CC BY
112
Доклинические и клинические исследования нового противотуберкулезного препарата «Перхлозон®»
П.К. Яблонский1, 2, Т.И. Виноградова1, Ю.Н. Левашев1, М.В. Павлова1, Э.К. Зильбер1, А.А. Старшинова1, Н.В. Сапожникова1, И.В. Чернохаева1, Л.И. Арчакова1, 2, Н.В. Заболотных1, М.Л. Витовская1
1ФГБУ «Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия 2Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия
В статье изложены этапы разработки и внедрения нового отечественного противотуберкулезного препарата «Перхлозон®», зарегистрированного в Российской Федерации в 2012 году. С учетом результатов 1-Ш фаз клинических исследований оценены эффективность и безопасность препарата, рассмотрены нежелательные эффекты его применения при лечении туберкулеза органов дыхания. Применение Перхлозона в составе комплексной терапии достоверно ускоряет сроки абациллирования при туберкулезе легких с лекарственной устойчивостью возбудителя по сравнению со стандартными схемами химиотерапии. В условиях роста заболеваемо-
сти туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью перхлозон является необходимым противотуберкулезным препаратом, который обладает выраженной противотуберкулезной активностью, прежде всего в отношении лекарственно-устойчивых штаммов микобактерий и дает шанс на выздоровление пациентам с наиболее тяжелой и эпидемиологически неблагоприятной формой туберкулеза.
Ключевые слова: туберкулез, химиотерапия, Перхлозон®, доклиническая оценка, клиническая эффективность, нежелательные явления, показания к применению.
Nonclinical and Clinical Studies of the New Anti-Tuberculosis Drug «Perchlozone®»
P.K. Yablonskiy1,2, T.I. Vinogradova1, Yu.N. Levashev1, M.V. Pavlova1, E.K. Zilber1, A.A. Starshinova1, N.V. Sapozhnikova1, I.V. Tchernokhaeva1, L.I. Archakova1,2, N.V. Zabolotnykh1, M.L. Vitovskaya1
1 Saint-Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, Saint-Petersburg, Russia
2 Saint-Petersburg State University, Saint-Petersburg, Russia
This article describes clinical development stages for the novel anti-TB drug «Perchlozone®», which has been approved in Russian Federation in 2012. Based on the phase I-III clinical studies results, efficacy and safety of the drug were assessed, and its adverse effects in the treatment of pulmonary TB were described. Perchlozone as a part of combination therapy in patients with drug-resistant pulmonary TB significantly reduced the mean
Контактный адрес:
Анна Андреевна Старшинова
Эл. почта: [email protected]
time to culture conversion as compared with standard chemotherapy regimens. Increasing MDR/XDR TB incidence makes perchlozone an important anti-TB drug which has a high anti-TB activity, primarily, against drug-resistant Mycobacteria strains.
Key words: tuberculosis, chemotherapy, Perchlozone®, nonclinical assessment, clinical efficacy, adverse effects, indications.
Туберкулез — заболевание, вызываемое мико-бактериями туберкулеза (МБТ), является одним из самых грозных инфекционных болезней. Несмотря на многолетние разноплановые исследования, направленные на его искоренение, программы мирового сообщества по борьбе с ним (программа ДОТС, Стратегия «Остановить ТБ» и Глобальный план «Остановить ТБ» на 2006-2015 гг.), туберкулез остается одним из самых распространенных и смертоносных инфекционных заболеваний в мире [1].
Согласно последним оценкам ВОЗ, масштаб распространения туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ) огромен, доля его в 2012 году составила 9,0% среди всех впервые выявленных больных туберкулезом и 20% — среди ранее получавших лечение. Почти 60% случаев МЛУ-ТБ в мире приходится на долю Индии, Китая, Российской Федерации и Южной Африки [2].
Новые препараты с противотуберкулезной активностью не появлялись в распоряжении фтизиатров в течение нескольких десятилетий, а лечение туберкулеза с лекарственной устойчивостью микобактерий является актуальной проблемой современной фтизиатрии и здравоохранения в целом. Резервные противотуберкулезные препараты остаются единственными специфическими лекарственными средствами при лечении пациентов, выделяющих устойчивые микобактерии [3, 4].
