CC BY
148
© коллектив авторов, 2016 УДК 616-006.04-07
Кит О.И.1, Кириченко Е.Ю.2, Кириченко Ю.Г.3, Новикова И.А.1, Селютина О.Н.1, Филиппова С.Ю.2
ДЛИННЫЕ НЕКОДИРУЮЩИЕ РНК, АССОЦИИРОВАННЫЕ С КАНЦЕРОГЕНЕЗОМ: БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ В ДИАГНОСТИКЕ
1ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, 344037, Ростов-на-Дону; 2ЮФУ «Академия биологии и биотехнологии им. Д.И. Ивановского», лаборатория функциональной нейроморфологии и электронной микроскопии, 344090, Ростов-на-Дону, Россия; 3ГБУ Ростовской области «Патологоанатомическое бюро», 344085, Ростов-на-Дону
В последнее десятилетие развитие таких технологий, как РНК-секвенирование и биочипы, привело к открытию новых перспективных биомаркеров для персонализированной диагностики рака. Среди них особый интерес представляют длинные некодирующие РНК (IncPHK), которые, согласно недавним исследованиям, выступают как важные регуляторы экспрессии генов на эпигенетическом, транскрипционном и посттранскрипционном уровнях. В данном обзоре рассматривается роль длинных некодирующихРНК в канцерогенезе и оценивается возможность их применения в диагностике. Представлен ряд примеров перспективных диагностических и прогностических маркеров и обсуждается степень их внедрения в онкологическую практику.
Ключевые слова: длинные некодирующие РНК; злокачественный рост; биомаркеры; молекулярная диагностика.
Для цитирования: Клиническая лабораторная диагностика. 2016; 61 (1): 13-16. Kit O,I.1, KirichenkoE.Yu.2, Kirichenko Yu.G.3, NovikovaI.A.1, Selyutina O.N.1, FilippovaS.Yu.2 THE LONG NON-CODING RNA ASSOCIATED WITH CANCEROGENESIS: BIOLOGICAL SIGNIFICANCE AND PERSPECTIVES OF APPLICATION IN DIAGNOSTIC
1The Rostov oncological research institute of Minzdrav of Russia, 344037 Rostov-on-Don, Russia; 2The D.I. Ivanovskii academy of biology and biotechnology, laboratory of functional neuromorphology and electronic microscopy, 344090 Rostov-On-Don, Russia; 3The Rostov oblast "Pathologicoanatomic bureau'; 344085 Rostov-On-Don, Russia
The last decade is characterized by development of such technologies as RNA-sequencing and biochips which resulted in discovery of new perspective biomarkers for personalized diagnostic of cancer. Among them, the long non-coding RNA (IncRNA) are of special interest because according the recent studies they are positioned as important regulators of gene expression on epigenetic, transcription and post-transcription levels. The review considers the role of long non-coding RNA in cancerogenesis. The corresponding of their application in diagnostic is evaluated. A number of examples ofperspective diagnostic and prognostic markers. Their degree of implementation in oncological practice is discussed.
Keywords: ong non-coding RNA; malignant growth; biomarker; molecular diagnostic.
Citation: KlinicheskayaLaboratornayaDiagnostika. 2015; 61 (1): 13-16. (in Russ.)
Введение. Недавние исследования с применением технологий РНК-секвенирования и полногеномных биочипов показали, что совокупно в клетках разных тканей человека и других млекопитающих транскрибируется с разной эффективностью большая часть генома и только 1-2% из этой массы являются кодирующими белок последовательностями [1]. Кроме того, оказалось, что около двух третей транскриптов, которые не относятся к рибосомальной или транспортной РНК, представляют собой регуляторные некодирующие РНК [2]. Среди них класс длинных некодирующих РНК (IncPHK от long non-coding) при относительно слабой изученности демонстрирует большой потенциал для биологической и медицинской науки.
