CC BY
0
RM'A'X
https://cmac-joumal.ru
КЛИНИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ И АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
Том 25 №4
2023
DOI: 10.36488/cmac.2023.4.358-365
Оригинальная статья
Диссеминированная инфекция Mycobacterium genavense у ранее здорового ребенка: описание клинического случая и обзор литературы
Долгополов И.С.1,2, Зайцева А.В.1, Хамцова Ж.В.3, Иванова А.В.1, Цветкова Е.О.1
1 ГБУЗ Тверской области «Детская областная клиническая больница», Тверь, Россия
2 ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, Тверь, Россия
3 ГБУЗ Тверской области «Центр специализированных видов медицинской помощи им. В.П. Аваева», Тверь, Россия
Контактный адрес:
Игорь Станиславович Долгополов
Эл. почта: [email protected]
Ключевые слова: атипичный ми-кобактериоз, Mycobacterium genavense, дети, диагностика, масс-спектрометрия, антибиотики.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Внешнее финансирование: исследование проведено без внешнего финансирования.
В данной статье представлено описание первого клинического случая комбинированной легочной и абдоминальной инфекции М. genavense у ранее здорового, иммунокомпетентного ребенка с быстрым ответом на терапию и полным выздоровлением. Позитивный исход был определен современным уровнем диагностики в локальной микробиологической лаборатории, которая смогла в кратчайшие сроки выделить и провести идентификацию атипичной микобактерии.
Original Article
Disseminated Mycobacterium genavense infection in an otherwise healthy child: a clinical case and literature review
Dolgopolov I.S.1'2, Zaitseva A.V.1, Khamtsova Zh.V.3, Ivanova A.V.1, Tsvetkova E.O.1
1 Children's Regional Clinical Hospital, Tver, Russia
2 Tver State Medical University, Tver, Russia
3 V.P. Avaev Center for Specialized Types of Medical Care, Tver, Russia
Contacts: This paper presents the first clinical case of combined pulmonary and abdominal M. genavense infection
|gor S. Dolgopolov in an otherwise healthy, immunocompetent child with an early treatment response and full recovery.
E-mail: [email protected] The favorable outcome was determined by rapid microbiological diagnosis using up-to-date diagnostic
~ , , , methods followed by targeted antimicrobial therapy.
Key words: atypical mycobacteriosis,
Mycobacterium genavense, children, diagnosis, mass spectrometry, antibiotics.
Conflicts of interest: all authors report no conflicts of interest relevant to this article. External funding source: no external funding received.
Введение
Mycobacterium genavense представляет собой условно-патогенную нетуберкулезную микобактерию (НТМ), впервые описанную в 1990-х гг. в качестве основной причины фатальной диссеминированной инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов [1]. Эта медленнорастущая повсеместно распространенная микобактерия выделяется из водопроводной воды, а также от диких и домашних животных (птиц, кроликов, кошек, хорьков,
змей и др.) [2-4]. Это наиболее часто выделяемая микобактерия у попугаев различных видов [5]. Несмотря на то что М. genavense колонизирует желудочно-кишечный тракт здоровых людей, передача патогена от человека к человеку не была продемонстрирована [6, 7].
В качестве условно-патогенной бактерии М. депа-vense встречается у пациентов с иммунодефицитными состояниями на фоне длительной иммуносупрессивной
Долгополов И.С. и соавт.
терапии, трансплантации солидных органов или гемопо-этических стволовых клеток [8, 9].
У пациентов без характерных признаков иммунодефицита диагноз инфекции М. genavense клинически и микробиологически сложен из-за трудностей рутинного культивирования организма и отсутствия специфических симптомов даже при фатальном течении инфекционного процесса. В 2019 г. Международный союз иммунологических обществ (Ю^) выделил группу пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями, связанными с дефектами внутреннего и врожденного иммунитета, при которых существенно увеличивается риск развития атипичных микобактериозов. В этой группе пациентов наблюдаются различные нарушения в передаче сигналов в системе интерлейкина-12/23 (ИЛ-12/23) или интерферона гамма (ИФН^). Отсутствие количественного снижения уровня лимфоцитов и их субпопуляций, ней-трофилов или уровня антител не позволяет выявить иммунодефицит рутинными диагностическими методами и требует проведения секвенирования ДНК для выявления мутантных генов [10].
Далее представлен первый описанный в литературе случай успешной диагностики и лечения диссеминиро-ванной инфекции М. genavense у ранее здорового ребенка.
