CC BY
65
УДК [616.98:579.8]-085.33.015.8(470)
Динамика антибиотикорезистентности и эпидемиология инфекций, вызванных Лсте^Ьа^ег spp., в России
А.А. Мартинович
НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленск, Россия
Проведено исследование in vitro активности 13 антимикробных препаратов (амикацин, гента-мицин, имипенем, левофлоксацин, меропенем, пипебрациллин, пиперациллин/тазобактам, цефепим, цефоперазон, цефоперазон/сульбак-там, цефотаксим, цефтазидим, ципрофлокса-цин) в отношении 464 штаммов Acinetobacter spp., полученных из 30 стационаров 20 городов России в 2002-2004 гг., и 18 антимикробных препаратов (все вышеуказанные, а также дорипенем, колистин, нетилмицин, полимиксин В и тикарциллин/клавуланат) в отношении 333 штаммов Acinetobacter spp., полученных из 29 стационаров 20 городов России в 2006-2008 гг. Для всех 67 штаммов, резистентных к кар-бапенемам, проведено выявление металло-в-лактамаз и приобретённых ОХА-карбапенемаз.
Отмечен рост устойчивости нозокомиальных штаммов АетеХоЬасХег spp. к подавляющему большинству антимикробных препаратов. Наиболее активными в 2006-2008 гг. были колистин, полимиксин Б, имипенем, дорипенем, цефоперазон/сульбактам, меропенем и нетил-мицин, чувствительными к которым оказались 100, 99,7, 97,3, 92,7, 89,7, 85,5 и 78,2% штаммов соответственно. Выявлено 20 случаев нозокомиальных инфекций, вызванных ОХА-23-проду-цирующими и ОХА-58-продуцирующими штаммами АеюеХоЬасХег spp., в различных городах России, что является неблагоприятным фактором в прогнозе резистентности к карбапенемам в будущем.
Ключевые слова: АетеХоЬасХег spp., анти-
биотикорезистентность, карбапенемазы.
Resistance Trends and Epidemiology of Acinetobacter Infections in Russia
A.A. Martinovich
Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk, Russia
In vitro activity of 13 antimicrobials (amikacin, cefepime, cefoperazone, cefoperazone/sulbactam, cefotaxime, ceftazidime, ciprofloxacin, gentamicin, imipenem, levofloxacin, meropenem, piperacillin, piperacillin/tazo-bactam) against 464 Acinetobacter spp. strains, isolated in 30 departments of 20 Russian cities in 2002-2004, and 18 antimicrobials (listed above, plus doripenem, colistin, polymyxin B, netilmycin and ticarcillin/clavulanic acid) against 333 Acinetobacter spp. strains, isolated in
Контактный адрес:
Алексей Александрович Мартинович
Эл. почта: [email protected]
29 departments of 20 Russian cities in 2006-2008 was investigated. MBL and acquired CHDL detection among 67 carbapenem-resistant Acinetobacter spp. was performed. An increase of antimicrobial resistance to almost all classes of antimicrobials was found among nosocomial Acinetobacter spp. The most active drugs in 2006-2008 were: colistin, polymyxin B, imipenem, doripenem, cefo-perazone/sulbactam, meropenem and netilmicin with 100, 99.7, 97.3, 92.7, 89.7, 85.5 and 78.2% susceptible strains, respectively. Twenty nosocomial infections cases caused by OXA-23- and OXA-58-producing Acinetobacter strains in different regions were detected.
Key words: Acinetobacter spp., antimicrobial resis-
tance, carbapenemases.
Введение_
С момента начала регистрации нозокомиальных инфекций наиболее частыми их возбудителями были грамположительные бактерии [1-7]. В последние десятилетия, с увеличением числа препаратов, активных в отношении полирезистентных грамположительных микроорганизмов, на первый план в структуре возбудителей нозокомиальных инфекций стали выступать грамотрицательные бактерии [8-13]. Одной из групп таких бактерий, привлекающей особое внимание с точки зрения их распространённости и антибиотикорезистентнос-ти, является группа неферментирующих грамотри-цательных микроорганизмов. Из них наибольшее значение, безусловно, имеет синегнойная палочка, вторую позицию занимают представители рода Acinetobacter, главным образом A. baumannii [1115]. При этом частота нозокомиальных инфекций, вызванных ацинетобактерами, неуклонно растёт во всем мире. Так, если в 80-е годы прошлого столетия регистрировались единичные случаи заболеваний, вызванных Acinetobacter spp. [16-19], то к настоящему времени бактерии этой группы являются причиной до 10% нозокомиальных инфекций как в странах Европы, так и в РФ [20]. С первых описаний Acinetobacter в качестве нозокомиального патогена в 70-е годы характеризовался высокой резистентностью ко многим известным антибиотикам [18, 21-25], причём распространённость резистентности приобретает всё большие масштабы [1, 26-28]. Как следствие этого, заболевания, вызванные данным родом микроорганизмов, сопровождаются высоким уровнем летальности (например, при бактериемиях - до 75% [29-33].