Согласно классическому определению, lncPHK - это молекулы РНК длиной более 200 пар нуклеотидов, с которых не транслируются белки. Большая часть этих транс-криптов подвергается полиаденилированию и сплайсингу и имеет ядерную локализацию [3]. В последнем релизе проекта GENCODE (версия 21), выпущенном в июле 2014 г., содержится 15 877 генов длинных некодирующих РНК, на которых могут транскрибироваться 26 414 некодирующих транскриптов [4]. Несмотря на ежегодно возрастающее число описанных разновидностей 1псРНК, на настоящий
Для корреспонденции: Филиппова С.Ю., E-mail: filsv@ yandex.ru
For correspondence: Filippova Svetlana, E-mail: [email protected]
момент функциональная аннотация известна всего для нескольких сотен этих молекул. Показано [3], что 1псРНК играют важную роль во многих клеточных процессах, таких как активация и подавление экспрессии генов, импринтинг и деметилирование ДНК, РНК-интерференция, ремодели-рование хроматина и др. Кроме того, в ряде исследований продемонстрирована выраженная связь 1псРНК с процессами онкогенеза.
Целью настоящей обзорной работы является обобщение данных литературы по исследованию 1псРНК, ассоциированных с процессами развития злокачественных новообразований, и перспективам их применения в качестве потенциальных биомаркеров канцерогенеза для персонализированной диагностики рака.
Молекулярные основы участия длинных некодирующих РНК в процессах канцерогенеза
Будучи вовлеченными в ключевые процессы регуляции экспрессии генов, 1псРНК могут проявлять себя как онкогены или онкосупрессоры наравне с кодирующими белок генами. Мутации и/или эпигенетические нарушения могут приводить к изменению экспрессии и структурно-функциональных характеристик той или иной 1псРНК, провоцируя неопластический рост ткани. Онкогенный эффект в каждом конкретном случае будет обусловлен функциональным назначением 1псРНК в молекулярных клеточных путях.
Функциональное назначение любой 1псРНК определяется ее нуклеотидной последовательностью и вторичной структу-
рой, которая может образовывать разнообразные элементы -дуплексы, шпильки, внутренние петли и др., выступающие сайтами связывания для многих белков. При этом некоторые lncPHK образуют сложные третичные пространственные структуры, которые служат в качестве своеобразных строительных лесов для сборки и осуществления ферментативной активности многокомпонентных белковых комплексов [5]. К таким комплексам, например, относятся белковые системы, образуемые гистонмодифицирующими белками и белками модификаторами хроматина, деятельность которых в процессах онкогенеза часто нарушена. Одним из примеров lncPHX, задействованной в канцерогенезе на этом уровне, является транскрипт HOTAIR (HOX Antisense Intergenic RNA), повышенная экспрессия которого наблюдается во многих случаях неопластической трансформации тканей. Показано, что эта lncPHK участвует как минимум в двух механизмах эпигенетической регуляции экспрессии генов-супрессоров опухолевого роста. HoTAIR является специфическим негативным регулятором ряда так называемых гомеобоксных генов, направляя белки ингибиторного комплекса 2 (PRC2) к локусу HOXD, расположенному на 2-й хромосоме [6]. Гомео-боксные гены играют ключевую роль в процессах апоптоза, клеточной сигнализации, подвижности и ангиогенеза, поэтому нарушение их экспрессии часто оказывает онкогенное действие [7]. Кроме того, HOTAIR взаимодействует с гистон-модифицирующим комплексом, участвуя в метилировании и деметилировании гистонов, неспецифически подавляя экспрессию некоторых генов-онкосупрессоров, например PTEN и GDF15 [8, 9].
Другим примером сложных молекулярных комплексов, функция которых может быть нарушена при росте злокачественной опухоли, являются сплайсеосомы, одним из компонентов которых является длинная некодирующая РНК под названием MALAT1 (Metastasis-Associated Lung Adenocarcinoma Transcript 1). Показано, что эта lncPHK регулирует клеточный уровень активных форм SR белков, осуществляющих альтернативный сплайсинг [10]. Повышенная экспрессия MALAT1 вызывает усиленную пролиферацию клеток, изменяя уровень процессинга пре-мРНК факторов транскрипции, участвующих в прохождении клеточного цикла [11].
