CC BY
129
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Длина теломер и сердечно-сосудистые заболевания: акцент на хронический психологический стресс
О.М. Драпкина, Р.Н. Шепель
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Современная медицина характеризуется внедрением новых методов диагностики, оценки риска возникновения и прогрессирования различных заболеваний, а также их профилактики и лечения. Особое внимание уделяется предикативной и персонифицированной медицине, которая позволяет оптимизировать диагностику и лечение к конкретному человеку. Один из новых биомаркеров, позволяющих оценивать общее состояние организма, прогнозировать возникновение некоторых заболеваний (в том числе сердечнососудистых) и их исходов - длина теломер хромосом
различных клеток организма. Воздействие на длину теломер, возможно, позволит найти новый путь терапии многих заболеваний. Для этого необходимы тщательно продуманные клинические исследования, в том числе такие, в которых прослеживается влияние различных факторов (внутренних и внешних) на длину теломер-ных участков хромосом.
В данной статье оценивается взаимосвязь между хроническим психологическим стрессом, длиной теломер и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Ключевые слова:
теломеры, старение, биомаркер, хронический психологический стресс, сердечнососудистая система
Telomere length and cardiovascular diseases: focus on chronic psychological stress
O.M. Drapkina, R.N. Shepel I-M- Sechenov First Moscow State Medical University
#
Modern medicine is characterized by the introduction of new methods of diagnosis, risk assessment and progression of various diseases and their prevention and treatment. Particular attention is paid to the predicative and personalized medicine, which allows to optimize the diagnosis and treatment to the individual. One of the new biomarkers that allow to assess the overall condition of the body, to predict the occurrence of certain diseases (including cardiovascular diseases) and their outcomes
is the telomere length of chromosomes of different cells-Effects on telomere length may allow a new way of therapy for many diseases. For this purpose it is necessary to conduct clinical trials, including studies the influence of various factors (internal and external) for the length of telomeric chromosomal regions-
In this article assessed relationship between chronic psychological stress, telomere length and risk of cardiovascular diseases-
Keywords:
telomere, aging, biomarker, chronic psychological stress,
cardiovascular system
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и их осложнения в настоящее время остаются основными причинами смерти и ранней инвалидизации взрослого населения в России [1, 2]. По данным ВОЗ, Российская Федерация занимает первое место по сердечно-сосудистой смертности среди европейских стран, значительно опережая другие экономически развитые страны [3, 4]. Одна из основных причин столь высокой распространенности ССЗ - несвоевременное выявление и коррекция факторов риска [1, 4]. Вместе с тем по данным ВОЗ, к 2020 г. психосоциальные расстройства займут по распространенности второе место после ССЗ. Изучение взаимосвязи психосоциальных, тревожно-депрессивных расстройств и ССЗ связано с их широкой распространенностью, социальной значимостью, влиянием на трудоспособность и определяется результатами клинических, нейрохимических, нейрофизиологических исследований, свидетельствующих об общности их некоторых патогенетических механизмов. У пациентов с психосоциальными расстройствами чаще развиваются ССЗ и неотложные кардиологические состоя-
48
ния. Психоэмоциональный стресс утяжеляет течение ССЗ (рис. 1), является неблагоприятным прогностическим фактором поражения «органов-мишеней» и независимым фактором риска смерти при АГ, остром коронарном синдроме, нарушениях сердечного ритма [5, 6].
Исследования последних лет свидетельствуют о том, что психологические факторы оказывают воздействие на возникновение, течение и прогноз ССЗ. Среди наиболее значимых психологических факторов, влияющих на состояние здоровья пациентов с сердечной патологией, рассматриваются депрессия, тревога, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, социальная изоляция и типы личности А, Д.