Описание клинического случая
Ранее здоровый мальчик, 6 лет, поступил в стационар в состоянии комы (6 баллов по шкале комы Глазго [ШКГ]), на искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ), через 8 ч. после попытки оперативного вмешательства по поводу подозрения на острый аппендицит. Семейный и аллергологический анамнезы не отягощены. Два старших сиблинга полностью здоровы. Вакцинирован согласно Национальному календарю профилактических прививок. Регулярно наблюдался в поликлинике по месту жительства. Посещал дошкольное образовательное учреждение. Из перенесенных заболеваний: ОРВИ 9-10 раз в год, ветряная оспа 1,5 года назад. Перенес острый гепатит А за 4 мес. до настоящего заболевания. Ребенок проживает в поселке городского типа, в доме нет домашних животных, включая птиц. Сделанная 2 года назад туберкулиновая проба - положительная (папула 7 мм), однако при проведении рентгенографии очаговых и инфильтративных теней в лёгких обнаружено не было.
За двое суток до госпитализации в наше учреждение поступил в районную больницу с подозрением на острый аппендицит. Отмечалась слабость, боль в животе, лихорадка до 38°С, незначительная одышка. На фоне нарастания болей в животе и количества лейкоцитов 9,6 х 109/л со сдвигом лейкоцитарной формулы влево было принято решение о проведении оперативного вмешательства. Рентгенография органов грудной клетки (ОГК) не проводилась. Отмечена тахикардия до 126 уд/мин и SpO2 90%. При проведении вводного наркоза наблюдались снижение SpO2 < 90% и нарастание
Долгополов И.С. и соавт.
одышки. Пациент был интубирован и переведен на ИВЛ. С диагнозом «ларингоспазм, аспирационная пневмония, вызванная пищей и рвотными массами» переведен в областную детскую больницу.
При поступлении состояние крайне тяжелое, кома средней степени, температура тела - 37,7°С. Масса тела - 17 кг (- 2 SD), рост - 110 см (- 1,6 SD). При аускультации выслушиваются разнокалиберные хрипы над всей поверхностью лёгких, живот вздут, перистальтика не выслушивается, асцит, гепатомегалия + 4 см, селезенка + 2 см из-под края реберной дуги. Гемоглобин -122 г/л, лейкоциты - 8,7 х 1 09/л, метамиелоциты - 2%, тромбоциты - 202 х 109/л. С-реактивный белок (СРБ) -332 мг/л, АСТ - 129 Ед/л, АЛТ - 99 Ед/л, прокальци-тонин - 66,8 нг/мл. На компьютерной томографии (КТ) ОГК выявлено наличие двусторонней полисегментарной инфильтрации, чередующейся с множественными полостями в нижних долях обоих лёгких, и двустороннего гидроторакса (Рисунок 1А). На УЗИ органов брюшной полости: умеренная гепатоспленомегалия, мезентери-альная лимфаденопатия до 2 см и ненапряженный асцит. Начата терапия цефепимом и амикацином в максимально рекомендованных дозах. Стабильность гемодинамики обеспечивалась инфузией норадреналина и допамина.
Через 6 ч. после поступления развился спонтанный напряженный пневмоторакс справа (Рисунок 2), который был дренирован. На рентгенограмме ОГК: двусторонняя полисегментарная сливная инфильтрация ткани лёгких, правосторонний напряженный гидропневмоторакс, буллы в нижних долях правого и левого лёгких (Рисунок 1). Сохранялось вздутие живота, вялая перистальтика, асцит. Была проведена смена антибиотикоте-рапии на меропенем 35 мг/кг/сут, амикацин 15 мг/кг/ сут и метронидазол 22,5 мг/кг/сут с учетом крайне тяжелого состояния пациента и высокого уровня воспалительных маркеров сепсиса. В анализах крови - повышение уровня лейкоцитов (нейтрофилез), тромбоцитопения и анемия 1-й степени, уровни АСТ и АЛТ в 2,5-3 раза выше нормы. Подробно динамика показателей крови за период пребывания в стационаре представлена в Таблице 1.
На день + 3 диагностирован гидропневмоторакс слева. Проведено дренирование по Бюлау с продолжением дренирования правой плевральной полости. С диагностической и лечебной целями произведены торакоцентез слева и парацентез. В обоих случаях получено мутное серозное содержимое без запаха. Цитологическое исследование: выраженный нейтрофильный лейкоцитоз. У пациента сохраняется крайне тяжелое состояние без тенденции к улучшению. Содержание кислорода во вдыхаемой смеси 55-65% при жестких параметрах ИВЛ.
На день + 5 (< 48 часов от момента начала культивирования) из плевральной и асцитической жидкости выделена M. genavense. Посев клинического материала осуществлялся на стандартные питательные среды, в том числе на хромогенный агар для уропатогенных бактерий - UTIC (Laboratorios Conda S.A., Испания), кровя-
Рисунок 1. КТ ОГК в динамике
A. День + 1 (при поступлении). Двусторонняя полисегментарная инфильтрация, участки повышенной воздушности в нижних отделах обоих лёгких, двусторонний гидроторакс, больше справа.