Взаимодействуя с ДНК, некоторые длинные некодирую-щие РНК формируют дуплексы, создавая функциональные мотивы для связывания белков, как это происходит, например, в процессах направления факторов транскрипции к определенным генетическим локусам. Известно, что опухоль часто сопровождается аномальным функционированием специфичных факторов транскрипции, однако пока мало сведений о том, как в этот процесс могут быть вовлечены lncPHK Ярким примером здесь могут быть длинные некодирующие транскрипты PCGEM1 (Prostate Cancer Gene Expression Marker 1) и PRNCR1 (Prostate Cancer Associated Non-coding RNA 1), которые в норме направляют связывание андрогенового рецептора со специфическими андроген-зависимыми энхансерами в геноме человека. В то же время при инициации и развитии рака предстательной железы наблюдается повышенная экспрессия этих lncPHK в ткани опухоли. Предположительно, увеличение концентрации этих молекул ведет к повышению как гормонозависимой, так и независимой активации генетических программ, ведущих к неконтролируемой пролиферации клеток, что, в частности, может быть одной из причин развития устойчивых к кастрации форм рака предстательной железы [12].
Взаимодействие неспаренных участков молекул lncPHK с другими PHR! может являться основой регуляции функций коротких регуляторных нкГЕК, участвующих в процессах PHK-интерференции. крушение нормального течения этих процессов при раке иногда ассоциируется с транскрипцией псевдогенов - нефункциональных копий структурных генов, утративших способность кодировать белок, - которые также относятся к lncPHK. Так, показано, что транскрипт псевдогена PTENP1 в норме, вероятно, участвует в защите структур-
ного гена PTEN от подавляющего влияния процессов РНК-интерференции, выступая в качестве молекулярной губки для ряда комплементарных микроРНК (тцК-20а, miR-19b, miR-26а, miR-21, miR-214, miR-216, miR-217). Возможно, именно потерей этого механизма объясняется снижение уровня PTEN при выключении экспрессии PTENPl, установленное для некоторых случаев колоректальной карциномы [13].
Более того, длинные нкРНК могут подвергаться процес-сингу с образованием коротких РНК-фрагментов, которые будут осуществлять независимые регуляторные функции в различных компартментах клетки. В частности, lncPHK могут служить источниками онкогенных микроРНК, как это происходит при некоторых случаях развития глиобластом, сопровождающихся ростом экспрессии в ткани опухоли транскрипта Н19. Показано [14], что эта lncPHK расщепляется с образованием miR-675, которая подавляет экспрессию Т-кадгерина. Этот белок является важным компонентом межклеточных взаимодействий, и его отсутствие ассоциируется с высокой степенью злокачественности опухоли, инвазив-ным ростом и наличием метастазов [14].
Возможности применения длинных некодирующих РНК в качестве биомаркеров для диагностики рака
Изучение механизмов участия lncPHK в инициации и развитии рака не только расширяет наше понимание биологических основ неопластической трансформации клеток, но и открывает большие возможности для использования lncPHK в молекулярной диагностике. По результатам исследования дифференциальной экспрессии lncPHK в биопсийном или послеоперационном материале некоторых опухолей определен ряд перспективных биомаркеров, специфически связанных с определенными аспектами злокачественного роста, наиболее интересные примеры lncPHK представлены в таблице. В основном lncPHK проявляют себя как диагностические и прогностические маркеры, позволяющие определить наличие злокачественного роста и степень агрессивности опухоли. В меньшей степени исследована возможность применения lncPHK в качестве предсказательных биомаркеров для определения эффективности того или иного лечения.
Перспектива применения PHK в качестве циркулирующего биомаркера долгое время оставалась под вопросом из-за низкой стабильности свободных нуклеиновых кислот в крови и других жидкостях организма. Тем не менее совершенствование методов детекции PHK позволило получить некоторые свидетельства в пользу перспективности применения lncPHK в малоинвазивной онкологической диагностике. Шпример, показано [35], что повышенное содержание в плазме крови длинной некодирующей PHK HULC (Highly Up-regulated in Liver Cancer) ассоциируется с развитием рака печени [33,34]. Для таких lncPHK, как TUG1 (Taurine Upregulated Gene 1), MALAT1, HOTAIR и GAS5, было продемонстрировано увеличение их содержания в плазме больных множественной миеломой, а повышенная экспрессия lincRNA-p21 ассоциируется с хроническим лимфолейкозом [35].
