CC BY
33
УДК 578.825.12
О.В. БОРИСОВА, В.А. ВЯЛЬЦЕВА, А.А. ФРАНК
Самарский государственный медицинский университет, г. Самара
Долгосрочные неврологические последствия цитомегаловирусной инфекции, перенесенной в раннем неонатальном периоде (обзор литературы)
Контактная информация:
Борисова Ольга Вячеславовна — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой детских инфекций
Адрес: 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, 89, тел.: +7 (846) 374-10-04 (4696), e-mail: [email protected]
Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) широко распространена во всем мире — инфицированы 60-90% взрослых в результате длительно существующей латентной инфекции. Риск передачи ЦМВИ ребенку при первичном заражении беременной женщины оставляет 30-40%, при хронической форме — 0,2-1,8%. Цитомегаловирус обладает нейротропностью и может проникать в центральную нервную систему на любой стадии ее развития и зрелости. И при манифестной, и при бессимптомной формах ЦМВИ у детей могут наблюдаться долгосрочные неврологические последствия, проявляющиеся от нарушения слуха, возникновения минимальной мозговой дисфункции до глубокой умственной отсталости. В статье рассматриваются долгосрочные неврологические последствия врожденной и постнатальной приобретенной цитомега-ловирусной инфекции (ЦМВИ). Даны современные представления о механизмах поражения нервной системы при ЦМВИ. Описаны факторы неблагоприятных исходов после перенесенного заболевания. Представлены долгосрочные неврологические последствия у детей: нейросенсорная глухота и офтальмологические осложнения, нейрокогнитивные нарушения, детский церебральный паралич, расстройства аутистического спектра и др. Обоснована необходимость последующего наблюдения за детьми, инфицированными цитомегаловирусом, с индивидуализацией подхода к каждому пациенту. Статья поможет практическим педиатрам расширить знания о ЦМВИ и избежать возможных негативных последствий для пациентов в будущем.
Ключевые слова: цитомегаловирусная инфекция, дети, неврологические долгосрочные последствия.
(Для цитирования: Борисова О.В., Вяльцева В.А., Франк А.А. Долгосрочные неврологические последствия цитомегаловирусной инфекции, перенесенной в раннем неонатальном периоде (обзор литературы). Практическая медицина. 2022. Т. 20, № 7, С. 34-40)
DOI: 10.32000/2072-1757-2022-7-34-40
O.V. BORISOVA, V.A. VYALTSEVA, A.A. FRANC
Samara State Medical University, Samara
Long-term neurological consequences of cytomegalovirus infection in the early neonatal period (literature review)
Contact details:
Borisova O.V. — MD, Professor, Head of the Department of Children's Infections
Address: 89 Chapaevskaya St., Samara, Russian Federation, 443099, tel.: +7 (846) 374-10-04 (4696), e-mail: [email protected]
Cytomegalovirus infection (CMVI) is widespread throughout the world — 60-90% of adults are infected as a result of a long-term latent infection. The risk of CMVI transmission to a child in the primary infection of a pregnant woman is 30-40%, in the chronic form — 0.2-1.8%. Cytomegalovirus is neurotropic and can penetrate the central nervous system at any stage of its development and maturity. In both overt and asymptomatic forms of CMVI, children can experience long-term neurological consequences, ranging from hearing loss, minimal brain dysfunction to profound mental retardation.
The article considers long-term neurological consequences of congenital and postnatal cytomegalovirus infection. Modern ideas about the mechanisms of damage to the nervous system in CMVI are presented. The factors of adverse outcomes after the disease are described. Long-term neurological consequences in children are presented: sensorineural deafness and ophthalmic complications, neurocognitive disorders, cerebral palsy, autism spectrum disorders, and others.
The necessity of follow-up monitoring of children infected with cytomegalovirus with individualized approach to each patient is substantiated. The article will help practical pediatricians to expand their knowledge about CMVI and avoid possible negative consequences for patients in the future.
Key words: cytomegalovirus infection, children, neurological long-term consequences.
(For citation: Borisova O.V., Vyaltseva V.A., Franc A.A. Long-term neurological consequences of cytomegalovirus infection in the early neonatal period (literature review). Practical medicine. 2022. Vol. 20, № 7, P. 34-40)
Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) — широко распространенная вирусная инфекция, характеризуется многообразными проявлениями от бессимптомного течения до тяжелых генерализованных форм с поражением внутренних органов и ЦНС [1]. Различают врожденную и постнатально приобретенную ЦМВИ. Также выделяют симптоматическую и бессимптомную формы инфекции.
Врожденная ЦМВИ распространена во всем мире, уровень инфицирования составляет от 0,5 до 1,0% среди живорожденных в США и Европе, с более высоким уровнем среди населения с низким доходом; в развивающихся странах уровень инфицирования составляет от 0,6 до 6,1% [2]. Инфицирование плода чаще происходит после первичной инфекции матери, что наблюдается у 1% беременных. При этом риск трансплацентарной передачи составляет 30-40% [3, 4]. Вероятность вирусной трансмиссии при первичном заражении возрастает к 3 триместру (с 30% — в 1 триместре до 72% — в 3 триместре). В то же время частота развития тяжелых поражений обратно пропорциональна гестационному сроку [5, 6]. Однако ранее существовавший материнский иммунитет к ЦМВ обеспечивает лишь ограниченную защиту от внутриутробной передачи [7, 8], после реактивации или реинфекции риск инфицирования составляет 1-2% [3, 4].
Из всех инфицированных детей 5-18% могут иметь манифестную форму заболевания с тяжелым течением, остальные же будут бессимптомными [5, 6]. При симптоматической инфекции долгосрочные последствия более часты, чем при бессимптомной форме [9]. Последствия бессимптомной инфекции до сих пор обсуждаются, считается, что вероятность поздних неврологических нарушений при субклинической ЦМВИ составляет 6-30% [10, 11].