Б. День + 15. Частичный регресс инфильтрации в средней доле правого лёгкого и обеих нижних долях, уменьшение объема выпота в обеих плевральных полостях. Формирование воздушных полостей без уровней жидкости.
B. День + 46. Регресс инфильтратов в ткани лёгких с формированием фиброза и множественными полостями в нижних долях. Жидкость в плевральных полостях не определяется.
Г. День + 64. Инфильтративных очагов в ткани лёгкого и плеврального выпота не определяется, участки фиброза на месте ранее существовавших воздушных полостей. Правосторонний фиброторакс.
ной агар с добавлением 5% бараньей крови (Laboratorios Conda S.A., Испания). Температура инкубации - 37°C.
Идентификация M. genavense проведена методом времяпролетной матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации (MALDI-TOF) с масс-спектроме-трией на приборе VITEK® MS (bioMérieux, Франция). Для контроля использован калибровочный штамм E. coli ATCC® 8739™, для отрицательного контроля использован чистый матрикс. Белковые спектры образца идентифицированы как M. genavense по базе данных VITEK MS. Уровень достоверности, оцененный анализатором, составил 99,9%.
После консультации с фтизиатром к получаемой терапии меропенемом и амикацином добавлены ри-
фампицин 10 мг/кг/сут и линезолид 10 мг/кг/сут. Повторный посев на НТМ и на M. tuberculosis - отрицательный. ДНК M. tuberculosis не обнаружено. Туберкулиновый тест через 72 ч. - отрицательный. У родителей пациента и обоих сиблингов обследование не выявило признаков микобактериоза. ВИЧ, вирусов гепатита В и С не обнаружено. На фоне 4-компонент-ной схемы антибиотикотерапии наблюдалась выраженная положительная клиническая динамика, восстановление сознания до 12 баллов по ШКГ, стабилизация параметров гемодинамики со снижением доз вазопрес-соров и прогрессивное снижение кислорода во вдыхаемой смеси до 25-30% со смягчением параметров ИВЛ. В анализах крови отмечалась тенденция к сниже-
Долгополов И.С. и соавт.
нию уровня СРВ, прокальцитонина, печеночных тран-саминаз. Интересно, что выраженная положительная клиническая динамика сопровождалась гиперлейкоцитозом с исчезновением юных форм гранулоцитов и незначительным гипертромбоцитозом, вероятно, как отражение восстановления иммунологической реактивности и прекращения супрессивного воздействия ряда цитокинов на гемопоэтические клетки костного мозга (Таблица 1). На день +15 (11-й день 4-компонент-ной схемы терапии) отмечена стабилизация гемодинамики без инотропной поддержки, пациент переведен на неинвазивную респираторную поддержку, удалены дренажи из обеих плевральных полостей. Оценка по ШКГ - 1 3-1 4 баллов. На КТ ОГК на день + 1 5 частичный регресс инфильтрации в средней доле правого лёгкого и обеих нижних долях с воздушными полостями в нижних долях обоих лёгких (Рисунок 1 Б).
На день + 29 пациент переведен из отделения реанимации в соматическое отделение. Сознание ясное, оценка по ШКГ - 15 баллов. Соматическое состояние удовлетворительное. Сохраняется зависимость от кислорода (поток 1-2 л/мин), особенно во время сна для поддержания БрОг > 92-94%. Проведен перевод пациента на пероральные антибактериальные препараты: рифампицин 10 мг/кг/сут, линезолид 10 мг/кг/сут, пи-разинамид 25 мг/кг/сут и левофлоксацин 10 мг/кг/ сут, которые пациент получал со дня + 30 по день + 45. Со дня + 40 пациент стал независим от ингаляций кислорода £р02 > 94% при дыхании атмосферным воздухом). Абдоминального болевого синдрома нет, аппетит хороший, отмечается набор массы тела. Фекальный кальпротектин - 32 мг/г (норма). С целью поиска им-мунодефицитных состояний, связанных с повышенной чувствительностью к атипичным микобактериям, кровь пациента направлена для проведения таргетного секве-нирования, результаты в работе.
Выписан на день + 46 с рекомендациями приема ле-вофлоксацина 10 мг/кг/сут и азитромицина 10 мг/кг/ сут. На КТ ОГК полный регресс инфильтратов в ткани лёгких с множественными полостями в нижних долях (Рисунок 1В). На день + 60 в связи с развитием тошноты и рвоты через 30-50 мин. после приема азитромицина
Рисунок 2. Рентгенография ОГК при поступлении в стационар
на фоне развившегося правостороннего спонтанного пневмоторакса
Двусторонняя полисегментарная сливная инфильтрация ткани лёгких, правосторонний напряженный гидропневмоторакс (белая стрелка), буллы в нижних долях правого и левого лёгких (красные стрелки).