Лекарственная резистентность микобактерий туберкулёза является одним из основных факторов, ограничивающих эффективность химиотерапии туберкулеза [5, 6]. Сегодня эффективность лечения МЛУ-ТБ во всем мире не превышает 48,0%, в Российской Федерации этот показатель составляет 48,7% [7] при рекомендованной ВОЗ эффективности лечения не менее 75,0% [2].
Одним из российских достижений в области создания лекарственных препаратов для лечения туберкулеза является Перхлозон® (4-тиоуреидо-иминометилпиридиния перхлорат) [8].
Противотуберкулезная активность 4-тиоуреидо-иминометилпиридиния перхлората была установлена в конце 80-х годов прошлого столетия в лаборатории экспериментального туберкулеза и новых медицинских технологий ФГБУ «СПб НИИФ» Минздрава России в результате скрининга среди более 1000 новых соединений из различных химических классов. Синтез вещества под лабораторным шифром ЕВ-89 был осуществлен в лаборатории гетероциклических соединений Иркутского института химии СО РАН им. А.Е. Фаворского и в последующем получил название перхлозон [9-11] (см. рисунок).
HN^ -CH=N—NH —C— NH2 ■ CIO4
S
Химическая структура Перхлозона
Исследования активности in vitro, проведенные в отношении четырех лекарственно-чувствительных тест-штаммов микобактерий (M. tuberculosis Erdman, M. tuberculosis H37Rv; M. tuberculosis «Academia», M. bovis bovinus 8) и 16 лекарственно-устойчивых клинических изолятов (в том числе с МЛУ), подтвердили величину минимальной подавляющей концентрации препарата в диапазоне <0,78-6,75 мкг/мл [11-14]. В то же время в условиях in vitro 4-тиоу-реидоиминометилпиридиния перхлорат не влиял на рост грамположительных и грамотрицательных бактерий. Таким образом, 4-тиоуреидоиминометил-пиридиния перхлорат обладает выраженным, строго избирательным ингибирующим действием на жизнеспособность микобактерий туберкулеза, чувствительных и устойчивых к существующим противотуберкулезным препаратам.
На модели экспериментального лекарственно-чувствительного туберкулеза на двух видах животных (мыши и кролики) в условиях монотерапии было установлено, что 4-тиоуреидоиминометилпи-ридиния перхлорат обладает высокими протектив-ными и терапевтическими свойствами. Лечебный эффект этого вещества в дозе 30 мг/кг был сопоставим с эффектом изониазида и амикацина, превосходил в этом отношении этамбутол и ципроф-локсацин, а в дозе 20 мг/кг оказался равноценным офлоксацину [15-17].
Полученные данные послужили основой для дизайна последующих исследований. На модели экспериментального МЛУ-ТБ доказано, что замена фторхинолонов на 4-тиоуреидоиминометилпири-диния перхлорат способствовала существенному повышению эффективности лечения по сравнению с базовой химиотерапией: снижение летальности мышей и потери их массы тела регистрировали в 1,2 раза (р<0,02), а сокращение степени пораженности легких — в 1,5 раза (р<0,05). Наиболее отчетливое преимущество схемы с использованием 4-тиоуре-идоиминометилпиридиния перхлората по сравнению с базовой химиотерапией получено при оценке клиренса легких от МБТ как интегрального показателя терапевтической эффективности: под влиянием данного вещества отмечено сокращение уровня обсеменности легких МБТ в 2,2 раза (р<0,05). Кроме того, на фоне его применения регистрировали стимуляцию перитонеальных макрофагов по фагоцитарному числу и индексу завершенности
(р=0,05, р<0,01) по сравнению с базовой схемой, применение которой не привело к нормализации фагоцитоза, значимо угнетенного у зараженных нелеченых животных.
Эффективность замены фторхинолонов на 4-тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат подтверждают и результаты морфологического исследования гистологических срезов ткани легких, которые выражались в отсутствии очагов ядерного детрита, в несколько более частой регистрации эпи-телиодно-клеточных гранулем с единичными эпи-телиодными клетками, что указывает на некоторую активацию продуктивного компонента [18-23].
Полученные данные послужили основой для дизайна доклинического исследования, которое проведено в ФГБУ «СПб НИИФ» Минздрава России в соответствии со стандартом GLP (Good laboratory practice) в 1996-2006 гг.