Долгосрочные проявления ЦМВИ могут определять состояние здоровья и качество жизни на оставшийся период жизни. К таким проявлениям относят, например, нейрокогнитивные нарушения, вплоть до умственной отсталости, а также развитие судорожных состояний [9, 12].
Включение обследования на ЦМВИ в скрининго-вые программы все еще обсуждается на международном уровне [13, 14]. При невозможности всеобщего скрининга следует рассматривать целевой, направленный на выявление ЦМВ у детей из групп риска [4, 5, 10, 15]. Это позволило бы выявлять заболевание на ранней стадии и улучшать качество жизни и прогноз у пациентов в старшем возрасте с помощью тщательного наблюдения и превентивной терапии [16].
В данном обзоре литературы рассмотрены возможные долгосрочные проявления при поражении нервной системы для детей, перенесших цитомегалови-русную инфекцию в раннем неонатальном периоде.
Механизмы поражения при ЦМВИ
Врожденный иммунный ответ является первой защитой от инфекции ЦМВ. Миелоидные клетки (то есть моноциты, макрофаги и дендритные клетки) играют ключевую роль в распознавании ЦМВИ и продуцировании цитокинов. Эти клетки не только обладают прямой противовирусной активностью, но и играют важную роль в индукции адаптивных иммунных реакций [17]. ЦМВ может уклоняться от врожденных иммунных реакций, например, нарушая антигенпрезентирующую способность миело-идных клеток [18].
ЦМВ не поражает NK-клетки, но может влиять на их функцию. Баланс сигналов, генерируемых активирующими и ингибирующими рецепторами, решает, убивают ли NK инфицированные клетки или нет. Результаты предыдущих исследований показали, что ЦМВ-специфические Т-клеточно-опосредованные иммунные ответы играют решающую роль в контроле репликации вируса и тяжести ЦМВ-заболевания. Абортивно инфицированные по-лиморфноядерные лейкоциты и моноциты транспортируют поглощенные вирионы ЦМВ в кровь для распространения в различные органы. В костном мозге вирус поражает гемопоэтические клетки-предшественники, где устанавливает латентную инфекцию. Однако латентный ЦМВ обнаруживается только в моноцитах крови [19].
Т-клетки играют важную роль в адаптивном иммунном ответе. CD4+ Т-клетки не только помогают антигенспецифичным В-клеткам активировать и продуцировать антитела, но также помогают CD8+ Т-клеткам активировать и оказывать прямое ци-тотоксическое воздействие на инфицированные клетки. Кроме того, недавно было показано, что CD4+ Т-клетки проявляют противовирусную активность, независимую от их хелперной функции, за счет продукции цитокинов IFN-y и TNF, а также за счет прямого цитолитического действия через перфорин-зависимый и Fas-зависимый киллинг. Существуют доказательства того, что трансплацентарный перенос материнских CD8+ Т-клеток опосредовано играет роль в перинатальном повреждении головного мозга [20, 21].
Клинические проявления ЦМВИ в раннем
неонатальном периоде
В зависимости от срока, на котором произошло инфицирование (внутриутробно, интра- или постнатально), клинические проявления разнятся: от развития субклинической формы заболевания до тяжелых пороков развития с долгосрочными инва-лидизирующими последствиями.
Примерно у 10-15% плодов и детей с врожденной ЦМВИ в перинатальном периоде выявляются клинические признаки заболевания (симптомати-
ческая форма ЦМВИ): внутриутробная задержка развития, петехиальная экзантема, желтуха, гепа-томегалия, спленомегалия, нарушения в общем или биохимическом анализе крови (тромбоцитопения, анемия, лейкопения, повышение уровня печеночных ферментов, конъюгированная гипербилиру-бинемия), неврологические, офтальмологические аномалии, микроцефалия, судороги, отклонения при проведении нейросонографии. До 30% таких детей без противовирусной терапии погибают в первые годы жизни (три четверти — в возрасте до 12 месяцев) на фоне нарастающей диссеминиро-ванной коагулопатии, печеночной недостаточности (первичный цирроз), вторичных бактериальных осложнений [5, 15, 22-24].
При интранатальном инфицировании чаще развивается субклиническая форма, течение заболевания зависит от преморбидного состояния (зрелость, доношенность, перинатальные поражения, характер вскармливания, сопутствующие заболевания). У детей с отягощенным анамнезом манифестация возможна к 3-5 неделям жизни [1].
Постнатально приобретенная ЦМВИ протекает обычно бессимптомно. Это связано с защитой, предоставляемой материнскими антителами IgG, пассивно приобретенными после 28 недель беременности. Глубоко недоношенные дети (с ОНМТ и ЭНМТ при рождении и/или < 32 недель гестации) не имеют этой защиты и, следовательно, подвержены развитию тяжелой инфекции как при приобретении вируса через грудное молоко, так и через цервикальный секрет во время родов [15, 25, 26]. У детей, рожденных до 32 недель беременности, возможны такие проявления постнатальной ЦМВИ, как сепсисоподобные симптомы при отсутствии бактериальной инфекции [25].
Субклиническая форма устанавливается при обнаружении ЦМВ в биологических субстратах при отсутствии клинических проявлений, либо при отсутствии снижения специфических IgG, либо при наличии сероконверсии [1]. 85-90% новорожденных, инфицированных ЦМВ, не имеют симптомов при рождении. В 10-15% случаев врожденной ЦМВИ, протекающей субклинически, в первые 3-6 месяцев жизни развиваются «поздние» клинически значимые проявления заболевания — задержка психомоторного развития, нейросенсорная глухота, нарушения функции зрения [5, 15, 23].
Подтверждением ЦМВИ могут служить лабораторные исследования, основными из которых являются ПЦР слюны, мочи или крови, а также ИФА [6, 27].