Психологические факторы риска (ФР) можно условно разделить на 3 группы в зависимости от продолжительности воздействия:
■ острое воздействие (острый стресс, вспышки ярости);
■ эпизодическое воздействия, продолжительностью от нескольких недель до 2 лет (эпизоды депрессии, тревожность, социальная изоляция);
КАРДИОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2015
■ хронические факторы (хронический психологический стресс, низкие социальный статус и уровень образования, а также устойчивые личностные характеристики (враждебность, тип личности Д, поведенческий тип А).
Благодаря многочисленным современным высокотехнологическим исследованиям, понимание механизмов воздействия психологических факторов стало шире, но, к сожалению, не всеобъемлющим. Особое внимание в последнее время уделяется молекулярно-генетическим механизмам развития ССЗ. В частности, большое внимание приковано к теломерам - их структуре, свойствам и роли в организме человека.
В данной статье рассматривается хронический психологический стресс (ХПС), как ФР ССЗ, а также возможность молекулярно-генетического патогенетического пути влияния ХПС на частоту, тяжесть и прогноз ССЗ посредством влияния на длину теломер.
ПОНЯТИЕ О СТРУКТУРЕ И ФУНКЦИЯХ ТЕЛОМЕР
Впервые теломеры были обозначены как особые структуры на концах хромосом в 1930-х гг. американским генетиком г. Мёллером (Hermann Joseph Muller), работавшим в то время в СССР, и советским генетиком Ф. Добжанским, работавшим тогда в США (рис. 2) [8].
Во многих современных учебных пособиях теломе-рами называют специализированные концевые районы линейной хромосомной ДНК, состоящей из многократно повторяющихся коротких нуклеотидных последовательностей. Однако это определение неполное. В состав теломер входят также многие белки, специфически связывающиеся с теломерными ДНК - повторами. Таким образом, теломеры (так же, как и другие хромосомы эукариот) построены из дезоксинуклеопро-теидов (ДНП), т.е. комплексов ДНК с белками [9].
Теломеры человека содержат от 2 до 20 тыс. пар оснований и состоят из повторяющихся последовательностей TTAGGG. Для сравнения укажем, что теломеры инфузории реснитчатой имеют 0,35 тыс. пар оснований, дикой свиньи - до 18 тыс. пар оснований, овцы домашней -до 25 тыс. пар оснований, мыши аборигенной - 525 тыс. пар оснований.
Что касается последовательности нуклеотидов у различных видов эукариот, то тут также прослеживается определенная зависимость от вида. Теломерные повторы -весьма консервативные последовательности: повторы всех позвоночных состоят из 6 нуклеотидов TTAGGG, повторы всех насекомых - TTAGG, повторы большинства растений - TTTAGGG. Как было сказано выше, теломерная ДНК человека состоит из TTAGGG-блоков. Анализируя данные рис. 3, следует отметить, что последовательность нуклеотидов в теломерной ДНК у простейших отличается от таковой у человека всего лишь одним нуклеотидом в повторе. Более того, из TTAGGG-блоков построены теломерные ДНК всех млекопитающих, амфибий, рептилий, рыб и птиц. Подобная универсальность ДНК-повторов прослеживается и у растений (TTTAGGG). Объясняется данная закономерность тем, что в теломерной ДНК не закодировано никаких белков (она не содержит генов) -у всех организмов теломеры выполняют универсальные функции, речь о которых пойдет ниже.
Теломеры заканчиваются однонитевым нависающим 3"-концом, завернутым в структуру, называемую Т-петлей, которая не позволяет концам хромосом соединяться друг с другом; при этом однонитевой конец теломеры проникает в прилегающий к Т-петле двунитевый участок, образуя D-петлю (displacement loop), закрепляющую Т-петлю (рис. 4).