При исследовании острой токсичности и переносимости действующей субстанции выяснилась его удовлетворительная переносимость в дозах, превышающих терапевтические в 10-40 раз. Более того, длительное (6 месяцев) и хроническое (12 месяцев) ежедневное пероральное введение действующей субстанции экспериментальным животным в дозах, превышающих терапевтические в 3-5 раз, не оказывало влияния на основные жизненно важные системы (нервную, сердечно-сосудистую, кроветворную, выделительную, дыхательную) и на обмен веществ. Вместе с тем, при введении активной субстанции 4-тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората в максимальной дозе 100 мг/кг в течение 6 месяцев был зарегистрирован ряд изменений, таких как лейкоцитоз, лимфопения, тромбоцитопения и относительная гипотония. Эти сдвиги носили преходящий характер, а также не выходили за пределы физиологической нормы (±20%). В условиях исследования подострой и хронической токсичности не выявлялось гепатотоксических свойств препарата и раздражающего действия на стенки желудочно-кишечного тракта. Кроме того, не было отмечено дистрофических, деструктивных, очаговых склеротических изменений в паренхиматозных клетках и строме внутренних органов [18, 19]. Таким образом, результаты экспериментов в условиях исследования острой токсичности и при длительном применении в течение 12 месяцев позволяют отнести 4-тиоуреидоиминометилпириди-ния перхлорат к малотоксичным веществам.
По большинству показателей тератогенности 4-тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат оказался безвредным, не влиял на качество развития потомства и не вызывал сдвигов в формировании пола весьма слабое и не жизнеопасное эмбриоток-сическое действие он оказал только при исполь-
зовании в больших дозах (100 мг/кг) в период органогенеза на кранио-каудальные размеры плодов. Вещество не оказывало влияния на генные мутации у двух тестовых линий сальмонелл (тест Эймса), не вызывал хромосомных аббераций в клетках костного мозга мышей и не индуцировал доминантные летальные мутации в зародышевых клетках мышей на различных стадиях сперматогенеза. Он не обладает аллергенными свойствами, судя по реакции общей анафилаксии при его применении у морских свинок обоего пола даже в дозах, в 10 раз выше терапевтической.
Конъюнктивальные пробы, реакции дегрануля-ции тучных клеток и реакции иммунных комплексов были отрицательными [17, 19]. При длительном применении на мышах линии СВА обоего пола в дозах 50 и 500 мг/кг вещество не влияло на вес центральных лимфоидных органов, фагоцитарную активность макрофагов и усиливало специфический гуморальный иммунитет. 4-тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат не обладает цитотоксическим действием на клетки фибробластов линии L 929 [19, 21].
Максимальная концентрация (Cmax) 4-тиоуре-идоиминометилпиридиния перхлората регистрировалась через 2 часа (2,17±0,11 ч) после введения крысам внутрижелудочно и составляла порядка 66 мкг/мл (65,92±3,93 мкг/мл). Последующее снижение концентрации носило экспоненциальный характер при времени двукратного снижения концентрации (Т^2) в пределах 3,64±0,09 ч. Среднее время удержания (присутствия) в крови составляло 6,20±0,15 ч [24, 25].
Таким образом, доклинические исследования показали, что 4-тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат — активное и малотоксичное противотуберкулезное средство, обладающее выраженным антимикобактериальным действием in vitro и in vivo, имеющее протективный и терапевтический эффект, способствующее усилению эффективности других противотуберкулезных препаратов, а также обладающее способностью активировать фагоцитарную функцию макрофагов. Не вызывает структурно-функциональных нарушений жизненно важных органов и систем, не оказывает раздражающего действия на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, не проявляет аллергенных, иммунотоксических и мутагенных свойств, умеренно эмбриотоксичен.
Положительные результаты доклинического изучения послужили основанием для проведения клинического исследования с применением препарата Перхлозон® (4-тиоуреидоиминометилпириди-ния перхлората).