Долгосрочные последствия
Отмечаются несколько факторов неблагоприятного исхода ЦМВИ (развития инвалидизирующей патологии): многоводие, увеличение плаценты, хроническая фетоплацентарная недостаточность и поздний гестоз, длительный безводный период, масса тела при рождении < 2500, наличие аномалий развития при ультразвуковом исследовании, тяжелое состояние в момент манифестации заболевания, аспирационная пневмония у новорожденного, наличие дилатации правых отделов сердца по данным Эхо-КГ, снижение ударного объема крови, наличие атриовентрикулярной блокады у пациента, присутствие патологического сходящегося косоглазия, ассоциированного с гидроцефалией [5, 27-30]. Следует помнить, что нейросонография является лишь дополнительным методом, ЦМВИ имеет общие
УЗ-признаки с другими внутриутробными инфекциями, аномальные УЗ-признаки встречаются далеко не у всех ЦВМ-инфицированных пациентов [31].
Чем раньше произошло инфицирование, тем выше риск долгосрочных последствий для ребенка, особенно при инфицировании до 14 недель беременности [32]. Sanchez T.R. et al. (2016) приводят клинический случай наблюдения ребенка до 5-летнего возраста с врожденной ЦМВИ, у которого были очевидные неврологические повреждения, в основном характеризующиеся атрофией головного мозга, спастической квадриплегией и кортикальной слепотой [33].
Нарушение слуха
Нарушение слуха является самой обсуждаемой темой последствий ЦМВИ [34, 35]. Врожденная ЦМВ-инфекция является ведущей негенетической причиной нейросенсорной тугоухости в детском возрасте [11, 35, 36].
Сообщается, что нет непосредственной связи с прямым вирусным повреждением, скорее слуховые нарушения связаны лишь с воспалительными процессами во внутреннем ухе [37]. Также считается, что степень поражения зависит от вирусной нагрузки, которая выше при симптоматической форме [38]. При развитии нейросенсорной тугоухости до 2 лет с большой вероятностью возможны дальнейшие когнитивные нарушения [23].
В исследовании Korndewal M.J. et al. (2017) из 407 обследованных детей, инфицированных и не-инфицированных ЦМВ, только инфицированные дети имели сенсоневральную потерю слуха в 3,8% случаев, причем как симптоматические, так и бессимптомные. Только у двух из них потеря слуха была выявлена при рождении, у остальных же стала очевидна к 2 и 5 годам [9]. При симптоматической инфекции у значительной части детей развивается потеря слуха к 3-4 годам, причем в 18-месячном возрасте все дети имели нормальные слуховые функции [39].
Однако в долгосрочной перспективе именно при бессимптомной форме встречается многолетнее прогрессирование снижения слуха вплоть до глухоты [15, 40]. В обзоре с 5-летним наблюдением, посвященном только бессимптомной ЦМВИ, частота нейросенсорной тугоухости составила 7-11% [36]. Аналогичные результаты, касаемо бессимптомной формы, приведены и в других исследованиях [38, 41]. В исследовании Lanzieri T.M. et al. (2017) доля нейросенсорной тугоухости у детей с врожденной бессимптомной ЦМВИ увеличилась с 7% в возрасте 3 месяцев до 14% в возрасте 5 лет и 25% в возрасте 18 лет, то есть существует риск отсроченного начала и прогрессирования в подростковом возрасте. Тем не менее после 5 лет риск не отличался от неинфицированных детей [42]. Именно поэтому у детей с врожденной формой ЦМВИ мониторинг функции слуха должен продолжаться до школьного возраста, так как около 40% нарушений слуха формируются после неонатального периода даже при нормальном результате слухового теста в периоде новорожденности [10].
В настоящее время лечение противовирусными препаратами не приветствуется в случае субклинической инфекции из-за отсутствия доказательств [1, 24, 27]. Yamamoto A.Y. et al. (2020) обнаружили, что независимо от того, какова причина нарушения слуха и является ли нарушение легким или тяжелым,
если оно обнаружено до 6 месяцев после рождения и когнитивные способности ребенка в норме, языковая способность ребенка может в основном достичь нормального уровня после систематического и эффективного лечения [34].
Недавние исследования показали, что односторонняя потеря слуха в раннем возрасте может оказывать неблагоприятное влияние на некоторые области развития речи и языка [43, 44]. Таким детям может быть полезна кохлеарная имплантация [45].
Нейрокогнитивные нарушения, ДЦП, аутизм
Цитомегаловирус обладает нейротропностью [46, 47]. ЦМВ может проникать в ЦНС на любой стадии развития и зрелости нервной системы, что приводит к врожденной или перинатальной инфекции. Инвазия ЦМВ в ЦНС может вызывать нарушения развития нервной системы или другие неврологические заболевания через внедрение в дифференцировку нервных стволовых клеток [48]. Так, радиальные глиальные клетки, окружающие перивентрикулярный зародышевый эпителий, и клетки-предшественники в зародышевых областях (вентрикулярная зона и субвентрикулярная зона) имеют первостепенное значение для развития мозга плода. Недавнее исследование головного мозга плода человека показало, что именно радиальные глиальные клетки являются основной клеточной мишенью ЦМВ. Также было показано присутствие инфицированных клеток в вентрикулярной и суб-вентрикулярной зонах, а также в кортикальной пластинке и субпластине. Показано, что ЦМВ инфицирует клетки, обладающие фенотипическими характеристиками нейральных стволовых клеток-предшественников [49]. Белок IE 2, кодируемый ЦМВ, может негативно влиять на пролиферацию и самообновление нервных стволовых клеток, что приводит к микроцефалии на постнатальных стадиях и подавлению миграции новых нейронов, а также нейрональных связей [22, 46, 47, 50]. Этим можно объяснить тяжелые неврологические последствия.
В исследовании Escobar Castellanos S. Et al. (2022) у 18 пациентов (средний возраст 4 года) наблюдались неврологические последствия: у 41,7% пациентов — задержка психомоторного развития; 30% — когнитивные нарушения, 33% — нарушения речи. Только у 5,6% пациентов были судороги [51].