Помимо плазмы крови, lncPHK определяются и в других жидкостях организма, однако диагностическое значение таких молекул изучено меньше. Известным примером является вошедший в клиническую практику в качестве биомаркера некодирующий транскрипт PCA3 (Prostate Cancer Antigen 3). Определение уровня этой lncPHK в моче применяется в совокупности с определением уровня простатспецифического антигена в крови и других клинических показателей в диагностических исследованиях неоплазий предстательной железы, и ее высокое содержание ассоциируется с озлокачест-влением опухоли [36]. Другим примером малоинвазивного биомаркера для ранней диагностики злокачественного роста может служить lncPHK AA174084, повышенное содержание которой определяется в желудочном соке больных раком желудка [37].
Помимо определения в крови и тканях опухоли дифференциальной экспрессии единичных lncPHK, многообещающим направлением в создании средств диагностики рака яв-
Примеры IncPHK - перспективных тканевых биомаркеров в онкологической практике
LncPHK Определяемый процесс/ свойство Наличие/ отсутствие в образце, +/- Опухоль
Диагностические маркеры
HOTAIR Злокачественный рост + Плосколеточная карцинома гортани [9], гепатоцеллюлярная карцинома [15], поджелудочная железа [8], колоректальная карцинома [16]
PCAT-1 (Prostate Cancer Associated Transcript 1) Злокачественный рост + Колоректальная карцинома [17]
UCA1 (Urothelial Cancer Associated 1) Злокачественный рост + Карцинома мочевого пузыря [18], плоскоклеточная карцинома пищевода [19]
MALAT1 Злокачественный рост + Карцинома поджелудочной железы [20], колоректальная карцинома [21]
ANRIL Злокачественный рост + Карцинома желудка [22]
LINC00152 Злокачественный рост + Карцинома желудка [23]
Прогностические маркеры
HOTAIR Метастазирование + Карцинома толстой кишки [24], карцинома молочной железы [25]
Рецидивирование + Гепатоцеллюлярная карцинома [26]
MALAT1 Метастазирование + Немелкоклеточная карцинома легкого [27]
Рецидивирование + Гепатоцеллюлярная карцинома [28]
ANRIL (Antisense Non-coding RNA in the INK4 Locus) Метастазирование + Немелкоклеточная карцинома легкого [29]
GAS5 (Growth Arrest-Specific 5) Низкая степень выживаемости - Карцинома толстой кишки [30], гепатоцеллюлярная карцинома [31]
Предсказательные маркеры
XIST (The X-Inactive-specific Transcript) Чувствительность к пре паратам химиотерапии + Карцинома яичника [32]
ляется поиск уникальных молекулярных профилей на основе полного некодирующего транскриптома, характерных для различных типов или стадий онкологического процесса. Так, N. Erho и соавт. показали, что включение в транскриптом-ный анализ данных об экспрессии IncPHK позволяет получить панель из 22 некодирующих последовательностей РНК, которая дает возможность определять группы повышенного риска развития метастазов после радикальной простатэкто-мии с существенно большей точностью, чем традиционные клинические показатели или панели на основе кодирующих белок последовательностей [38]. Полученная диагностическая панель оказалась очень эффективной и была введена в клиническую практику [39,40]. Применение авторами описанного подхода к предсказанию агрессивного течения рака после удаления опухоли также дало обнадеживающие результаты в отношении злокачественных новообразований щитовидной железы [41] и мочевого пузыря [42].