препарат был отменен. Монотерапия левофлоксацином продолжена до дня + 87.
При контрольном обследовании через 4 мес. после окончания терапии состояние пациента удовлетворительное, активность и аппетит сохранены. Масса тела -20 кг (-0,6 SD), рост - 110 см (-1,6 SD). Патологии по органам и системам не выявлено. Гемоглобин - 122 г/л, лейкоциты - 6,2 х 1 09/л (палочкоядерные - 5%, сегмен-тоядерные - 61%, лимфоциты - 25%, моноциты - 7%, эозинофилы - 2%), АСТ - 38 Ед/л, АЛТ - 26 Ед/л, СРБ -4 мг/л, фекальный кальпротектин в норме. На КТ ОГК
Таблица 1. Динамика показателей крови за период пребывания в стационаре
Показатели Дни терапии
д + 1 д + 2 д + 3 д + 5 д + 8 д + 10 д + 15 д + 29 д + 46
Гемоглобин, г/л 122 102 100 108 78 102 93 108 115
Лейкоциты, х109/л 8,7 17,8 16,4 7,8 31,2 29,6 20,3 13,2 10,8
Тромбоциты, х109/л 202 112 80 229 395 635 650 677 408
СРБ, мг/л 332 364 287 87 171 143 100 67 18
АСТ, Ед/л 129 162 220 156 51 65 84 46 35
АЛТ, Ед/л 99 90 135 118 56 50 48 54 40
Прокальцитонин, нг/мл 66,8 6,8 5,4 2,1 1,3
Долгополов И.С. и соавт.
на день +64 отмечена практически полная нормализация картины в лёгких (Рисунок 1Г). УЗИ органов брюшной полости: патологических изменений не выявлено, размеры печени, селезенки и лимфатических узлов -в пределах возрастной нормы.
Обсуждение
Большинство клинических изолятов M. genavense были выделены от пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией с выраженной иммуносупрессией (< 100 CD4+ клеток/мкл), особенно в эпоху до высокоактивной антиретровирусной терапии [7, 11]. На диссемини-рованную инфекцию M. genavense приходится 4-13% случаев НТМ у ВИЧ-инфицированных пациентов [12]. В последние годы инфекция M. genavense также была описана у пациентов с другими формами лекарственной иммуносупрессии, не связанной с ВИЧ, или даже других синдромах иммунодефицита, таких как дефект гена, кодирующего р1 субъединицу рецептора ИЛ-12/23, при наличии нейтрализующих аутоантител к интерферону гамма (анти-IFN-Y) [13-16]. Обновленная классификация первичных иммунодефицитов включает в себя отдельную подкатегорию из 13 заболеваний, посвященную характеристике состояний дефектов врожденного и внутреннего иммунитета, связанных с менделевской предрасположенностью к микобактериальным инфекциям [10].
Желудочно-кишечный путь заражения является наиболее вероятным, поскольку M. genavense была обнаружена в биоптатах кишечника у ВИЧ-отрицательных здоровых людей [6]. Данный путь заражения определяет клиническую картину, характерную для этого типа НТМ инфекции, связанную, прежде всего, с поражением органов ЖКТ в сочетании с воспалительным синдромом. Боль в животе, диарея, снижение веса, гепатосплено-мегалия, увеличение внутрибрюшных лимфатических узлов, асцит наблюдаются у 100% пациентов. В ряде случаев развивается клиническая картина «острого живота», требующая исключения хирургической патологии [8, 9, 17]. Менее распространенные проявления включают нарастающую тяжелую анемию, кожные поражения, поражение центральной нервной системы и половых путей [7, 18]. При вовлечении лёгких отмечается наличие каверн и ретикулярно-узелковых инфильтратов на рентгенограмме/КТ ОГК. В доступной литературе описано несколько случаев бронхолегочного поражения, вызванного M. genavense (менее 25% клинических наблюдений) [13]. Вовлечение лёгких и инфильтрация периферических лимфатических узлов, по-видимому, чаще встречаются у пациентов с иммунодефицитом без ВИЧ-инфекции, чем у иммунокомпетентных больных (35,5% против 9,5-12,6% и 72,3% против 48,6% соответственно) [9].
Симптомы инфекции M. genavense сходны с симптомами, вызванными НТМ M. avium complex (боль в животе, поражение лёгких, диарея, лимфаденопатия, лихорадка, панцитопения и гепатоспленомегалия) [9, 19].