В 2009 году было проведено клиническое исследование I фазы «Проспективное открытое несрав-
нительное изучение безопасности и переносимости с изучением фармакокинетики после перорально-го применения препарата Перхлозон® у здоровых испытуемых» в «ГНИЦ профилактической медицины» (Москва) и в ГНЦ «Институт иммунологии РАМН» (Москва). Данное исследование проводилось на здоровых добровольцах для оценки переносимости, безопасности и фармакокинетики препарата и выработки рекомендаций по режиму дозирования для клинического использования. В исследование было включено 36 здоровых добровольцев (мужчин) в возрасте от 18 до 45 лет, соответствовавших критериям включения. Была проведена оценка переносимости и безопасности тиоуреидо-иминометилпиридиния перхлората (Перхлозона) в дозах, покрывающих интервал 400-1600 мг, соответственно 1, 2, 3 и 4 таблетки. Режим дозирования составил 1 раз в сутки [8, 9]. После приема внутрь Перхлозона Cmax достигается через 1,5-3 ч. Уровни максимальной концентрации составляют в среднем 2,61±0,34, 5,07±0,69, 5,42±0,65 и 8,17±1,91 мкг/мл после введения в дозах 400, 800, 1200 и 1600 мг соответственно. Период полувыведения (Ту2) составлял 12-27 часов.
Наблюдение за добровольцами осуществлялось на протяжении 28 дней. Оценка безопасности и переносимости препарата проводилась на основании клинического наблюдения в динамике за субъективными и объективными данными состояния добровольцев (жалобы, осмотр, АД, ЧСС, ЧД, ЭКГ, лабораторные показатели крови и мочи), регистрации любых нежелательных явлений (НЯ), вне зависимости от их связи с исследуемым препаратом, и развившихся аллергических реакций (зуд, сыпь, крапивница).
Исследования показали, что однократный прием препарата Перхлозон® не нарушал функциональной активности систем организма, не оказывал негативного влияния на оцениваемые параметры (АД, ЧСС, температура тела, лабораторные показатели).
При однократном применении препарата были выявлены такие НЯ, связанные с приемом препарата, как сонливость, головная боль, гиперемия лица, слабость. Эти данные учитывались при проведении последующего клинического исследования.
С 2010 по 2012 гг. в рамках клинического исследования II/III фазы «Многоцентровое рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Перхлозон® в комплексной терапии больных туберкулезом легких» в трех центрах — ФГБУ «Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии» Минздрава России, ФГБУ «Новосибирский НИИ туберкулеза» Минздрава России и БУЗ Орловской области «Орловский
областной противотуберкулезный диспансер» — проводилось исследование для оценки безопасности и эффективности противотуберкулезного препарата Перхлозон®, применяемого в составе стандартной противотуберкулезной терапии туберкулеза легких с сохраненной лекарственной чувствительностью и МЛУ-ТБ. Исследовательская группа включала всех ведущих специалистов указанных учреждений: П.К. Яблонского, М.В. Павлову, Т.И. Виноградову, С.Н. Васильеву, Н.В. Заболотных, Л.И. Арчакову, Е.И. Малыгину, Н.В. Сапожникову, Б.М. Ариэля, И.В. Чернохаеву, В.А. Краснова, Е.В. Кульчавеня, Т.И. Петренко, Т.А. Рейхруд, С.Л. Нарышкину, Е.М. Жукову, В.Н. Елохину, С.В. Амосову, Б.А. Трофимова, А.С. Гущина.
Скрининговое обследование прошли 186 пациентов (мужчин и женщин) с туберкулезом органов дыхания (ТОД) в возрасте от 18 до 50 лет. Стратификация проводилась по наличию/отсутствию МЛУ после проведения теста на лекарственную устойчивость моле-кулярно-генетическими методами. В исследовании было рандомизировано 147 пациентов. Рандомизация проводилась в соотношении 2:1. Период терапии составил 90±7 дней (3 месяца), общий период наблюдения в рамках клинического исследования составил 180±7 дней (6 месяцев). Лечение проводилось в соответствии с положениями Приказа № 109 МЗ РФ от 21 марта 2003 г. «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» с учетом резистентности к противотуберкулезным препаратам. Перхлозон назначался пациентам при массе тела 50-60 кг по 800 мг/сутки, при 60-70 кг — 1200 мг/сутки, при 70 кг и более — 1600 мг/сутки.
В структуре клинических форм заболевших преобладал инфильтративный туберкулез легких с долевыми и полисегментарными поражениями (95,8%). Деструктивные формы туберкулеза имели место у всех больных, в том числе в 33,3% случаев (49) были сформированы полости распада, у остальных — пневмониогенные полости и несформированные деструктивные изменения. Бактериовыделение зарегистрировано у всех пациентов. В 49,0% (72) случаев выделялись МБТ с сохраненной чувствительностью, в 51,0% (75) — с МЛУ. Симптомы интоксикации различной степени имели место в 72,1% (106) случаев. В подавляющем большинстве случаев (95,2%; 140) имело место изменение гематологических показателей.