В состав теломер входят также теломер-связанные белки, названные шелтерин-комплексом [11]: TRF1 (Telomere repeat binding factor 1) - негативный регулятор длины теломер, не допускающий теломеразу к тело-
Посттравматические поражения опорно-двигательного аппарата
Пневмония
Пороки сердца без нарушения ритма сердца Постоянная форма фибрилляции предсердий Бронхиальная астма Язвенная болезнь Гипертоническая болезнь Нейроциркуляторная дистония Ишемическая болезнь сердца Пароксимальные нарушения сердечного ритма
Рис. 1. Расположение некоторых заболеваний в психосоматическом континууме
По горизонтальной оси -частота клинически выраженных нарушений психической адаптации,% [7].
Ф
□ В ситуации хронического эмоционального стресса ■ В обычных условиях
20
40
60
100
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
49
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Ф
Рис. 2. Структурная организация хромосомы
ДНК
(дезоксирибонуклеиновая кислота)
Пары оснований
Гистоны Нуклеосомы
Клетки
мере; TRF2 (Telomere repear binding factor 2) - поддерживает целостность теломер, защищая их от слияния друг с другом; TIN2 (TRF1-interacted nuclear protein 2) - препятствует присоединению теломеразы к теломере; RAP1 (Rif-associated protein 1) - с С-концом этого белка связывается белок (белки) Rifl и Rif2 (Relaxing insulin-like factors), препятствующие работе теломеразы, он удерживает Т-петлю, образуя поперечные сшивки с теломер-ной ДНК; POT1 (Protection of telomeres 1) - защищает G-богатую нависающую нить ДНК, располагаясь в оли-гонуклеотид/олигосахаридном связующем сгибе в тело-мерах, препятствует слиянию теломер «конец-в-конец»; TPP1 (Telomere protected protein 1) - образуя гетероди-мер с POT1, присоединяется к однонитевой теломерной ДНК, защищая ее от повреждений.
Таким образом, среди основных функций теломер, можно выделить следующие [12]:
1. Механические: теломеры участвуют в фиксации хромосом к ядерному матриксу. Это важно для правильной ориентации хромосом в ядре, и данное обстоятельство особенно проявляется в мейозе. На зиготенной стадии профазы мейоза происходят направленные перемещения концов хромосом на поверхности ядерной мембраны - так, что концы гомологичных хромосом смыкаются, и с них начинается спаривание (конъюгация) этих хромосом строго однородными участками.
Плечо q
Теломера Хроматида Хроматида
Клетка во время профазы
2. Стабилизационные:
а) если в клетке нет теломеразы (или ALT), то наличие теломер предохраняет от недорепликации генетически значимые отделы ДНК;
б) если же в клетке есть теломеразная активность, то появляется еще одна возможность - стабилизация концов разорванных хромосом. Так, при случайном разрыве хромосомы образуются фрагменты, на одном или на обоих концах которых нет теломер-ных повторов. В отсутствие теломеразы эти фрагменты претерпевают слияния и деградацию, что блокирует клеточный цикл и ведет клетку к гибели. В присутствии же теломеразы к местам разрыва присоединяется теломерная ДНК. Это стабилизирует хромосомные фрагменты и позволяет им функционировать.
3. Влияние на экспрессию генов: активность генов, расположенных рядом с теломерами, снижена (репрессирована). Такой эффект часто обозначается как транскрипционное молчание или сайленсинг. При значительном же укорочении теломер эффект положения пропадает и при-теломерные гены активируются.
4. «Счетная» функция: теломерные отделы ДНК выступают в качестве часового устройства (репликометра), которое отсчитывает количество делений клетки после исчезновения теломеразной активности. Причем гораздо
V
Tetrahymena (Тетрахимена) TTGGGG
Caenorhabditis elegans (Нематода, круглый червь) TTAGGG
Xenopus laevis ^ (Шпорцевая лягушка) TTAGG
Arabidopsis thaliana (Резуховидка Таля) TTTAGGG
Bombyx mori (Тутовый шелкопряд) у TTAGG_
^ Homo sapiens (Человек разумный) TTAGGG
Рис. 3. ДНК-последовательности теломер у различных видов эукариот
50
КАРДИОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2015
TRF1
1,35
Рис. 4. Структурная организация теломер [10]
1,2
< W
1,05
□ Высокий уровень стресса ■ Низкий уровень стресса
Рис 5. Влияние хронического стресса на длину теломер у женщин [13]
6,45
важнее для клетки не то, сколько делений уже прошло, а то, сколько еще осталось до критического укорочения теломеры. Поэтому можно сказать, что теломеры - это «устройство», определяющее количество делений, которые способна совершить нормальная клетка в отсутствие теломеразы. Достигая же критически короткой длины, теломеры теряют возможность выполнять все (или многие) из вышеперечисленных функций. Нарушается клеточный цикл и в конечном счете клетка погибает.