В представленном нами случае наблюдались все основные клинические признаки, описанные ранее в литературе. Именно симптомы «острого живота» стали причиной, повлекшей за собой решение о проведении оперативного вмешательства на уровне районной больницы. К сожалению, нарушение схемы предоперационного обследования пациента, недооценка результатов клинической картины и пульсоксиметрии не позволили заподозрить инфекционную диссеминированную патологию до развития ятрогенно-индуцированных осложнений. Важно отметить, что по данным Thomsen V. и соавт., боль в животе была единственным симптомом, обнаруживаемым значительно чаще при диссеминированной инфекции M. genavense, чем M. avium complex, что может быть использовано в качестве дифференциального признака между этими двумя видами НТМ [20].
Инфекция, вызванная M. genavense, чрезвычайно редко встречается у детей. В трех случаях, обнаруженных в доступных нам источниках, речь шла о поражении ЖКТ без вовлечения лёгких. В первом случае длительно текущее заболевание у 8-летнего ребенка из Южной Африки с развернутой картиной ВИЧ-инфекции (101 CD4+ клеток/мкл) характеризовалось диареей, мальабсорбцией, гепатоспленомегалией, мезентериаль-ной лимфаденопатией и синдромом портальной гипер-тензии [17]. Второй случай зафиксирован у японского ранее здорового 15-летнего мальчика, госпитализированного по поводу кишечной непроходимости, вызванной инфильтративным поражением стенок подвздошной, слепой и восходящей ободочной кишок. При этом у ребенка отмечались асцит, цервикальная и мезентери-альная лимфаденопатия. Диагноз был установлен по результатам гистологического исследования, обнаружившего многочисленные кислотоустойчивые бактерии в гистиоцитах. Наличие M. genavense было подтверждено прямым секвенированием 16S рРНК микобактерии. В качестве единственно возможного фактора риска выявлен контакт с домашними животными, включая собак, кроликов, черепах и тропических рыб [21]. К сожалению, в статье нет указания на то, был ли проведен скрининг им-мунодефицитных состояний, определяющих восприимчивость к атипичным микобактериям. Итальянскими коллегами представлен случай НТМ инфекции, вызванной M. genavense, у ребенка 21 мес. жизни с диссеминиро-ванной резистентной ЦМВ-инфекцией, низким уровнем CD4+ лимфоцитов, получавшим длительную терапию кортикостероидами в течение более 1,5 лет. В клинической картине преобладало поражение внутрибрюш-ных лимфатических узлов, однако M. genavense была обнаружена в биоптатах лимфатических узлов, печени, костей, посевах крови. Несмотря на терапию рифам-пицином, изониазидом, этамбутолом, азитромицином с последующим переходом на амикацин, левофлоксацин и кларитромицин с добавлением интерферона гамма, ребенок погиб через 4 мес. после начала терапии от респираторных осложнений. Лабораторные исследования и геномный анализ не выявили каких-либо иммунодефи-цитных состояний [22].
Долгополов И.С. и соавт.
Диагноз инфекции M. genavense остается сложной задачей для врачей по причине отсутствия специфических симптомов и сложности культивирования организма из-за его медленного роста в жидких и невозможности роста в твердых средах. M. genavense отличается медленным ростом, практически не растет на обычных твердых средах и, как правило, требует молекулярных методов диагностики, при этом имеет клиническую картину, сходную с M. avium complex, с лихорадкой, потерей веса и поражением брюшной полости [23]. Для выделения из культуральных образцов требуется особая техника культивирования с добавлением сидерофора микобактина J, регулируемого pH, и температура инкубации 37-45°C. Для выделения этого микроорганизма может потребоваться более 6 нед. инкубации с рекомендуемым временем инкубации не менее 8-12 нед., в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества (ATS) и Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA) [24, 25]. Для окончательной идентификации чаще используются молекулярные методы, такие как ОТ-ПЦР или секвенирование генов 16S рРНК [25]. Методы, основанные на секвенировании, широко используются в высокоспециализированных микробиологических лабораториях, при этом на идентификацию требуется большое количество времени и средств, что является существенным недостатком для рутинной лабораторной диагностики. Альтернативой является применение MALDI-TOF масс-спектрометрии [8, 26].
Точная видовая идентификация НТМ является основополагающей для определения тактики лечения пациентов с микобактериозами. Внедрение новых методов, таких как MALDI-TOF масс-спектрометрия, позволяет идентифицировать большее количество видов НТМ, а также другие виды медленнорастущих микроорганизмов, имеющих сходства с микобактериями по культу-ральным и морфологическим свойствам, что значительно повышает диагностические возможности лабораторий [27]. Именно этот вариант диагностики был применен в описываемом нами случае.
Культура микобактерий крови (с длительной инкубацией) и обнаружение кислотоустойчивых бактерий в кале, особенно при поражении кишечника, могут иметь значение в качестве маркеров ответа на лечение [7].