Оценка безопасности и переносимости препарата проводилась на протяжении всего исследования на основании динамического клинического наблюдения за субъективными и объективными данными состояния добровольцев (жалобы, осмотр, АД, ЧСС,
ЧД, ЭКГ, лабораторные показатели крови и мочи) и регистрации любых НЯ вне зависимости от их связи с исследуемым препаратом.
Пациенты были распределены на две группы: основная — I (п = 100), в которой пациентам к базовой терапии с учетом лекарственной чувствительности присоединен перхлозон, и контрольная — II (п = 47), в которой больные получали базовую противотуберкулезную терапию также с учетом данных лекарственной чувствительности МБТ.
Из 147 пациентов, участвовавших в исследовании, НЯ были зарегистрированы в 45,6% (67) случаев, в том числе в 38,0% (38) случаев на фоне начала приема перхлозона и в 29,8% (14) — в группе сравнения, которая получала стандартный режим терапии. В I группе в 13,0% (13) имели место НЯ легкой степени тяжести, в 22,0% (22) — средней тяжести и в 3,0% (3) — тяжелые НЯ. После отмены исследуемого препарата состояние пациентов нормализировалось в течение 14 дней. В основном пациенты ощущали тошноту, рвоту, горечь во рту и боль в эпигастрии (п = 17, т. е. 17%), при этом в 13 случаях НЯ стали причиной исключения из исследования.
Аллергические реакции зафиксированы в 5,0% (5) случаев в I группе, по сравнению с 2,1% (1) во II группе, выражались они в появлении зуда, сыпи, покраснения; в 7,0% (7) имели место токсико-аллер-гические реакции, часто сопровождавшиеся повышением температуры до субфебрильных и фебрильных значений. Был зарегистрирован один случай отека Квинке в I группе, возможно связанный с приемом препарата. Наблюдалось по одному случаю нейро-токсической реакции как в I, так и во II группе.
В 7,0% (7) в I группе зарегистрированы НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы в виде учащенного сердцебиения, резкого снижения АД, нарушений сердечного ритма, которые не были зарегистрированы при проведении ЭКГ.
В 8,0% (8) случаев в I группе пациенты жаловались на головную боль и головокружение, плохо поддающиеся медикаментозному воздействию. По этой причине 5 из 8 пациентов выбыли из исследования. Во II группе жалобы на головную боль и слабость зафиксированы в 4,3% (2) случаев.
Обращает на себя внимание тот факт, что 22% НЯ усиливались в процессе лечения и достигали максимального выражения к концу первого месяца терапии (п =13), 44,1% НЯ — через две недели и только 13,6% НЯ проявлялись в первые дни терапии исследуемым препаратом.
По клиническим и биохимическим показателям крови не отмечалось достоверных изменений в динамике на фоне лечения в обеих группах сравнения. В I группе у 3 пациентов отмечалось повы-
шение активности аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в первые два месяца и у 3 пациентов — ала-нинаминотрансферазы (АлАТ). Нормализация уровня печеночных трансаминаз у всех пациентов, кроме одного, наступила на фоне корригирующей терапии. Клинические проявления поражения печени отсутствовали.
Все НЯ, зарегистрированные у пациентов, носили обратимый характер и исчезали после отмены препарата. Всего прекратили участие в исследовании 27 пациентов по разным причинам, 18 из них — в связи с наличием НЯ.
При анализе равновесной концентрации (Css) перхлозона в крови пациентов на протяжении всего периода приема препарата было установлено, что в течение двух первых недель терапии в крови пациентов, принимающих перхлозон по 800 мг/сутки для пациентов с массой тела 50-60 кг, при 60-70 кг — 1200 мг/сутки, при 70 кг и более — 1600 мг/сутки, Css составила около 23,4 мг/мл.
Эффективность терапии оценивалась по динамике купирования симптомов интоксикации и респираторной симптоматики по 5-балльной шкале, прекращению бактериовыделения (данные лабораторного комплекса исследования мокроты), динамике рентгенологических изменений, а также по регрессии инфильтративных изменений и закрытию полостей распада.