Korndewal M.J. et al. (2017) опубликовали данные о 6-летнем мультидисциплинарном наблюдении за группой пациентов с нелечеными симптоматическими и бессимптомными ЦМВИ [9]. Дети с ЦМВИ достоверно в два раза чаще имели долгосрочные нарушения, особенно задержки развития и ней-росенсорную потерю слуха. У детей с симптоматической инфекцией долгосрочные проявления развивались в 53,8% случаев, по сравнению с 17,8% в бессимптомной группе. Из 133 детей с ЦМВИ у 6% наблюдались когнитивные нарушения, чаще у симптоматических, это было чаще чем в серонега-тивной группе контроля. Также в группе пациентов с ЦМВИ чаще наблюдались нарушения речи. В 3% случаев был обнаружен аутизм. Мелкие и грубые двигательные нарушения, нарушение координации и баланса, расстройства сенсорной обработки чаще наблюдались у ЦМВ-позитивных детей [9].
На базе городской Ивано-Матренинской детской клинической больницы г. Иркутска было проведено ретроспективное исследование 155 детей, перенесших ЦМВИ в первые месяцы жизни (Vetrova N.S.,
Savvateeva V.G., 2016) Наблюдение велось вплоть до 7 лет. К школьному периоду 43% пациентов имели сформированную хроническую патологию. Абсолютным лидером выявленной патологии в основной группе являлись заболевания ЦНС (70,5%), которые встречались в 4 раза чаще группы контроля [28].
В раннем возрасте поражение нервной системы было представлено у каждого 3-го ребенка в виде минимальной мозговой дисфункции (ММД) с преобладанием гипердинамического синдрома наряду с дефицитом внимания, у каждого 4-го — с нарушением развития речи и у каждого 6-го — эмоционально-волевыми нарушениями с невротическим развитием личности. Причем до 2-летнего возраста постепенно происходило уменьшение проявлений патологии ЦНС, но с 2-летнего возраста у пациентов, перенесших ЦМВИ, регистрировалось нарастание симптомов, и к 5 годам 74% детей имели признаки поражения ЦНС (в группе сравнения этот показатель составил 10%). К школьному возрасту сохраняющиеся клинические проявления в виде ММД, и нарушения развития речи имел каждый 4-й пациент, эмоционально-волевые нарушения с невротическим развитием личности — каждый 8-й [28]. В другом исследовании синдром дефицита внимания с гиперреактивностью чаще наблюдался у ЦМВ-негативных детей [9].
Таким образом, у основной группы инвалидизи-рующая патология ЦНС наблюдалась в 3 раза чаще, чем в популяции. У 14,2% детей в раннем возрасте была установлена категория «ребенок-инвалид» в возрасте 6-12 месяцев. Доля практически здоровых детей к школьному периоду составила 9% [28].
Многочисленные клинические данные указывают на повышенный риск развития детского церебрального паралича (ДЦП) при ЦМВИ. Ранее исследования показали, что внутриутробное воздействие цитомегаловируса может быть ответственно за большинство случаев постнеонатально приобретенного ДЦП, чаще спастической формы [52].
Xu H. et al. (2020) изучили 147 детей с ДЦП, рожденных с 2011 по 2017 гг., с врожденной ЦМВИ. Оценивались уровень интеллектуального развития, результаты МРТ. Все дети не получали противовирусную терапию. На момент исследования средний возраст составил 15 месяцев. Результаты показали, что материнская ЦМВ-инфекция была фактором риска развития ДЦП и спастической квадриплегии [53].
Довольно продолжительное время проходят исследования на тему связи аутизма и ЦМВИ. Как известно, все люди с расстройством аутистического спектра (РАС) испытывают клинически значимые нарушения функционирования в результате стойкого дефицита социальных взаимодействий и общения, а также повторяющихся моделей поведения или действий [54]. Высокие уровни материнских пренатальных циркулирующих провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-6, интерферон-гамма и интерлейкин-1-альфа, были связаны с РАС с дальнейшим развитием умственной отсталости у детей [55].
В исследовании Slawinski B.L. et al. (2018) оценивались симптомы РАС и поведенческие особенности у 82 детей, рожденных от серопозитивных матерей, в возрасте 3-6 лет. Серопозитивность матери устанавливалась на основании результатов ИФА. Наличие у матери IgG-ЦМВ было связано с более высокими уровнями симптомов РАС у детей [56], аналогичные результаты были получены в ходе 6-летнего наблюдения за ЦМВ-позитивными детьми [9].
Более крупное исследование проанализировало долгосрочные результаты врожденной ЦМВИ в возрасте 2-10 лет при инфицировании в первом триместре [57]. Частота аномального развития нервной системы составила 11,1%, что включало умеренную моторную задержку, гипотонию, небольшую вербальную задержку, случай детского церебрального паралича. Из этих детей у пяти дополнительно было нарушение слуха, с чем была связана инвалидность. Аномальные пренатальные результаты УЗИ не были достоверно связаны с нарушением слуха или аномалиями развития нервной системы [57].
Исследование исходов врожденной симптоматический и бессимптомной ЦМВИ для 36 пациентов, получающих лечение (валганцикловир) с первого месяца жизни, проведенное ТиггааП Со1оппа А. et а1. (2020) показало значительное влияние инфекции на здоровье детей, а также социальное благополучие [58]. Все пациенты прошли аудиологические, нейрокогнитивные, психологические, офтальмологические, аудиологические и неврологические обследования. Офтальмологических проблем зафиксировано не было. Нарушения слуха наблюдались у всех детей только при рождении, при этом они не прогрессировали. Однако у одного ребенка нарушение слуха развилось на 1 году жизни, ребенок был симптоматическим при рождении. Не было обнаружено явного когнитивного дефицита, только три пациента получили пограничный балл (Щ = 71, 77 и 79). Нарушения речи достоверно наблюдались у пациентов с врожденным поражением ЦНС после ЦМВИ (18,8%), большинство бессимптомных детей также имели нарушения. Четверть обследованных детей имели симптомы тревожности, замкнутости, однако не наблюдалось признаков аутизма [58]. Конечно, следует помнить, что осведомленность родителей об инфицировании, нарушения слуха у ребенка, требующие кохлеарной имплантации, офтальмологические отклонения, многократное посещение реабилитационных центров обязательно будут влиять на поведенческую и эмоциональную сферы жизни ребенка [59].