В последние годы представители рода Acinetobacter характеризуются высокой частотой устойчивости практически ко всем группам антибактериальных препаратов [15, 34-36]. Во многих случаях фактически единственной группой антибиотиков, сохраняющих активность, являются карбапенемы. Вместе с тем увеличивается количество зарубежных сообщений о выделении карбапенеморезистентных нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. [29, 34-39]. Причины такой резистентности разнообразны и включают изменение проницаемости наружной клеточной мембраны [40-42], эффлюкс [29, 43], продукцию приобретённых карбапенемаз (металло-в-лактамаз [44-51], ОХА-карбапенемаз [37, 52-56]), гиперпродукцию видоспецифических в-лактамаз (ОХА-51 и родственных ферментов у A. baumannii) [37, 48, 57, 58]. Наиболее значимым из известных механизмов
резистентности к карбапенемам является продукция приобретённых карбапенем-гидролизующих ß-лактамаз класса D (CHDL): ОХА-23-, 0ХА-40-подобных карбапенемаз и ОХА-58, а также метал-ло-ß-лактамаз (MBL), таких как IMP и VIM.
Данные о распространенности этих ферментов среди нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. в России до настоящего времени отсутствовали. В связи с этим, целью данного исследования явилось определение основных тенденций в изменении уровня антибиотикорезистентности нозокоми-альных штаммов Acinetobacter spp., выделенных в многопрофильных стационарах РФ в 2002-2004 гг. и 2006-2008 гг., с выявлением механизмов устойчивости к карбапенемам у выделенных штаммов.
Материал и методы исследования
Исследование проводилось в два этапа: 1-й этап - 2002-2004 гг., 2-й этап - 2006-2008 гг. и основывалось на данных проектов «РЕЗОРТ» и «РЕВАНШ» соответственно.
В исследование включались клинически значимые штаммы микроорганизмов, полученные от пациентов с нозокомиальными инфекциями. Повторные изоляты одного и того же вида от одного пациента в исследования не включались. География исследования представлена на рис. 1.
Всего было изучено 464 и 333 нозокомиальных штамма Acinetobacter spp., выделенных в отделениях реанимации и интенсивной терапии в периоды с 2002 по 2004 гг. и с 2006 по 2008 гг. соответственно. Города, участвовавшие во втором этапе исследования, расположены в 7 федеральных округах России, что, по нашему мнению, позволяет с высокой долей достоверности экстраполировать полученные данные на всю страну в целом. В исследование включался любой вид клинического материала, предпочтение отдавалось в норме стерильному. Все штаммы были идентифицированы в локальных лабораториях с помощью принятых методик и реидентифици-рованы в центральной лаборатории НИИ антимикробной химиотерапии (г. Смоленск) с помощью ручных (API 20NE, bioMerieux, Франция) и автоматических (VITEK2, bioMerieux, Франция и BD Phoenix, Becton Dickinson, США) биохимических систем идентификации микроорганизмов.
Определение чувствительности проводилось в центральной лаборатории методом последовательных двукратных разведений в агаре Мюллера-Хинтон в соответствии с рекомендациями Института клинических и лабораторных стандартов США (CLSI). Для интерпретации результатов определения чувствительности использованы критерии CLSI 2009 г. [59]. Чувствительность к
Рис. 1. Центры-участники исследования.
дорипенему, выраженная в его МПК, оценивалась в соответствии с критериями для имипенема и меро-пенема (Ч<4 мг/л, Р>16 мг/л).
Для выявления продукции металло-бета-лакта-маз использовали фенотипический метод двойных дисков с ЭДТА и молекулярно-генетический метод (ПЦР в режиме реального времени), описанные ранее [60].