ХРОНИЧЕСКИЙ ПСИХОЛОГИЧЕСКИЙ СТРЕСС
Впервые о влиянии хронического психологического стресса на длину теломер сообщила группа ученых во главе с ЕНээа S. Ере1 в 2004 г. [13]. В исследование были включены 58 здоровых женщин, которые жили вместе со своими детьми. У 19 из них были здоровые дети, а у 39 -с различными хроническими заболеваниями. Длительный уход за больным ребенком рассматривался как фактор хронического стресса для матери. Возраст женщин обеих групп составил 20-50 лет (38+6,5 лет). Результаты исследования длины теломер у участниц исследования показали, что у матерей, которые имели больных детей (группа высокого стресса), были более короткие теломе-ры, в сравнении с матерями здоровых детей (группа низкого стресса) (рис. 5). Несмотря на то, что данное исследование проводилось на небольшой выборке, очевидно влияние хронического стресса на скорость укорочения теломер.
Подобные результаты были получены в исследовании Damjanovic и соавт. [14]. В данном случае, в качестве фактора хронического стресса выступал уход за пациентами с болезнью Альцгеймера. Из участников, работа которых была связана с уходом за пациентами с болезнью Альцгеймера, было сформировано 2 группы: 1-я группа (п=41, продолжительность работы 5,2+ 0,5 года) и группа контроля (п=41). Средний возраст участников каждой группы составил 64-66 лет (65+ 1 год); в каждой группе было 11 мужчин и 30 женщин.
6,3
6,15
□ Группа контроля
В Лица, которые ухаживали за пациентами с болезнью
Альцгеймера
Рис. 6. Влияние хронического стресса (фактор стресса уход за больными с болезнью Альцгеймера) на длину теломер [14]
Оказалось, что длина теломер в 1-й группе была ниже, чем длина теломер в группе контроля - 6,4+0,1 кб и 6,4+0,1 кб соответственно (р=0,05) (рис. 6).
Оптимизм и пессимизм - это личностные аттитюды, диспозиции или мнения, настроения, отражающие положительное или отрицательное ожидание относительно конкретных событий будущего в целом. Они оказывают влияние на успешность человека и его деятельность и определяют способность противостоять стрессовым ситуациям. O'Donovan и соавт. провели исследование, целью которого было определить связь между личностными характеристиками (оптимизм/пессимизм), хроническим психологическим стрессом и длиной теломер [15]. С этой целью в исследование были включены 36 здоровых женщин в возрасте от 50 до 80 лет. Из них 23 женщины ухаживали за родственниками с де-менцией (фактор хронического психологического стресса). Всем участникам исследования было предложено пройти тест жизненных ориентаций LOT-R (Life Orientations Test -Revised). Опросник LOT-R состоит из 10 пунктов, 3 из которых измеряют обобщенные позитивные ожидания относительно будущего (например, «В неопределенных ситуациях я обычно надеюсь на лучшее»), 3 - негативные (например,
Ф
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
51
1,3
1,25
1
6,1
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
$
«Я редко рассчитываю на то, что со мной произойдет нечто хорошее») и 4 являются дистракторами.