Наибольший риск долгосрочных последствий при постнатальном заражении ЦМВ через грудное молоко имеют недоношенные дети [60]. Существует несколько исследований долгосрочных последствий постнатальной ЦМВ-инфекции у недоношенных детей. В некоторых из них сообщается, что пост-натальная инфекция, приобретенная через грудное молоко, существенно не влияет на развитие нейронов или слуховых функций, однако в данном исследовании рассматривались только бессимптомные случаи инфекции [61].
Ретроспективное исследование, проведенное японскими исследователями ТакетоШ К. et а1. (2020), рассматривало долгосрочные последствия для 24 недоношенных детей (родившихся до 32 недели беременности) без тяжелых врожденных патологий, госпитализированных в 2004-2013 гг. в отделение интенсивной терапии с симптоматической постнатальной ЦМВ-инфекцией [25]. У данных детей не было признаков ЦМВ при рождении. Оценивали развитие детей в 18-месячном и 3-летнем возрасте с использованием Киотской шкалы психологического развития (2001) [62]. Не было обнаружено существенных различий в гестационном возрасте, массе тела при рождении или частоте внутрижелудочко-вого кровоизлияния или перивентрикулярной лей-комаляции между ЦМВ-позитивной группой и кон-
трольной группой. И в 18-месячном, и в 3-летнем возрасте частота нарушений нервно-психического развития хоть и была выше в ЦМВ-положительной группе, но достоверно не отличалась от контрольной. Не было существенных различий в моторном развитии и в антропометрических данных. У 3 детей была тяжелая умственная отсталость (в группе контроля — 1). Однако отдельно выделялась группа детей с сепсис-подобными симптомами, у которых к 18-месячному возрасту был достоверно более низкий уровень психомоторного развития, однако к 3 годам существенной разницы уже не наблюдалось. Отдельно авторы отметили важность грудного вскармливания недоношенных детей, даже в случае серопозитивной матери, при условии пастеризации грудного молока [25]. На основании этого можно сделать вывод, что при постнатально приобретенной ЦМВИ ухудшаются именно краткосрочные исходы, особенно у недоношенных детей.
Офтальмологические последствия
Органогенез глазного яблока, носа и головного мозга является коэволюционным процессом, регулируемым одними и теми же генами, что указывает на то, что глазное яблоко неразрывно связано с развитием нервной системы. Нарушение зрения может проявляться хориоретинитом, врожденной катарактой, атрофией зрительного нерва и поражением на уровне зрительной коры, при этом чаще всего при именно бессимптомной форме. Другие нарушения зрения, такие как аномалии рефракции, косоглазие и амблиопия, не связаны с ЦМВИ [9, 63, 64].
Jin H.D. et al. (2017) изучили исходы врожденной ЦМВИ, повреждение сетчатки было зарегистрировано у 7,8% симптоматических и у 3,7% бессимптомных нелеченых пациентов [63]. А в исследовании Korndewal M.J. et al. (2017) данные нарушения наблюдались только у бессимптомных ЦМВ-инфицированных детей [9]. Аналогичные результаты наблюдались в исследовании Ross S.A. et al. (2018) [64]. В другой научной работе Jin H.D. et al. (2017) проведено офтальмологическое обследование детей вплоть до окончания колледжа (15-16 лет), тяжелые нарушения зрения регистрировались лишь у 17,8% из именно симптоматических детей (хориоретинит, нарушение коркового зрения), бессимптомные дети и группа серонега-тивного контроля достоверно не различались [63]. Симптоматическая инфекция может привести к умеренным или даже тяжелым нарушениям зрения, что будет иметь негативные долгосрочные последствия для жизни детей.
Нарушение обоняния
В последнее время сообщается о возможности повреждения вирусом обонятельных луковиц при инфицировании на 23-28 неделе внутриутробного развития, продемонстрирован обонятельный дефицит на мышиных моделях [49]. Также выяснилось, что данные изменения происходят задолго до появления слуховых и зрительных дисфункций. Вирус проникает через апикальные реснички обонятельных сенсорных нейронов в обонятельном эпителии. Затем в обонятельных луковицах образуются синапсы с нейронами первичной обонятельной коры.
Выводы
Таким образом, независимо от времени заражения ЦМВИ, необходимо последующее наблюдение за инфицированными детьми. Благодаря осведом-
ленности родителей и медицинского персонала о ЦМВИ можно избежать негативных последствий для ребенка в будущем. Достижения современной медицины в области профилактики, клинической и лабораторной диагностики, противовирусной терапии помогли значительно улучшить долгосрочные результаты. К каждому пациенту с предполагаемой ЦМВИ необходим индивидуальный подход, включающий принятие обдуманных решений по поводу диагностических и лечебных мероприятий, а также дальнейшего мониторинга всех жизненно важных функций.