Для идентификации генов приобретенных ОХА-карбапенемаз трех основных генетических групп - OXA-23, OXA-40 и OXA-58 - использовали метод мультиплексной ПЦР с 3 парами прай-меров (табл. 1). Дизайн праймеров осуществляли с учетом специфичности и консервативности участков их связывания для генов каждой из 3 перечисленных групп CHDL.
ПЦР смеси объемом 25 мкл содержала: прай-меры (0,6 ммоль каждого), дНТФ (200 мкмоль каждого), 1,5 мкмоль MgCl2, 1,5 ед Taq-F ДНК-полимеразы (Интерлабсервис, Россия), 0,5 мкл раствора SYBR Green I (1:1000 в ДМСО, BioGene,
Великобритания) и 2 мкл бактериальной ДНК, приготовленной путем температурного лизиса (99 °С в течение 20 мин) бактериальных клеток (3-5 изолированных колоний) в TE буфере. Амплификацию проводили в термоциклере Rotor-Gene 2000 (Corbett Research, Австралия) согласно следующему протоколу: начальная денатурация при 95 °C (15 мин) и 30 циклов денатурации при 95 °C (20 с), отжиг праймеров при 61 °C (20 с) и элонгация при 72 °C (30 с).
Результаты исследования и обсуждение
Из всех полученных штаммов подавляющее большинство составили представители вида A. baumannii - 458 (98,7%) и 327 штаммов (99%) в периоды 2002-2004 гг.и 2006-2008 гг. соответственно. Другими видами были: в 2002-2004 гг. - по 2 штамма A. calcoaceticus и A. lwoffii, 1 штамм A. haemolyticus, 1 штамм идентифицировать до вида не удалось; в 2006-2008 гг. - 2 штамма A. lwoffii
Таблица 1. ПЦР-праймеры, использованные для детекции генов OXA-карбапенемаз
Название генов ОХА-карбапенемаз
Последовательность, 5'-3'
Мишень
Длина ПЦР продукта, пн
OXA-23-F OXA-23-R
OXA-40-F OXA-40-R
OXA-58-F OXA-58-R
TTTCTTTCTGGTTGTACGGTTCA CATTTCTGACCGCATTTCCA
GATGAAGCTCAAACACAGGGTG TTTCCATTAGCTTGCTCCACC
GGGCTTGTGCTGAGCATAGT CGTAGAGCAATATCATCACCAGC
bla -родственные гены
OXA-23
bla
-родственные гены
bla
0ХА-58-РоДственные гены
498 587 739
Биоптат кости, суставной выпот
1,1%
Раневое отделяемое 23,6%
Другое
1,5%
Моча /
6,2%
Кровь 9,4%
Отделяемое \
брюшной полости\ Эндотрахеальный аспират/ I
- бронхоальвеолярный лаваж \
10%
48,2%
Рис. 2. Клинический материал, из которого были выделены штаммы Acinetobacter spp.
и 1 штамм Л. junii.
Наиболее частой локализацией ацинетобактеров являлись дыхательные пути, откуда была получена практически половина всех штаммов, и раневое отделяемое - четверть штаммов; 10% штаммов было получено из отделяемого брюшной полости и примерно столько же (9,4%) из крови (рис. 2).
Суммарные данные по чувствительности изученных микроорганизмов представлены в табл. 2. Полученные данные свидетельствуют о повышении частоты резистентности к большинству антимикробных препаратов за исследуемый период. Единственным антибиотиком, к которому наблюдалось незначительное снижение резистентности, является гентамицин. Доля нечувствительных (умеренно резистентных и резистентных) к гента-мицину штаммов снизилась за исследуемый промежуток времени на 4,5% (с 88,8% в 2002-2004 гг. до 84,3% в 2006-2008 гг.). Однако, принимая во внимания сохраняющийся высокий уровень устойчивости к этому антибиотику, данное снижение резистентности не является значимым.
В группе аминогликозидов, помимо гентами-цина, была изучена также активность амикацина и нетилмицина. Резистентность к первому препарату за изученный промежуток времени возросла с 65,1 до 79,1%. Наиболее высокую активность среди ами-ногликозидов и, в целом, среди всех исследованных препаратов, продемонстрировал нетилмицин. В 2006-2008 гг. нечувствительными к нему были 21,8% штаммов, причем 13,9% проявляли только умеренную резистентность.