Оказалось, что «пессимисты» имели меньшую длину теломер, в сравнении с «оптимистами». Кроме того существовала обратная корреляция между длиной теломер и степенью выраженности пессимизма (согласно тесту жизненных ориентаций LOT-R). В то же время, четкой корреляционной связи между оптимизмом и длиной теломер не удалось установить (рис. 7).
Общеизвестно, что такие гормоны как кортизол, адреналин, норадреналин и дофамин, высвобождаются в плазме во время активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой цепи, симпатической нервной системы и мозгового вещества надпочечников. Данные механизмы служат для регуляции физиологического ответа организма на стресс. Уровень этих гормонов в моче часто используется в качестве определения степени ответа организма на стрессовый фактор (рис. 8). Клиническое исследование, которое демонстрирует связь между длиной теломер, хроническим психологическим стрессом и уровнем гормонов стресса в моче, было проведено группой ученых во главе с Christine G. Parks [16]. В исследование были включены 647 женщин в возрасте от 35 до 74 лет, которые имели сестру, больную раком молочной железы (фактор хронического стресса). Отчетливое влияние стресса на длину теломер было отмечено у женщин старше 55 лет и у тех лиц, чей уровень катехоламинов в моче был выше среднего показателя. Авторы исследования утверждают, что влияние хронического психологического стресса на длину теломер может варьировать в зависимости от степени нейроэндокринного ответа на стресс.
А
)х 600 х
го 400
ей
О
5 200
о
О.
го 0 [=
6 -200 S
< -400
CD
^ -600 =3 -800
Низкий уровень кортизола Высокий уровень кортизола
7000
й и 6500
CD CÛ о н 6000
ос
п 5500
d. е
м о 5000
< CD
CD н 4500
и < <1 4000
6 8 10 12 Диспозиционный пессимизм
Рис. 7. Взаимосвязь диспозиционного пессимизма и длины теломер (г= -0,55, р=0,001) [15]
Также, нельзя не упомянуть исследование, в котором отчетливо прослеживается влияние хронического психологического стресса на молекулярно-генетическом уровне в организме человека. Janice Humphreys и со-авт. исследовали длину теломер у женщин (n=61), которые подверглись сексуальному насилию. При сравнении с группой контроля (n=41) оказалось, что женщины из группы исследования имеют более короткие теломеры. Это в очередной раз доказывает влияние хронического психологического стресса на скорость старения клеток и организма в целом [17].
Б
й 600 и
го 400
CÛ
о
сн 200 о
О.
го 0 п
£ -200 м
< -400
CD
^ -600 и
<5 -800
Низкий уровень норэпинерфина Высокий уровень норэпинерфина
1 2 3 4 1 2 3 4
й 600 и
го 400
ей
о
сн 200 о а.
го 0 п
щ -200 м
< -400
CD
^ -600 и
< -800
Низкий уровеньэпинерфина Высокий уровеньэпинерфина
Рис 8. Взаимосвязь между длиной теломер, уровнем катехоламинов (А - кортизол, Б - норэпинефрина, В - эпинефрина) в моче и степенью хронического психологического стресса
1 - низкий уровень стресса, 2 - средний уровень стресса, 3 - высокий уровень стресса, 4 - очень высокий уровень стресса [16].
52
КАРДИОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2015
2
3
4
2
3
4
В
2
3
4
2
3
4
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Персонифицированная медицина позволяет оптимизировать диагностику и лечение конкретного пациента, так как в ее основе лежат генетические исследования. Длина теломер - один из новых маркеров позволяющих прогнозировать возникновение сердечно-сосудистых заболеваний и их исходов, что крайне важно, так как риск смертности от ССЗ в нашей стране очень высок.
Теломерное исследование также важно для ранней и своевременной диагностики некоторых наследственно обусловленных заболеваний (врожденный диске-ратоз, теломерапатии и синдромы преждевременного старения - синдром Вернера, синдром Блюма, атаксия -
телеангиоэктазия), а также целого спектра возраст-зависимых заболеваний (в том числе и ССЗ).