Борисова О.В.
https://orcid.org/0000-0003-1430-6708
Вяльцева В.А.
https://orcid.org/0000-0002-0873-4709
Франк А.А.
https://orcid.org/0000-0002-5651-5439
Литература
1. Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины. Российское общество неонатологов. Российское общество акушеров-гинекологов. Клинические рекомендации (проект) «Врожденная цитомегаловирусная инфекция». — 2019. — С. 49. — URL: http://www.raspm.ru/files/CMVI1.pdf
2. Kaiser J., Adler B., Mach M. et al. Differences in growth properties among two human cytomegalovirus glycoprotein O genotypes // Front. Microbiol. — 2017. — Vol. 8. — P. 1609. DOI: 10.3389/ fmicb.2017.01609
3. Mussi-Pinhata M.M., Yamamoto A.Y., Aragon D.C. et al. Seroconversion for Cytomegalovirus Infection during Pregnancy and Fetal Infection in a 29 Highly Seropositive Population: «The BraCHS Study» // J Infect Dis. — 2018. — Vol. 218. — Р. 1200.
4. Chuang Chuang Á., Ramos Hernández H., Zelada Bacigualupo Ú. et al. Cribado de infección por cytomegalovirus congénito en recién nacidos de alto riesgo [Congenital cytomegalovirus infection screening in high risk newborn] // Rev Chilena Infectol. — 2021. — Vol. 38 (1). — Р. 45-53. Spanish. DOI: 10.4067/S0716-10182021000100045
5. Davis N.L., King C.C., Kourtis A.P. Cytomegalovirus infection in pregnancy // Birth Defects Res. — 2017. — Vol. 109 (5). — Р. 336-464.
6. Emery V.C., Lazzarotto T. Cytomegalovirus in pregnancy and the neonate [version 1; referees: 2 approved] F1000 // Research. — 2017. — Vol. 6 (F1000 Faculty Rev). — Р. 138. DOI: 10.12688/ f1000research.10276.1
7. Britt W. Controversies in the natural history of congenital human cytomegalovirus infection: The paradox of infection and disease in offspring of women with immunity prior to pregnancy // Med. Microbiol Immunol. — 2015. — Vol. 204. — Р. 263-271. DOI: 10.1007/s00430-015-0399-9
8. Britt W.J. Maternal immunity and the natural history of congenital human cytomegalovirus infection // Viruses. — 2018. — Vol. 10. DOI: 10.3390/v10080405
9. Korndewal M.J., Oudesluys-Murphy A.M., Kroes A.C.M. et al. Long-term impairment attributable to congenital cytomegalovirus infection: a retrospective cohort study // Dev Med Child Neurol. — 2017. — Vol. 59. — Р. 1261-1268. DOI:10.1111/dmcn.13556
10. Diener M.L., Zick C.D., McVicar S.B. et al. Outcomes from a hearing-targeted cytomegalovirus-screening program // Pediatrics. — 2017. — Vol. 139. — P. e20160789. DOI: 10.1542/peds.2016-0789
11. Fowler K.B., Boppana S.B. Congenital cytomegalovirus infection // Semin Perinatol. — 2018, Apr. — Vol. 42 (3). — Р. 149-154. DOI: 10.1053/j.semperi.2018.02.002
12. Naing Z.W., Scott G.M., Shand A. et al. Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy: a review of prevalence, clinical features, diagnosis and prevention // The Australian & New Zealand Journal of Obstetrics & Gynecology. — 2016. — Vol. 56 (1). — Р. 9-18. DOI: 10.1111/ajo.12408
13. Ronchi A., Shimamura M., Malhotra P.S. et al. Encouraging postnatal cytomegalovirus (CMV) screening: the time is NOW for universal screening! // Expert Rev Anti Infect Ther. — 2017. — Vol. 15 (5). — Р. 417-419. DOI:10.1080/14787210.2017.1303377
14. Hilditch C., Liersch B., Spurrier N. et al. Does screening for congenital cytomegalovirus at birth improve longer-term hearing outcomes? // Arch Dis Child. — 2018. — Vol. 103 (10). —Р. 988-992. DOI: 10.1136/archdischild-2017-314404
15. Balcells C., Botet F., Gayete S. et al. Castrillo Study Group. Vertically transmitted cytomegalovirus infection in newborn preterm infants // J Perinat Med. — 2016, Jul 1. — Vol. 44 (5). — Р. 485-490.
16. Grosse S.D., Dollard S.C., Kimberlin D.W. Screening for congenital cytomegalovirus after newborn hearing screening: What comes next? // Pediatrics. — 2017. — Vol. 139 (2). — P. e20163837.
DOI:10.1542/peds.2016-3837
17. Brinkmann M.M., Dag F., Hengel H. et al. Cytomegalovirus immune evasion of myeloid lineage cells // Med. Microbiol. Immunol. —
2015. — Vol. 204. — P. 367-382. DOI: 10.1007/s00430-015-0403-4
18. Gabor F., Jahn G., Sedmak D.D. et al. In vivo Downregulation of MHC Class I Molecules by HCMV Occurs during All Phases of Viral Replication but Is Not Always Complete // Front. Cell. Infect. Microbiol. — 2020. — Vol. 10. — P. 283. DOI: 10.3389/fcimb.2020.00283
19. Tanimura K., Uchida A., Imafuku H. et al. The Current Challenges in Developing Biological and Clinical Predictors of Congenital Cytomegalovirus Infection // Int J Mol Sci. —2021. — Vol. 22 (24). — P. 13487. Published 2021 Dec 15. DOI: 10.3390/ ijms222413487
20. Juno J.A., van Bockel D., Kent S.J. et al. Cytotoxic CD4 T Cells-Friend or Foe during Viral Infection? // Front. Immunol. — 2017. — Vol. 8. — P. 19. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00019
21. Lei J., Xie L., Zhao H. et al. Maternal CD 8+ T-cell depletion alleviates intrauterine inflammation-induced perinatal brain injury // Am. J. Reprod. Immunol. — 2018. — Vol. 79. — P. e12798 DOI: 10.1111/aji.12798
22. Messinger C.J., Lipsitch M., Bateman B.T. et al. Association Between Congenital Cytomegalovirus and the Prevalence at Birth of Microcephaly in the United States // JAMA Pediatr. — 2020. — Vol. 174 (12). — P. 1159-1167. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2020.3009
23. Pass R.F., Arav-Boger R. Maternal and fetal cytomegalovirus infection: diagnosis, management, and prevention // F1000Res. — 2018. — Vol. 7. — P. 255. DOI: 10.12688/f1000research
24. Luck S.E., Wieringa J.W., Blázquez-Gamero D., et al. Congenital cytomegalovirus — a European expert consensus statement on diagnosis and management // Pediatr Infect Dis J. —2017. — Vol. 36. — P. 1205-213. DOI: 10.1097/INF.0000000000001763
25. Takemoto K., Oshiro M., Sato Y. et al. Outcomes in symptomatic preterm infants with postnatal cytomegalovirus infection // Nagoya J Med Sci. — 2021. — Vol. 83 (2). — P. 311-319. DOI:10.18999/ nagjms.83.2.311
26. Anne-Aurélie L., Souad B., Leila K. Clinical Findings and Autopsy of a Preterm Infant with Breast Milk-Acquired Cytomegalovirus Infection // AJP Rep. — 2016. — Vol. 6 (2). — P. e198-e202. DOI: 10.1055/s-0035-1566249v
27. Rawlinson W.D., Boppana S.B., Fowler K.B. et al. Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy // Lancet Infect Dis. — 2017. DOI: org/10.1016/S1473-3099 (17)30143-3
28. Vetrova N.S., Savvateeva V.G. Long term consequences of symptomatic cytomegalovirus infection in the first months of life // Pediatrics named after G.N. Speransky. —2016. — Vol. 95 (2).