Все изученные незащищённые цефалоспорины III поколения, одна из наиболее широко применяемых в стационарах группа антибиотиков [61], характеризовались крайне низкой активностью в отноше-
нии исследованных штаммов. В 2006-2008 гг. к каждому из трёх препаратов этой группы (цефтазидим, цефоперазон и цефотаксим) было нечувствительно более 95% нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. Несмотря на то что цефоперазон и цефтазидим считаются препаратами с выраженной активностью против грамотрицательных неферментирующих бактерий [62], в действительности практически все штаммы A. baumannii оказываются устойчивыми к ним вследствие продукции видоспецифических цефалоспориназ (ADC) [63]. Из незащищённых цефалоспоринов наибольшую активность проявлял препарат IV поколения - цефепим. Однако и к нему резистентность в последние годы выросла с 63,4% нечувствительных штаммов в 2002-2004 гг. до 81,2% в 2006-2008 гг. Наиболее же активным препаратом группы цефалоспоринов являлся инги-биторозащищенный препарат - цефоперазон/суль-бактам: в 2002-2004 гг. нечувствительными к нему были 2,4% штаммов, в 2006-2008 - 10,3% штаммов. Следует отметить, что эффект данной комбинации обусловлен высокой аффиностью сульбактама к пенициллинсвязывающему белку ацинетобактера, т.е. с собственной активностью ингибитора в отношении данного микроорганизма.
Группа фторхинолонов была представлена двумя препаратами - ципрофлоксацином и лево-флоксацином. Оба они также проявили низкую активность против изученных штаммов. Если к 2004 г. резистентными к ципрофлоксацину были 72,8% штаммов, то к 2008 г.она выросла на 17,5% и составила 90,3%. Частота нечувствительности к левофлоксацину к 2004 г. составляла 62,3%, а к 2008 г.возросла до 85,7% штаммов.
В группе пенициллинов была изучена активность трёх препаратов: двух защищённых - пипе-рациллина/тазобактама и тикарциллина/клаву-ланата, одного незащищённого - пиперацилли-на. В 2002-2004 гг. число нечувствительных к пиперациллину штаммов составило 91,2%, а в 2006-2008 гг.практически все изученные штаммы (97,3%) оказались нечувствительны к этому препарату. В 2002-2004 гг. добавление ингибитора бета-лактамаз несколько повышало активность пиперациллина - количество нечувствительных штаммов составило 74,2%, но к 2008 году эта цифра выросла до 89,4%, тем самым приблизив пипера-циллин/тазобактам к показателям незащищённого пиперациллина. Активность тикарциллина/клаву-ланата изучалась только для штаммов, выделенных в 2006-2008 гг. Его in vitro активность была незначительно выше таковой пиперациллина и пипера-циллина/тазобактама. Нечувствительными к нему оказались 80,9% штаммов, при этом 41,5% обладали
т I
о и С
высокими уровнями резистентности.
Карбапенемы характеризовалась высокой активностью на протяжении обоих временных промежутков исследования. В 2002-2004 гг. тестировались два препарата - имипенем и меропе-нем, они характеризовались сходной активностью в этот период времени - 2,4 и 3,6% резистентных штаммов соответственно. Однако к 2008 году количество нечувствительных к меропенему штаммов возросло до 14,5%, в то время как имипенем сохранил свою активность (2,7% нечувствительных штаммов). Активность более нового препарата этой группы - дорипенема была изучена только в отношении штаммов, выделенных в 2006-2008 гг. Нечувствительность к нему проявляли 7,3% штаммов, причём практически все они (6,4%) были умеренно резистентны.
Полимиксины являются одной из старейших групп антибиотиков, однако они не использовались широко в клинической практике в течение последних 30 лет. В данном исследовании именно эти препараты проявили наибольшую in vitro активность в отношении нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. Все штаммы оказались чувствительны к поли-миксину Е (колистину), а к полимиксину Б был я- резистентным только один штамм (0,3%). Оба пре-
I парата этой группы были протестированы лишь в
g отношении штаммов, выделенных в 2006-2008 гг.