Были проанализированы данные 120 пациентов — основной (I, n=73) и контрольной (II, n=47) групп. Каждая группа разделена на две подгруппы (A и Б): с туберкулезом органов дыхания (ТОД) при сохраненной лекарственной чувствительности МБТ (IA, n=38; IIA, n=22) и ТОД при МЛУ (Ш, n=35; ПБ, n=25).
Достоверность различий между группами в частоте распределения случаев с положительной динамикой оценивалась с помощью критерия х2 для независимых групп, различия считались достоверными при p<0,05.
Проведенный анализ полученных данных не выявил достоверных отличий по критериям эффективности между IA и IIA подгруппами, т. е. у пациентов с сохраненной лекарственной устойчивостью МБТ, тогда как между Ш и II Б подгруппами различия были достоверными по всем характеристикам: купированию симптомов интоксикации, прекращению бактериовыделения и рентгенологической динамике.
По данным, полученным в обеих исследуемых группах, наблюдался стойкий регресс следующих показателей: кашель, отхождение мокроты; характер мокроты, утомляемость и работоспособность. Был зафиксирован единичный случай кровохарканья и повышения температуры тела у пациента I группы с прогрессированием специфического процесса.
В подгруппах IA и IIA при анализе сроков прекращения бактериовыделения у пациентов с сохраненной чувствительностью МБТ по результатам бактериологического исследования статистически достоверных различий к 6-му месяцу терапии не получено (p=0,505, p=1,000, p=0,518, p=0,518, p=0,518 в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 6-й месяцы соответственно). При сравнении аналогичных показателей в Ш и ПБ подгруппах у пациентов с МЛУ МБТ прекращение бактериовыделения наблюдалось чаще в Ш подгруппе (80, 80, 80 и 88,6% в 6-й месяц), чем во Iffi (56,5, 60,87, 69,57 и 60,87% соответственно). Различия были достоверными к 6-му месяцу терапии (p=0,023).
Закрытие полостей распада в легких через 1 месяц лечения с использованием перхлозона в IA подгруппе достигнуто в 94,7% случаев, в то время как в контрольной подгруппе (IIA) этот показатель составил лишь 75,0%, различия были достоверны (р=0,047). Достигнутый результат сохранялся в 94,7% в IA подгруппе и через 6 месяцев, тогда как во IIA подгруппе имел место лишь в 83,3% случаев, различия были недостоверны (р=0,195).
В Ш подгруппе через 1 месяц комплексного лечения было зафиксировано закрытие полостей распада в легких в 77,1% случаев против 65,2% во Iffi подгруппе, через 6 месяцев эти показатели составили 91,4 и 78,3% соответственно. В каждом из четырех периодов сравнения различия были статистически недостоверны (р=0,376, р=0,135, р=0,418 и р=0,244 в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й месяцы соответственно).
В 2014 году в ФГБУ «СПб НИИФ» Минздрава России проведен анализ отдаленных результатов лечения 29 пациентов ffi подгруппы после 15 месяцев химиотерапии. Завершили полный курс лечения 19 человек (65,5%). В 6 (20,6%) случаях терапия была прервана по разным причинам. Эффективность терапии в 9 (47,3%) случаях расценена как «значительное улучшение» по критериям стойкое абациллирование и закрытие полостей распада; в 10 случаях (52,6%) имело место улучшение по критерию стойкого аба-циллирования. В 2 случаях (10,5%) зарегистрирован рецидив заболевания. Таким образом, эффективность терапии с применением перхлозона в течение 3 месяцев лечения МЛУ-ТБ составила 89,5%.
В результате проведенного исследования были сделаны следующие выводы:
1. Анализ безопасности и переносимости перхло-зона свидетельствует о том, что в основной группе больных частота и тяжесть возникновения нежелательных явлений была достоверно выше, чем в контрольной. Все нежелательные явления, зарегистрированные у пациентов, могли иметь связь с исследуемым препаратом, при этом они носили обратимый характер и исчезали после отмены препарата.
2. Применение перхлозона в составе комплексной терапии достоверно ускоряет сроки абацилли-рования у пациентов с лекарственно-резистентным туберкулезом легких по сравнению со стандартными схемами химиотерапии туберкулеза легких и существенно ускоряет сроки исчезновения бакте-риовыделения у пациентов с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких.