29. Imafuku H., Yamada H., Uchida A. et al. Clinical and ultrasound features associated with congenital cytomegalovirus infection as potential predictors for targeted newborn screening in high-risk pregnancies // Sci. Rep. — 2020. — Vol. 10. — P. 19706. DOI: 10.1038/s41598-020-76772-1
30. Cofre F., Delpiano L., Labraña Y. et al. Síndrome de TORCH: enfoqueracional del diagnóstico y tratamientopre y post-natal. Recomendaciones Del Comité Consultivo de Infecciones Neonatales Sociedad Chilena de Infectología. 2016 // Rev Chil infectología. —
2016. — Vol. 33 (2). — P. 191-216. DOI: 10.4067/s0716-10182016000200010
31. Leyder M., Vorsselmans A., Done E. et al. Primary maternal cytomegalovirus infections: accuracy of fetal ultrasound for predicting sequelae in offspring // Am J Obstet Gynecol. — 2016. — Vol. 215 (5). — P. 638.e1-638.e8. DOI: 10.1016/j.ajog.2016.06.003
32. Faure-Bardon V., Magny J.F., Parodi M. et al. Sequelae of congenital cytomegalovirus following maternal primary infections are limited to those acquired in the first trimester of pregnancy // Clin Infect Dis. — 2019. — Vol. 69 (9) — P. 1526-1532. DOI: 10.1093/ cid/ciy1128
33. Sanchez T.R., Datlow M.D., Nidecker A.E. Diffuse periventricular calcification and brain atrophy: a case of neonatal central nervous system cytomegalovirus infection // Neuroradiol J. — 2016. — Vol. 29. — P. 314-316. DOI: 10.1177/1971400916665372
34. Yamamoto A.Y., Anastasio A.R.T., Massuda E.T. et al. Contribution of congenital cytomegalovirus infection to permanent hearing loss in a highly seropositive population: the Brazilian Cytomegalovirus Hearing and Maternal Secondary Infection Study // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. —2020. — Vol. 70 (7). — P. 1379-1384. DOI: 10.1093/cid/ciz413
35. Liu P.H., Hao J.D., Li W.Y. et al. Congenital cytomegalovirus infection and the risk of hearing loss in childhood: A PRISMA-compliant meta-analysis // Medicine (Baltimore). — 2021. — Vol. 100 (36). — P. e27057. DOI: 10.1097/MD.0000000000027057
36. Bartlett A.W., McMullan B., Rawlinson W.D. et al. Hearing and neurodevelopmental outcomes for children with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection: a systematic review // Rev. Med. Virol. — 2017.
37. Carraro M., Almishaal A., Hillas E. et al. Cytomegalovirus (CMV) infection causes degeneration of cochlear vasculature and hearing loss in a mouse model // Journal of the Association for Research
in Otolaryngology: JARO. - 2017. - Vol. 18 (2). - P. 263-273. DOI: 10.1007/s10162-016-0606-4
38. Salomé Serena. The Natural History of Hearing Disorders in Asymptomatic Congenital Cytomegalovirus Infection // Frontiers in pediatrics. - 2020. - Vol. 8. - P. 217. DOI: 10.3389/fped.2020.00217
39. Puhakka L., Lappalainen M., Lonnqvist T. et al. The burden of congenital cytomegalovirus infection: a prospective cohort study of 20 000 infants in Finland // J. Pediatric Infect. Dis. Soc. - 2018.
40. Uchida A., Tanimura K., Morizane M. et al. Clinical Factors Associated with Congenital Cytomegalovirus Infection: A Cohort Study of Pregnant Women and Newborns // Clin. Infect. Dis. - 2020. -Vol. 71. - P. 2833-2839. DOI: 10.1093/cid/ciz1156
41. Laura Puhakka, Maija Lappalainen, Tuula Lonnqvist et al. Hearing outcome in congenitally CMV infected children in Finland -Results from follow-up after three years age // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. - 2022. - Vol. 156. - P. 111099. ISSN 0165-5876.
42. Lanzieri T.M., Chung W., Flores M., et al. Hearing loss in children with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection // Pediatrics. - 2017. - Vol. 139 (3). - P. e20162610. DOI: 10.1542/ peds.2016-2610
43. Wieringen A., Boudewyns A., Sangen A. et al. Unilateral congenital hearing loss in children: challenges and potentials // Hear. Res. - 2019. - Vol. 372. - P. 29-41.