В связи с редкой встречаемостью НТМ M. genavense и значительными трудностями ее культивирования оптимальная комбинация и длительность терапии не определены. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что большинство изолятов M. genavense чувствительны к макролидам, рифамицину, фторхинолонам и аминоглико-зидам (амикацину и стрептомицину) при наличии устойчивости к изониазиду [7, 25]. Обычно предлагается схема из трех или четырех препаратов. Большинство схем лечения включает макролиды (93,9%), рифамицин (79,6%), этамбутол (75,5%) и фторхинолоны (62,5%) [9]. Схема, включающая макролиды, этамбутол и рифампи-цин, позволила достичь выздоровления в 75% случаев [13]. В другой серии случаев выживаемость в течение 1 года составила 72% при применении схемы, включа-
Долгополов И.С. и соавт.
ющей кларитромицин, этамбутол и рифабутин, нередко с добавлением фторхинолонов или амикацина [8]. В целом, комбинированная терапия, включающая макролиды (кларитромицин, азитромицин), оказывается более эффективной. Руководства ATS/IDSA, Европейского респираторного общества (ERS) и Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ESCMID) рекомендуют комбинацию азитромицина, рифампицина и этамбутола, а в случае непереносимости или лекарственной устойчивости - моксифлоксацин, амикацин или клофазимин [28]. Оптимальная продолжительность также не установлена. Зарегистрированные случаи болезни, вызванной M. genavense, указывают на то, что продолжительность лечения должна быть не менее 12 мес. после конверсии в отрицательную культуру [25, 28]. Однако на практике лечение нередко оказывается пожизненным с учетом трудностей выделения микроорганизма и наличием сопутствующих иммунодефи-цитных состояний у большинства описанных пациентов.
В литературном обзоре, включавшем 52 пациента без ВИЧ-инфекции, средняя продолжительность лечения составила 13 мес. (от 1 до 48 мес.) при частоте выздоровления от НТМ инфекции 53%. При этом удалось проанализировать длительность терапии только в 56% случаев [9]. В единственном опубликованном случае заболевания у ранее здорового ребенка, вызванного M. genavense, наблюдалось клиническое выздоровление после применения кларитромицина, этамбутола и ри-фампицина без указания длительности терапии. В данном клиническом случае речь шла об изолированном поражении кишечника без поражения лёгких [21]. Наш пациент получил первоначально схему, включающую ри-фампицин, линезолид, амикацин и меропенем, в связи с наличием не только НТМ инфекции, но и сопутствующих бактериальных осложнений, с последующим переходом на фторхинолоны и азитромицин на амбулаторном этапе. Суммарная длительность терапии составила 87 дней с момента установления диагноза НТМ инфекции, из них 27 дней пациент получал левофлоксацин в виде монотерапии. Деэскалация терапии проводилась с учетом гепатотоксичности и высокой эффективности лечения по данным лабораторно-рентгенологического контроля. Кроме того, был принят во внимание результат молекулярно-генетического исследования, который не выявил мутаций в генах, ответственных за предрасположенность к микобактериальным инфекциям.
Заключение
Нами представлен первый описанный в доступной литературе случай диссеминированной атипичной мико-бактериальной инфекции с массивным поражением лёгких, вызванный M. genavense, у ранее здорового ребенка без клинических и лабораторных признаков иммунодефицита, который завершился полным выздоровлением на фоне специфической терапии. Положительный исход был определен современным уровнем диагностики в локальной микробиологической лаборатории, которая
смогла в кратчайшие сроки выделить и провести идентификацию атипичной микобактерии. У пациента без анамнеза первичного или вторичного иммунодефицит-ного состояния чрезвычайно сложно поставить диагноз. В нашем случае выявленное в первые сутки массивное поражение лёгких позволило заподозрить длительно текущий специфический инфекционный процесс и ориентироваться в дальнейшем диагностическом поиске.
Некоторые пациенты, которые кажутся внешне здоровыми, могут быть предрасположены к микобак-териальным инфекциям из-за менделевской восприимчивости к микобактериальным заболеваниям или
из-за другого наследственного или приобретенного иммунодефицита, начинающегося в любом возрасте. Иммунный скрининг, особенно поиск дефектов в системе ИЛ-12/ИФН^ следует проводить у всех пациентов с атипичными микобактериозами. При невозможности микробиологического подтверждения элиминации М. genavense длительность лечения и характер наблюдения зависят, прежде всего, от наличия фоновых заболеваний и ответа на терапию. При подозрении на неэффективность лечения может быть рассмотрен вопрос о проведении повторной биопсии для гистологического исследования и посева.