3. Применение перхлозона в составе комплексной терапии в течение 3 месяцев позволяет повысить частоту таких показателей, как «улучшение» и «значительное улучшение» состояния у пациентов с распространенным, лекарственно-чувствительным туберкулезом легких.
4. Эффективность курса терапии с применением перхлозона при лечении МЛУ-ТБ по критерию стабильного абациллирования составила 89,5%.
Полученные в результате доклинических и клинических исследований данные позволили в 2012 г. зарегистрировать в Российской Федерации новый отечественный противотуберкулезный препарат Перхлозон® (ЛП-001899 от 09.11.2012).
Таким образом, препарат Перхлозон® прошел все необходимые этапы исследований нового лекарственного средства в соответствии с мировыми стандартами. В настоящих условиях роста туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя Перхлозон® является необходимым противотуберкулезным препаратом, который обладает выраженным эффектом, прежде всего в отношении лекарственно-устойчивых штаммов микобактерий, и дает шанс на выздоровление большому числу пациентов.
Литература
1. Глобальная стратегия и цели в области профилактики, лечения и борьбы с туберкулезом на период после 2015 года (Доклад секретариата ВОЗ, 29.11.2013). Available from: URL: http://www.mednet.ru/ru/ czentr-monitoringa-tuberkuleza.html (дата обращения 30.11.2014 г.)
2. World Health Organization. Tuberculosis report 2013. Available from: URL: http://www.who.int/tb/en/
3. Lienhardt C., Raviglione M., Spigelman M., Hafner R., Jaramillo E., Hoelscher M., et al. New drugs for the treatment of tuberculosis: needs, challenges, promise, and prospects for the future. J Infect Dis 2012; 205 (Suppl 2): 241-9.
4. Старшинова А.А., Павлова М.В., Яблонский П.К., Сапожникова Н.В., Виноградова Т.И., Черноха-ева И.В., и соавт. Эволюция фтизиатрии — это поиск новых методов и препаратов, эффективных при лечении туберкулеза. Практ медицина 2014; 7:133-9.
5. Иванова Л.А., Павлова М.В., Арчакова Л.И. Тактика лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких. Пробл туберкулеза и болезней легких 2003; 5:14-6.
6. Перельман М.И., Соколова Г.Б., Борисов С.Е., Куничан А.Д., Лазарева Я.В., Можокина Г.Н. и соавт. Лечение лекарственно-резистентного туберкулеза. Антибиотики и химиотерапия 2003; 48(8):28-36.
7. Туберкулез в Российской Федерации: год 2011. Аналитический обзор. М.; 2013.
8. Яблонский П.К., Виноградова Т.И., Павлова М.В., Сапожникова Н.В., Арчакова Л.И., Гущин А.С. Методические рекомендации по применению противотуберкулезного препарата Перхлозон в комплексном лечении туберкулеза органов дыхания. Медицинский альянс 2013; 2:69-81.
9. Елохина В.Н., Александрова А.Е., Нахманович А.С., Щеголева Р.А., Карнаухова Р.А., Виноградова Т.И., Калихман И.Д. Перхлорат-4-тиоуреидоиминометил-пиридиния, обладающий туберкулостатической активностью. Патент РФ 1621449, 1993, октябрь 25.
10. Гущин А.С., Виноградова Т.И., Яблонский П.К., Батюнин Г.А., Заболотных Н.В., Васильева С.Н., Малыгин А.В. Противотуберкулезное лекарственное средство на основе 4-тиоуреидоиминометилпириди-ния перхлората, способ его получения и способ лечения. Патент РФ 2423977, 2011, июль 20.
11. Виноградова Т.И. Совершенствование этиотропной терапии туберкулеза (экспериментальное исследование) [автореферат дис. ... д-ра мед. наук]. СПб.: СПб НИИФ; 1994; 1-39.
12. Малыгина Е.И., Виноградова Т.И., Заболотных Н.В., Витовская М.Л., Щеголева Р.А., Ниаури Д.А. и соавт. Доклиническое изучение влияния нового противотуберкулезного препарата Перхлозона® на состояние потомства. В: Репродуктивное здоровье: проблемы, пути решения и достижения. Сб. науч. трудов и материалов междунар. мед. форума; Судак, 6-8 мая 2014. Симферополь: Оджакъ; 2014. С. 197-200.