Ситуация, сложившаяся в России, выглядит н неоднозначно в сравнении с зарубежными стра-
н нами. Например, сравнение данных по России с
| данными, полученными в рамках международ-
^ ного исследования MYSTYC (Meropenem Yearly
^ Susceptibility Test Information Collection) в 2006 г.
в Европе [64] и ранее (в 2002-2004 гг.) в различав ных регионах мира [65], свидетельствует о более | высокой частоте резистентности ацинетобактеров к S большинству антимикробных препаратов в России. g В то же время следует отметить, что в нашей Ц стране карбапенемы сохраняют значительно более высокую активность. Сравнительные данные по резистентности к основным антибактериальным ^ препаратам приведены в табл. 3. § Как видно из представленных данных, резис-| тентность нозокомиальных штаммов Acinetobacter | spp. к карбапенемам в мире выросла более чем в н 1,5 раза. По данным зарубежных авторов, наибо-^ лее эффективным и эпидемиологически значимым механизмом резистентности нозокомиальных ^ штаммов Acinetobacter spp. является продукция приобретённых карбапенемаз: CHDL, относящихся к генетическим группам ОХА-23, ОХА-40 и ОХА-58, а также MBL IMP- и VIM-типов. Эпидемиология и распространенность этих фер-
i
S s а В
Таблица 3. Показатели резистентности нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. в России и зарубежных странах (в рамках международных, европейских и российских исследований)
«РЕЗОРТ», Россия «MYSTIC» «РЕВАНШ», Россия «MYSTIC», Европа Ашибиотжи (2002-2004 гг.) (2002-2004 гг.) (2006-2008 гг.) (2006 г.)
Доля (в %) нечувствительных штаммов
Амикацин 65,1 Не исследован 79,1 28,6
Гентамицин 88,8 48,1 84,3 Не исследован
Имипенем 2,4 25,3 2,7 42,5
Меропенем 3,7 23,9 14,5 43,4
Пиперациллин / тазобактам 74,2 60,2 89,4 65,1
Цефтазидим 75,4 61,9 95,2 68,8
Ципрофолоксацин 73,7 59,5 91,5 67,9
ментов существенно отличаются в разных странах. Например, в Бразилии выделены ферменты группы ОХА-23-подобных карбапенемаз [53]; во Франции и Испании - ОХА-58 и ОХА-40-подобных [66-68]; в Португалии - ОХА-40-подобных [69]; в Китае -ОХА-23-подобных и ОХА-58 [70]. Сообщения о выделении МБЛ-продуцирующих штаммов также появляются в различных странах мира [44-51].
Учитывая особое значение приобретенных карбапенемаз, нами была исследована их рас-прострененность среди нозокомильных штаммов Асте1оЬас(ег spp., нечувствительных хотя бы к одному из двух карбапенемов - имипенему или меропенему (табл. 4). Всего исследовано 67 штаммов, из них: 17 - собранных в период с 2002 по 2004 гг. (3,7% от общего числа ацинетобактеров за указанный период времени), и 50 штаммов, полученных в 2006-2008 гг. (15,2% соответственно). Необходимо отметить, что нечувствительные к карбапенему штаммы характеризовались множественной антибиотикорезистентностью. Так, все они были нечувствительны к пиперациллину, цефотак-симу, цефоперазону, цефтазидиму и ципрофлокса-цину, большинство было также нечувствительно к
аминогликозидам. У исследованных штаммов не было выявлено продукции MBL, однако CHDL были обнаружены у 20 (30%) карбапенеморезис-тентных штаммов, из которых 11 были получены в 2002-2004 гг. и 9 - в 2006-2008 гг. Из них 3 штамма, выделенных в 2002 и 2004 гг., продуцировали ОХА-23-подобные ферменты, остальные 17 - кар-бапенемазу ОХА-58. Несмотря на то что эти две группы микроорганизмов слишком малы для сравнения, хотелось бы отметить, что продукция ОХА-23-подобных ферментов в меньшей степени влияла на фенотипическую экспрессию резистентности к карбапенемам, чем продукция ОХА-58. Так, для всех продуцентов ферментов группы ОХА-23 МПК меропенема и имипенема была <8 мг/л, а среди продуцентов ОХА-58-карбапенемазы только один штамм имел МПК меропенема 8 мг/л, все остальные характеризовались МПК >16 мг/л для обоих препаратов.