Заключение. Несмотря на то что lncPHK демонстрируют тесную связь с процессами канцерогенеза и было получено множество свидетельств в пользу перспективности их применения в качестве биомаркеров, реальная практика их использования в клинической диагностике пока ограничивается лишь небольшим количеством примеров. Среди них следует отметить панель маркеров на основе 22 некодирующих РНК, позволяющую предсказать развитие метастазов после радикальной простатэктомии [40], и тест на РСА3 [36]. Основной причиной слабого внедрения молекулярных тестов на основе lncPHK является недолгая история пристального изучения их диагностического потенциала в онкологии. Несмотря на то что первая по дате публикация из базы данных PubMed по запросу «lncRNA + cancer + biomarker» относится к 1988 г., 80% работ приходится на последние 4 года, причем именно с 2012 г количество публикаций начинает увеличиваться ежегодно более чем в 2 раза [43]. Это связано прежде всего с тем, что поиск биомаркеров рака среди lncRNA первоначально
опирался на технологию биочипов, которая позволяла учесть только известные последовательности. В настоящее время в связи с развитием методов РНК-секвенирования нового поколения уровень исследований резко возрос и сопровождается определением новых транскриптов, обладающих большим диагностическим и прогностическим потенциалом. Отмеченная тенденция свидетельствует о возрастающем интересе к длинным некодирующим РНК, что в итоге приведет к расширению практики их применения в качестве потенциальных онкомаркеров в клинической диагностике.
Работа выполнена при поддержке внутреннего гранта Южного федерального университета № 213.01-07-2014/05 ПЧВГ.
ЛИТЕ РА Т У РА / REFERENCES
1. Kapranov P., Cawley S.E., Drenkow J., Bekiranov S., Strausberg R.L., Fodor S.P. et al. Large-scale transcriptional activity in chromosomes 21 and 22. Science. 2002; 296 (5569): 916-9.
2. Harrow J., Frankish A., Gonzalez J.M., Tapanari E., Diekhans M., Kokocinski F. et al. GENCODE: the reference human genome annotation for The ENCODE Project. Genome Res. 2012; 22 (9): 176074.
3. Mercer T.R., Dinger M.E., Mattick J.S. Long non-coding RNAs: insights into functions. Nat. Rev. Genet. 2009; 10 (3): 155-9.
4. LncRNAdb (2014). Available at: http://www.lncrnadb.org/ (accessed 4 April 2015).
5. St Laurent G., Savva Y.A., Kapranov P. Dark matter RNA: an intelligent scaffold for the dynamic regulation of the nuclear information landscape. Front. Genet. 2012; 3: 57.
6. Rinn J.L., Kertesz M., Wang J.K., Squazzo S.L., Xu X., Brugmann S.A. et al. Functional Demarcation of Active and Silent Chromatin Domains in Human HOX Loci by Non-Coding RNAs. Cell. 2007; 129 (7): 1311-23.
7. Shah N., Sukumar S. The Hox genes and their roles in oncogenesis. Nat. Rev. Cancer. 2010; 10 (5): 361-71.
8. Kim K., Jutooru I., Chadalapaka G., Johnson G., Frank J., Burghardt R. et al. HOTAIR is a negative prognostic factor and exhibits pro-oncogenic activity in pancreatic cancer. Oncogene. 2013; 32 (13): 1616-25.
9. Li D., Feng J., Wu T., Wang Y., Sun Y., Ren J. et al. Long intergenic noncoding RNA HOTAIR is overexpressed and regulates PTEN methylation in laryngeal squamous cell carcinoma. Am. J. Pathol. 2013; 182 (1): 64-70.
10. Tripathi V., Ellis J.D., Shen Z., Song D.Y., Pan Q., Watt A.T. et al. The Nuclear-Retained Noncoding RNA MALAT1 Regulates Alternative Splicing by Modulating SR Splicing Factor Phosphorylation. Mol. Cell. 2010; 39 (6): 925-38.
11. Tripathi V., Shen Z., Chakraborty A., Giri S., Freier S.M., Wu X. et al. Long noncoding RNA MALAT1 controls cell cycle progression by regulating the expression of oncogenic transcription factor B-MYB. PLoS Genet. 2013; 9 (3). Available at: http://journals.plos.org/ plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1003368 (Accessed 25 March 2015).