Литература
1. Böttger E.C., Teske A., Kirschner P., Bost S., Chang H.R., Beer V., Hirschel B. Disseminated "Mycobacterium genavense" infection in patients with AIDS. Lancet. 1992;340(8811):76-80. DOI: 10.1016/0140-6736(92)90397-l
2. Hillebrand-Haverkort M.E., Kolk A.H., Kox L.F., Ten Velden J.J., Ten Veen J.H. Generalized Mycobacterium genavense infection in HIV-infected patients: detection of the mycobacterium in hospital tap water. Scand J Infect Dis. 1999;31(1):63-68. DOI: 10.1080/00365549950161907
3. Schmitz A., Korbel R., Thiel S., Wörle B., Gohl C., Rinder M. High prevalence of Mycobacterium genavense within flocks of pet birds. Vet Microbiol. 2018;218:40-44. DOI: 10.1016/j.vetmic.2018.03.026
4. Mahmood M., Ajmal S., Abu Saleh O.M., Bryson A., Marcelin J.R., Wilson J.W. Mycobacterium genavense infections in non-HIV immunocompromised hosts: a systematic review. Infect Dis (Lond). 2018;50(5):329-339. DOI: 10.1080/23744235.2017.1404630
5. Portaels F., Realini L., Bauwens L., Hirschel B., Meyers W.M., de Meurichy W. Mycobacteriosis caused by Mycobacterium genavense in birds kept in a zoo: 11-year survey. J Clin Microbiol. 1996;34(2):319-323. DOI: 10.1128/jcm.34.2.319-323.1996
6. Dumonceau J.M., Fonteyne P.A., Realini L., Van Gossum A., Van Vooren J.P., Portaels F. Species-specific Mycobacterium genavense DNA in intestinal tissues of individuals not infected with human immunodeficiency virus. J Clin Microbiol. 1995;33(9):2514-2515. DOI: 10.1128/jcm.33.9.2514-2515.1995
7. Santos M., Gil-Brusola A., Escandell A., Blanes M., Gobernado M. Mycobacterium genavense infections in a tertiary hospital and reviewed cases in non-HIV patients. Patholog Res Int. 2014;2014:371370. DOI: 10.1155/2014/371370
8. Charles P., Lortholary O., Dechartres A., Doustdar F., Viard J.P., Lecuit M., Gutierrez M.C.; French Mycobacterium genavense Study Group. Mycobacterium genavense infections: a retrospective multicenter study in France, 1996-2007. Medicine (Baltimore). 2011;90(4):223-230. DOI: 10.1097/MD.0b013e318225ab89
9. Baldolli A., Chocron R., Dargère S., Michon J., Daurel C., Thuillier-Lecouf A., Verdon R. Mycobacterium genavense infections in immunocompromised patients without HIV: case series of solid organ transplant patients and literature review. Open Forum Infect Dis. 2022;9(10):ofac498. DOI: 10.1093/ofid/ofac498
10. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Chatila T, Cun-ningham-Rundles C, Etzioni A, et al. Human inborn errors of immunity: 2019 update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol. 2020;40(1):24-64. DOI: 10.1007/s10875-019-00737-x
11. Ombelet S., Van Wijngaerden E., Lagrou K., Tousseyn T., Gheysens O., Droogne W., et al. Mycobacterium genavense infection in a solid organ recipient: a diagnostic and therapeutic challenge. Transpl Infect Dis. 2016;18(1):125-131. DOI: 10.1111/tid.12493
12. Cobos-Carrascosa E., Martin-Nalda A., Alvarez M., Segarra O., Frick M.A., Soler-Palacin P. Protein-losing enteropathy in an HIV-infected pediatric patient with previous disseminated Mycobacterium genavense infection. AIDS. 2015;29(6):745-746. DOI: 10.1097/ QAD.0000000000000568
13. Hoefsloot W., van Ingen J., Peters E.J., Magis-Es-curra C., Dekhuijzen P.N., Boeree M.J., van Soolingen D. Mycobacterium genavense in the Netherlands: an opportunistic pathogen in HIV and non-HIV immunocompromised patients. An observational study in 14 cases. Clin Microbiol Infect. 2013;19(5):432-437. DOI: 10.1111/j.1469-0691.2012.03817.x
14. Tassone L., Carvalho A.C., Calabresi A., Tortoli E., Apostoli A., Scomodon O., et al. Disseminated Myco-bacterium genavense infection after immunosuppressive therapy shows underlying new composite heterozygous mutations of ß1 subunit of IL-12 receptor gene. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(2):607-610. DOI: 10.1016/j. jaci.2012.05.041
15. Potjewijd J., de Paus R.A., van Wengen A., Damoiseaux J., Verbon A., van de Vosse E. Disseminated Mycobacte-rium genavense infection in a patient with a novel partial interleukin-12/23 receptor ß1 deficiency. Clin Immunol. 2012;144(2):83-6. DOI: 10.1016/j.clim.2012.05.007
Долгополов И.С. и соавт.