13. Виноградова Т.И., Александрова А.Е., Ерешко С.В. Елохина В.Н. Нахманович А.С. «Перхлозон» — новое соединение, обладающее выраженной противотуберкулезной активностью. В: Химия лекарственных веществ. Материалы Всеросс. конф.; Санкт-Петербург; 1994. С. 94-5.
14. Виноградова Т.И., Александрова А.Е., Антонен-кова Е.В., Елохина В.Н., Нахманович А.С. Конструирование и исследование новых веществ, обладающих противотуберкулезной активностью: оригинальное соединение «перхлозон» как возможное средство этиотропной терапии туберкулеза. Проблемы туберкулеза 1999; 3: 45-7.
15. Виноградова Т.И., Заболотных Н.В., Васильева С.Н., Витовская М.Л., Малыгина Е.И. Разработка оптимальных схем терапии лекарственно-устойчивого туберкулеза в эксперименте. Пермский медицинский журнал 2011; 1: 88-93.
16. Александрова А.Е., Виноградова Т.И., Антонен-кова Е.В., Елохина В.Н., Нахманович А.С. Оценка противотуберкулезной активности и некоторых токсикологических параметров оригинального соединения «Перхлозон». В: Тез. докл. IV Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство». М.; 1997. С. 187.
17. Александрова А.Е., Виногрхадова Т.И., Нахманович А.С., Елохина В.Н., Петрух Л.И. Новые синтетические соединения, обладающие выраженной противотуберкулезной активностью. В: Тез. докл. V Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство». М.; 1998. С. 541.
18. Виноградова Т.И., Витовская М.Л., Заболотных Н.В., Васильева С.Н. Экспериментальная оценка комплексной терапии лекарственно-устойчивого туберкулеза. В: Актуальные вопросы выявления, диагностики и лечения внелегочного туберкулеза. Научн. труды Всеросс. науч.-практ. конф., 20-21 апреля 2006 г. СПб.; 2006. С. 253-4.
19. Виноградова Т.И., Заболотных Н.В., Витовская М.Л., Васильева С.Н., Ариэль Б.М. Экспериментальный туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью. В: Туберкулез в России: год 2007. Матер. 8-го Росс. съезда фтизиатров. М.; 2007. С. 95-6.
20. Виноградова Т.И., Заболотных Н.В., Витовская М.Л., Васильева С.Н., Малыгина Е.И. Оценка эффективности режимов химиотерапии лекарственно-устойчивого экспериментального туберкулеза. Психофармакол. биол. наркол. 2007; спец. вып. 7(ч.1). С. 168.
21. Виноградова Т.И., Заболотных Н.В., Васильева С.Н., Малыгина Е.И., Витовская М.Л. Результаты экспериментальных исследований по созданию современных технологий фармакологической коррекции эти-опатогенетической терапии туберкулеза. В: Новые медицинские технологии. Тезисы докл. II Междунар. Ассамблеи, VII междунар. специализированной выставки «Аптека 2000». М.; 2000. С. 22-3.
22. Виноградова Т.И., Заболотных Н.В., Васильева С.Н., Малыгина Е.И., Витовская М.Л., Ариэль Б.М. и соавт. Перхлозон как возможное средство этиотропной терапии туберкулеза. В: Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом. Матер. Всеросс. науч.-практ. конф. с междунар. участием. СПб.; 2010. С. 190-1.
23. Виноградова Т.И. Пути повышения эффективности этиотропной терапии туберкулеза. В: Туберкулез и город: проблемы профилактики, диагностики и лечения. СПб.; 1996. Т.Х1. С. 149-52.
24. Яблонский П.К., Павлова М.В., Виноградова Т.И., Заболотных Н.В., Арчакова Л.И., Малыгина Е.И. и соавт. Первый опыт применения нового противотуберкулезного препарата Перхлозон® во фтизиатрии. В: Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом. Матер. Всеросс. науч.-практ. конф.; 20-22 октября 2011 г. СПб.; 2011. С. 269-70.
25. Виноградова Т.И., Александрова А.Е., Антонен-кова Е.В. Противотуберкулезные свойства оригинального соединения «перхлозон». В: Новые технологии в диагностике и лечении туберкулеза различных органов и систем. Матер. Всеросс. науч.-практ. конф. СПб.; 1998. Т. 1. С. 164-8.