12. Yang L., Lin C., Jin C., Yang J.C., Tanasa B., Li W. et al. LncRNA-Dependent Mechanisms of Androgen Receptor-regulated Gene Activation Programs. Nature. 2013; 500 (7464): 598-602.
13. Poliseno L., Salmena L., Zhang J., Carver B., Haveman W.J., Pandolfi P.P. A coding-independent function of gene and pseudogene mRNAs regulates tumour biology. Nature. 2010; 465 (7301): 1033-8.
14. Shi Y., Wang Y., Luan W., Wang P., Tao T., Zhang J. et al. Long non-coding RNA H19 promotes glioma cell invasion by deriving miR-675. PloS One. 2014; 9 (1). Available at: http://journals.plos. org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0086295 (Accessed 20 March 2015).
15. Geng Y.J., Xie S.L., Li Q., Ma J., Wang G.Y. Large intervening non-coding RNA HOTAIR is associated with hepatocellular carcinoma progression. J. Int. Med Res. 2011; 39 (6): 2119-28.
16. Kogo R., Shimamura T., Mimori K., Kawahara K., Imoto S., Sudo T. et al. Long noncoding RNA HOTAIR regulates polycomb-dependent chromatin modification and is associated with poor prognosis in colorectal cancers. Cancer Res. 2011; 71 (20): 6320-6.
17. Ge X., Chen Y., Liao X., Liu D., Li F., Ruan H. et al. Overexpression of long noncoding RNA PCAT-1 is a novel biomarker of poor prognosis in patients with colorectal cancer. Med. Oncol. 2013; 30 (2): 588.
18. Wang X.S., Zhang Z., Wang H.C., Cai J.L., Xu Q.W., Li M.Q. et al. Rapid identification of UCA1 as a very sensitive and specific unique marker for human bladder carcinoma. Clin. Cancer Res. 2006; 12 (16): 4851-8.
19. Li J.Y., Ma X., Zhang C.B. Overexpression of long non-coding RNA uCA1 predicts a poor prognosis in patients with esophageal squamous cell carcinoma. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2014; 7 (11): 7938-44.
20. Pang E.J., Yang R., Fu X.B., Liu Y.F. Overexpression of long non-coding RNA MALAT1 is correlated with clinical progression and unfavorable prognosis in pancreatic cancer. Tumour Biol. 2015; 36 (4): 2403-7.
21. Zheng H.T., Shi D.B., Wang Y.W., Li X.X., Xu Y., Tripathi P. et al. High expression of lncRNA MALAT1 suggests a biomarker of poor prognosis in colorectal cancer. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2014; 7 (6): 3174-81.
22. Zhang E., Kong R., Yin D., You L., Sun M., Han L. et al. Long noncoding RNA ANRIL indicates a poor prognosis of gastric cancer and promotes tumor growth by epigenetically silencing of miR-99a/ miR-449a. Oncotarget. 2014; 5 (8): 2276-92.
23. Pang Q., Ge J., Shao Y., Sun W., Song H., Xia T. et al. Increased expression of long intergenic non-coding RNA LINC00152 in gastric cancer and its clinical significance. Tumour Biol. 2014; 35 (6): 5441-7.
24. Wu Z.H., Wang X.L., Tang H.M., Jiang T., Chen J., Lu S. et al. Long non-coding RNA HOTAIR is a powerful predictor of metastasis and poor prognosis and is associated with epithelial-mesenchymal transition in colon cancer. Oncol. Rep. 2014; 32 (1): 395-402.
25. S0rensen K.P., Thomassen M., Tan Q., Bak M., Cold S., Burton M. et al. Long non-coding RNA HOTAIR is an independent prognostic marker of metastasis in estrogen receptor-positive primary breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 2013; 142 (3): 529-36.
26. Yang Z., Zhou L., Wu L.M., Lai M.C., Xie H.Y., Zhang F. et al. Overexpression of long non-coding RNA HOTAIR predicts tumor recurrence in hepatocellular carcinoma patients following liver transplantation. Ann. Surg. Oncol. 2011; 18 (5): 1243-50.