44. Fitzpatrick E.M., Gaboury I., Durieux-Smith A. et al. Auditory and language outcomes in children with unilateral hearing loss // Hear. Res. - 2019. - Vol. 372. - P. 42-51.
45. Thomas J.P., Neumann K., Dazert S., Voelter C. Cochlear implantation in children with congenital single-sided deafness // Otol. Neurotol. - 2017. - Vol. 38. - P. 496-503.
46. Klase Z.A., Khakhina S., Schneider Ade B. et al. Zika fetal neuropathogenesis: etiology of a viral syndrome // PLoS Neglected Tropical Diseases. - 2016. - Vol. 10 (8). DOI: 10.1371/journal. pntd.0004877
47. Shapiro-Mendoza C.K., Rice M.E., Galang R.R. et al. Pregnancy outcomes after maternal Zika virus infection during pregnancy - U.S. territories, January 1, 2016 - April 25, 2017 // MMWR Morbidity and mortality weekly report 2017. - 2017. - Vol. 66 (23). - P. 615-621. DOI: 10.15585/mmwr.mm6623e1
48. Zhang X.-Y., Fang F. Congenital human cytomegalovirus infection and neurologic diseases in newborns // Chin. Med. J. -2019. - Vol. 132. - P. 2109. DOI: 10.1097/CM9.0000000000000404
49. Lazarini F., Katsimpardi L., Levivien S. et al. Congenital cytomegalovirus infection alters olfaction before hearing deterioration in mice // J Neurosci. - 2018. - Vol. 38 (49). -P. 10424-10437. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0740-18.2018.
50. Han D., Byun S.H., Kim J. et al. Human cytomegalovirus IE2 protein disturbs brain development by the dysregulation of neural stem cell maintenance and the polarization of migrating neurons // J Virol. - 2017. - Vol. 91. DOI: 10.1128/JVI.00799-17
51. Escobar Castellanos, S. de la Mata Navazo, M. Carrón Bermejo et al. Association between neuroimaging findings and neurological sequelae in patients with congenital cytomegalovirus infection //
Neurología (English Edition). - 2022. - Vol. 37 (2). - P. 122-129, ISSN 2173-5808. DOI: 10.1016/j.nrleng.2018.11.011
52. Smithers-Sheedy H., Raynes-Greenow C., Badawi N. et al. Congenital cytomegalovirus among children with cerebral palsy // J Pediatr. - 2017. - Vol. 181. - P. 267-271.
53. Xu H., Zhang L., Xuan X.Y. et al. Intrauterine cytomegalovirus infection: a possible risk for cerebral palsy and related to its clinical features, neuroimaging findings: a retrospective study // BMC Pediatr. -2020. - Vol. 20 (1). - P. 555. Published 2020 Dec 8. DOI: 10.1186/ s12887-020-02449-3
54. Constantino J.N., Marrus N. The Early Origins of Autism // Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. - 2017. - Vol. 26 (3). - P. 555-570.
55. Jones K.L., Croen L.A., Yoshida C.K. et al. Autism with intellectual disability is associated with increased levels of maternal cytokines and chemokines during gestation // Molecular psychiatry. -
2017. - Vol. 22 (2). - P. 273-279.
56. Slawinski B.L., Talge N., Ingersoll B. et al. Maternal cytomegalovirus sero-positivity and autism symptoms in children // Am J Reprod Immunol. - 2018. - Vol. 79 (5). - P. e12840. DOI: 10.1111/ aji.12840
57. Lipitz S., Elkan Miller T., Yinon Y. et al. Revisiting short- and long-term outcome after fetal first-trimester primary cytomegalovirus infection in relation to prenatal imaging findings // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2020 Oct. - Vol. 56 (4). - P. 572-578. DOI: 10.1002/ uog.21946 PMID: 31858642.
58. Turriziani Colonna A., Buonsenso D., Pata D. et al. Long-Term Clinical, Audiological, Visual, Neurocognitive and Behavioral Outcome in Children with Symptomatic and Asymptomatic Congenital Cytomegalovirus Infection Treated with Valganciclovir // Front Med (Lausanne). - 2020. - Vol. 7. - P. 268. Published 2020 Jul 24. DOI: 10.3389/fmed.2020.00268
59. Kobas M., Bickle Graz M., Truttmann A.C. et al. Clinical characteristics, audiological and neurodevelopmental outcomes of newborns with congenital cytomegalovirus infection // Swiss Med Wkly. - 2018. - P. 148.
60. Osterholm E.A., Schleiss M.R. Impact of breast milk-acquired cytomegalovirus infection in premature infants: Pathogenesis, prevention, and clinical consequences? // Rev Med Virol. - 2020. -Vol. 30 (6). - P. 1-11. DOI: 10.1002/rmv.2117
61. Gunkel J., de Vries L.S., Jongmans M. et al. Outcome of preterm infants with postnatal cytomegalovirus infection // Pediatrics. -
2018. - Vol. 141 (2). DOI:10.1542/peds.2017-0635
62. Kono Y., Yonemoto N., Kusuda S. et al. Developmental assessment of VLBW infants at 18 months of age: A comparison study between KSPD and Bayley III // Brain Dev. - 2016. -Vol. 38 (4). -P. 377-385. DOI: 10.1016/j.braindev.2015.10.010
63. Jin H.D., Demmler-Harrison G.J., Coats D.K. et al. Long-term visual and ocular sequelae in patients with congenital cytomegalovirus // Pediatr Infect Dis J. - 2017. - Vol. 36. - P. 877-882.
64. Ross S.A., Michaels M.G., Ahmed A. et al. Contribution of Breastfeeding to False-Positive Saliva Polymerase Chain Reaction for Newborn Congenital Cytomegalovirus Screening // J Infect Dis. -2018. - Vol. 217 (10). - P. 1612-1615.