16. Asakura T., Namkoong H., Sakagami T., Hasegawa N., Ohkusu K., Nakamura A. Disseminated Mycobacterium genavense infection in patient with adult-onset immunodeficiency. Emerg Infect Dis. 2017;23(7):1208-1210. DOI: 10.3201/eid2307.161677
17. Ekermans P., de Gama R., Kock C., Hoosien E., Slavik T., Marshall T., Corcoran C., van Ingen J. An unusual case of abdominal mycobacterial infection: case report and literature review. South Afr J HIV Med. 2019;20(1):993. DOI: 10.4102/sajhivmed.v20i1.993
18. Kyrilli A., Payen M.C., Antoine-Moussiaux T., Dewit S., Clumeck N. Meningitis and splenic infarction due to disseminated Mycobacterium genavense infection in an HIV patient. Case report and review of the literature. Acta Clin Belg. 2013;68(3):220-222. DOI: 10.2143/ ACB.3204
19. Pechere M., Opravil M., Wald A., Chave J.P., Besse-sen M., Sievers A., et al. Clinical and epidemiologic features of infection with Mycobacterium genavense. Swiss HIV Cohort Study. Arch Intern Med. 1995;155(4):400-444. DOI: 10.1001/archinte.1995.00430040074009
20. Thomsen V.O., Dragsted U.B., Bauer J., Fuursted K., Lund-gren J. Disseminated infection with Mycobacterium gena-vense: a challenge to physicians and mycobacteriologists. J Clin Microbiol. 1999;37(12):3901-3905. DOI: 10.1128/JCM.37.12.3901-3905.1999
21. Miyoshi H., Tamura G., Satoh T., Homma R., Omoto E., Nakano N., Wada R. Disseminated Mycobacterium genavense infection in a healthy boy. Hum Pathol. 2010;41(11):1646-1649. DOI: 10.1016/j. humpath.2010.02.017
22. Arosio M., Ruggeri M., Buoro S., Locatelli A., Ortalli G., D'Antiga L., Farina C. Rapid diagnosis of Mycobacterium genavense disseminated infection by the Microseq 500: a case report in a two-year-old HIV-negative child. Ann Clin Lab Sci. 2016;46(5):549-551. PMID: 27650624.
23. Manion M., Lynn N., Pei L., Hammoud D.A., Laidlaw E., Roby G., et al. To induce immune reconstitution inflam-
matory syndrome or suppress it: the spectrum of Mycobacterium genavense in the antiretroviral era. Clin Infect Dis. 2021;72(2):315-318. DOI: 10.1093/cid/ ciaa753
24. Brown-Elliott B.A., Nash K.A., Wallace R.J. Jr. Antimicrobial susceptibility testing, drug resistance mechanisms, and therapy of infections with nontuberculous mycobacteria. Clin Microbiol Rev. 2012;25(3):545-582. DOI: 10.1128/ CMR.05030-11
25. Griffith D.E., Aksamit T., Brown-Elliott B.A., Catan-zaro A., Daley C., Gordin F. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:367-416. DOI: 10.1164/rccm.200604-571ST
26. Girard V., Mailler S., Welker M., Arsac M., Cellière B., Cotte-Pattat P.J., et al. Identification of Mycobacterium spp. and Nocardia spp. from solid and liquid cultures by matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry (MALDI-TOF MS). Diagn Microbiol Infect Dis. 2016;86(3):277-283. DOI: 10.1016/j. diagmicrobio.2016.07.027
27. Lyamin A.V., Ismatullin D.D., Zhestkov A.V., Kondra-tenko O.V. The laboratory diagnostic in patients with mucoviscidosis: a review. Russian clinical laboratory diagnostics. 2018;63(5):315-320. Russian. (Лямин А.В., Исматуллин Д.Д., Жестков А.В., Кондратенко О.В. Лабораторная диагностика микобактериозов у пациентов с муковисцидозом (обзор литературы). Клиническая лабораторная диагностика. 2018;63(5):315-320.) DOI: 10.18821/0869-2084-2018-63-5-315-320
28. Lange C., Böttger E.C., Cambau E., Griffith D.E., Guglielmetti L., van Ingen J., et al. Expert panel group for management recommendations in non-tuberculous mycobacterial pulmonary diseases. Consensus management recommendations for less common non-tuberculous mycobacterial pulmonary diseases. Lancet Infect Dis. 2022;22(7):e178-e190. DOI: 10.1016/ S1473-3099(21)00586-7
Долгополов И.С. и соавт.