27. Ji P., Diederichs S., Wang W., Boing S., Metzger R., Schneider P.M. et al. MALAT-1, a novel noncoding RNA, and thymosin beta4 predict metastasis and survival in early-stage non-small cell lung cancer. Oncogene. 2003; 22 (39): 8031-41.
28. Lai M., Yang Z., Zhou L., Zhu Q., Xie H., Zhang F. et al. Long non-coding RNA MALAT-1 overexpression predicts tumor recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation. Med. Oncol. 2012; 29 (3): 1810-6.
29. Lin L., Gu Z.T., Chen W.H., Cao K.J. Increased expression of the long non-coding RNA ANRIL promotes lung cancer cell metastasis and correlates with poor prognosis. Diagn. Pathol. 2015; 10 (1): 14.
30. Yin D., He X., Zhang E., Kong R., De W., Zhang Z. Long noncoding RNA GAS5 affects cell proliferation and predicts a poor prognosis in patients with colorectal cancer. Med. Oncol. 2014; 31 (11): 253.
31. Tu Z.Q., Li R.J., Mei J.Z., Li X.H. Down-regulation of long non-coding RNA GAS5 is associated with the prognosis of hepatocellular carcinoma. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2014; 7 (7): 4303-9.
32. Huang K.C., Rao P.H., Lau C.C., Heard E., Ng S.K., Brown C. et al. Relationship of XIST expression and responses of ovarian cancer to chemotherapy. Mol. Cancer Ther. 2002; 1 (10): 769-76.
33. Panzitt K., Tschernatsch M.M., Guelly C., Moustafa T., Stradner M., Strohmaier H.M. et al. Characterization of HULC, a novel gene with striking up-regulation in hepatocellular carcinoma, as noncoding RNA. Gastroenterology. 2007; 132 (1): 330-42.
34. Xie H., Ma H., Zhou D. Plasma HULC as a promising novel biomarker for the detection of hepatocellular carcinoma. BioMed. Res Int. 2013; 2013: 136106.
35. Isin M., Ozgur E., Cetin G., Erten N., Aktan M., Gezer U. et al. Investigation of circulating lncRNAs in B-cell neoplasms. Clin. Chim. Acta. 2014; 431: 255-9.
36. Lee G.L., Dobi A., Srivastava S. Prostate cancer: diagnostic performance of the PCA3 urine test. Nat. Rev. Urol. 2011; 8 (3): 123-4.
37. Shao Y., Ye M., Jiang X., Sun W., Ding X., Liu Z. et al. Gastric juice long noncoding RNA used as a tumor marker for screening gastric cancer. Cancer. 2014; 120 (21): 3320-8.
38. Erho N., Crisan A., Vergara I.A., Mitra A.P., Ghadessi M., Buerki C. et al. Discovery and validation of a prostate cancer genomic classifier that predicts early metastasis following radical prostatectomy. PloS One. 2013; 8 (6). Available at: http://journals.plos.org/plosone/ article?id=10.1371/journal.pone.0066855 (Accessed 22 March 2015).
39. Karnes R.J., Bergstralh E.J., Davicioni E., Ghadessi M., Buerki C., Mitra A.P. et al. Validation of a genomic classifier that predicts metastasis following radical prostatectomy in an at risk patient population. J. Urol. 2013; 190 (6): 2047-53.
40. Decipher test (2015). Available at: http://deciphertest.com/ (accessed 2 April 2015).
41. Wiseman S.M., Haddad Z., Walker B., Vergara I.A., Sierocinski T., Crisan A. et al. Whole-transcriptome profiling of thyroid nodules identifies expression-based signatures for accurate thyroid cancer diagnosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98 (10): 4072-9.
42. Mitra A.P., Lam L.L., Ghadessi M., Erho N., Vergara I.A., Alshalalfa M. et al. Discovery and validation of novel expression signature for postcystectomy recurrence in high-risk bladder cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2014; 106 (11). Available at: http://jnci.oxfordjournals. org/content/106/11/dju290.long (Accessed 25 March 2015).
43. PubMed (2015). Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (accessed 15 March 2015).
Поступила 27.06.15 Received 27.06.15
