasm and Outcome in Patients with Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: A Randomized, DoubleBlind, Placebo-Controlled Trial. Cerebrovasc Dis. 2016;42(1-2):97-105. PMID: 27070952 https://doi.org/10.1159/000445509

49. Li L, Fu X, Oiu H, Shi P. Effects of cilostazol treatment for patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: A meta-analysis of 14 studies. J Clin Neurosci. 2022;99:190-203. PMID: 35286971 https://doi. org/10.1016/j.jocn.2021.12.025

50. Dayyani M, Sadeghirad B, Grotta JC, Zabihyan S, Ahmadvand S, Wang Y, et al. Prophylactic Therapies for Morbidity and Mortality After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Trials. Stroke. 2022;53(6):1993-2005. PMID: 35354302 https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.121.035699

51. Li YS, Shemmer B, Stone E, A Nardi M, Jonas S, Ouartermain D. Neuroprotection by inhaled nitric oxide in a murine stroke model is concentration and duration dependent. Brain Res. 2013;1507:134-145. PMID: 23473843 https://doi.org/10.1016/j.brainres.2013.02.031

52. Terpolilli NA, Feiler S, Dienel A, Müller F, Heumos N, Friedrich B, et al. Nitric oxide inhalation reduces brain damage, prevents mortality, and improves neurological outcome after subarachnoid hemorrhage by resolving early pial microvasospasms. J Cereb Blood Flow Metab. 2016;36(12):2096-2107. PMID: 26661144 https://doi.org/10.1177/ 0271678X15605848

REFERENCES

1. Krylov VV, Vinokurov AG, Dash'yan VG, Luk'yanchikov VA, Poluni-na NA, Prirodov AV, et al. Mikrokhirurgiya anevrizm sosudov golovnogo mozga. Moscow: ABV-press Publ.; 2022. (In Russ.)

2. Leliuk VG, Leliuk SE. Cerebral angiospasm in subarachnoid hemorrhages. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2011;111(8 Pt 2):62-73. PMID: 22224249. (In Russ.)

3. Byrne JV, Griffith TM, Edwards DH, Harrison TJ, Johnston KR. Investigation of the vasoconstrictor action of subarachnoid haemoglobin in the pig cerebral circulation in vivo. Br J Pharmacol. 1989;97(3):669-674. PMID: 2788022 https://doi.org/10.111yj.1476-5381.1989.tb12002.x

4. Edwards DH, Byrne JV, Griffith TM. The effect of chronic subarachnoid hemorrhage on basal endothelium-derived relaxing factor activity in intrathecal cerebral arteries. J Neurosurg. 1992;76(5):830-837. PMID: 1314293 https://doi.org/10.3171/jns.1992.76.5.0830

5. Fung C, Z'Graggen WJ, Jakob SM, Gralla J, Haenggi M, Rothen HU, et al. Inhaled Nitric Oxide Treatment for Aneurysmal SAH Patients With Delayed Cerebral Ischemia. Front Neurol. 2022;13:817072. PMID: 35250821 https://doi.org/10.3389/fneur.2022.817072

6. Siasios I, Kapsalaki EZ, Fountas KN. Cerebral vasospasm pharmacological treatment: an update. Neurol Res Int. 2013;2013:571328. PMID: 23431440 https://doi.org/10.1155/2013/571328

7. Rassaf T, Kleinbongard P, Preik M, Dejam A, Gharini P, Lauer T, et al. Plasma nitrosothiols contribute to the systemic vasodilator effectsof intravenously applied NO: experimental and clinical Study on the fate of NO in human blood. Circ Res. 2002;91(1):470-477. PMID: 12242264 https://doi.org/10.1161/01.res.0000035038.41739.cb

8. Kiriç T, Karasu A, Yavuz C, Erdem T, Unal F, Hepgül K, et al. Reversal of cerebral vasospasm by the nitric oxide donor SNAP in an experimental model of subarachnoid haemorrhage. Acta Neurochir (Wien). 1999; 141(12): 1323-1328. PMID: 10672304 https://doi.org/10.1007/ s007010050437