Таким образом, длина теломер выступает в качестве оптимального биомаркера, который определяет эффективное врачебное вмешательство. Приведенные выше исследования показывают, что существует связь между хроническим психологическим стрессом и длиной тело-мер. Хронический психологический стресс утяжеляет протекание ССЗ, а возможный патогенетический механизм реализации хронического психологического стресса, возможно, обусловлен влиянием на теломеры. Более детальное изучение этого вопроса позволит открыть новые горизонты в медицине, которые могут кардинально изменить всю нашу жизнь.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Драпкина Оксана Михайловна - доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, заведующая отделением кардиологии Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко, Москва E-mail: [email protected]
Шепель Руслан Николаевич - аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
Ф
1. Yusuf S., Hawken S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEAT Study): case-control study // Lancet. 2004. Vol. 364. P. 937-952.
2. Puska P. Successful strategies to influence national diets: the Finnish experience // Zdrav. Var. 2003. Vol. 43. P. 191-196.
3. Медико-демографические показатели Российской Федерации. 2006. Статистические материалы. М., 2007. 179 с.
4. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., Шальнова С.А., Деев А.Д. Значение сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний для здоровья населения России // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2002. № 2. С. 3-7.
5. Кухарчук В.В. Этиология и патогенез атеросклероза // Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца / Под ред. Е.И. Чазова, В.В. Кухарчука, С.А. Бойцова. М., 2007. С. 21-29.
6. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Эпидемиология и профилактика сердечно - сосудистых заболеваний в России // Сердечно-сосудистая патология. Современное состояние проблемы : сб. тр. к 80-летию акад. Е.И. Чазова. М., 2009. С. 174-183.
7. Березин Ф.Б., Мирошников М.П. Эмоциональный стресс и психосоматические расстройства. Подходы к терапии // Materia Medica. 1996. № 1(9). С. 29-56.
8. Muller H. Further studies on the nature and causes of gene mutations // Proc. Sixth Int. Congr. Genet. 1932. Vol. 1. P. 213-255.
9. Драпкина О.М., Шепель Р.Н. Теломеры и хроническая сердечная недостаточность // Кардиология. 2014. Т. 54, № 4. С. 60-67.
10. Neumann A., Reddel R. Telomere maintenance and cancer -look, no telomerase // Nat. Rev. Cancer. 2002. Vol. 2, N 11. P. 879-884.
11. De Lange T. Telomere-related genome instability in cancer // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 2005. Vol. 70. P. 197-204.
12. Драпкина О.М., Шепель Р.Н. Современные представления о роли теломер и теломеразы в патогенезе гипертонической болезни // Артериал. гипертензия. 2013. Т. 19, № 4. С. 290-298.
13. Epel E.S., Blackburn E.H., Lin J., Dhabhar F.S. et al. Accelerated telomere shortening in response to life stress // PNAS. 2004. Vol. 101, N 49. P. 17312-17315.
14. Damjanovic A.K., Yang Y., Glaser R., Kiecolt-Glaser J.K. et al. Accelerated telomere erosion is associated with a declining immune functionof caregivers of Alzheimer's disease patients // J. Immunol. 2007. Vol. 179. P. 4249-4254.
15. O'Donovan A., Lin J., Dhabhar F.S., Wolkowitz 0. et al. Pessimism correlates with leukocyte telomere shortness and elevated interleukin-6 in post-menopausal women // Brain Behav. Immun. 2009. Vol. 23, N 4. P. 446-449.
16. Parks C.G., Miller D.B., McCanlies E.C., Cawthon R.M. et al. Telomere length, current perceived stress, and urinary stress hormones in women // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2009. Vol. 18, N 2. P. 551-560.
17. Humphreys J., Epel E.S., Cooper B.A., Lin J. et al. Telomere shortening in formerly abused and never abused women // Biol. Res. Nurs. 2012. Vol. 14. P. 115-123.
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
53