Известно, что резистентность к карбапенемам, вызванная продукцией приобретенных карбапене-маз ОХА-типа, может быстро распространяться в нозокомиальной среде как за счет передачи плаз-мид между различными штаммами АстеЬоЬаСег
Таблица 4. МПК для карбапенеморезистентных штаммов Acinetobacter spp.
«РЕЗОРТ» Меропенем
Имипенем 8 16 32 64
1 1 1
4 4
8 1
16 1 1 1
32 5 1
128 1
«РЕВАНШ» Меропенем
Имипенем 4 8 16 32
0,5 1
1 7 1
2 26 1
4 5
8 2
16 5 1
32 1
Примечание. Тёмные ячейки: МПК, мг/л; на пересечении - число штаммов.
Брр., так и за счет передачи штаммов-продуцентов CHDL В 2002-2004 гг. в России ОХА-продуцирую-щие ацинетобактеры были получены из г. Иркутска (2 штамма, продуценты ОХА-23), г. Новосибирска (3 штамма, продуценты ОХА-58) и двух центров г. Москвы (1 продуцент ОХА-23 в одном центре и 5 продуцентов ОХА-58 в другом). В 2006-2007 гг, 2 ОХА-58-продуцирующих штамма были повторно получены из того же стационара г. Москвы, 4 штамма были получены из г. Новосибирска, но из другого стационара, и 3 штамма были из г. Екатеринбурга.
Таким образом, CHDL-продуцирующие штаммы были получены из географически удалённых центров. Вызванные такими штаммами инфекции
являлись спорадическими или проявлялись в виде локальных вспышек, эпидемиологически несвязанных между собой. Возможным исключением является циркуляция продуцентов OXA-58 в нескольких стационарах Новосибирска на протяжении длительного периода времени. Тем не менее, сам факт идентификации карбапенемазопродуцирую-щих нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. в различных регионах позволяет предположить вероятность нарастания устойчивости к карбапе-немам у данной группы микроорганизмов в России в ближайшем будущем и является особенно тревожным на фоне крайне высокой устойчивости ацинетобактеров к антибактериальным препаратам
других классов.
Литература
1. Reacher, M.H., A. Shah, D.M. Livermore, et al. Bacteraemia and antibiotic resistance of its pathogens reported in England and Wales between 1990 and 1998: trend analysis. BMJ 2000;320:213-6.
2. Krueger W.A., Unertl K.E. New treatment option for gram-positive infections in critically ill patients - overview over linezolid. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2002; 37(4):199-204.
3. Beltr5n M.A., Rodr4guez E., Sorvik D. et al. Clinical and epidemiological study of adult patients with positive blood cultures. Medicina (B Aires) 2002; 62(1):13-9.
4. Cormican M.G., Jones R.N. Emerging resistance to antimicrobial agents in gram-positive bacteria. Enterococci, staphylococci and nonpneumococcal streptococci. Drugs 1996; 51 (Suppl 1):6-12.
5. Jones R.N., Low D.E., Pfaller M.A. Epidemiologic trends in nosocomial and community-acquired infections due to antibiotic-resistant gram-positive bacteria: the role of streptogramins and other newer compounds. Diagn Microbiol Infect Dis 1999; 33(2):101-12.
6. Rubinstein E., Bompart F. Activity of quinupristin/ dalfopristin against gram-positive bacteria: clinical applications and therapeutic potential. J Antimicrob Chemother 1997; 39 (Suppl A):139-43.
7. Wade J.J. Enterococcus faecium in hospitals. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16(2):113-9.
8. Jones R.N., KirbyJ.T., Rhomberg P.R. Comparative activity of meropenem in US medical centers (2007): initiating the 2nd decade of MYSTIC program surveillance. Diagn Microbiol Infect Dis 2008; 61(2):203-13.
9. Meatherall B.L., Gregson D., Ross T., Pitout J.D., Laupland K.B. Incidence, risk factors, and outcomes of Klebsiella pneumoniae bacteremia. Am J Med 2009; 122(9):866-73.
10. Willemsen I., Mooij M., van der Wiel M., et al. Highly resistant microorganisms in a teaching hospital: the role
of horizontal spread in a setting of endemicity. Infect Control Hosp Epidemiol 2008; 29(12):1110-7.
11. Aly N.Y., Al-Mousa H.H., Al Asar el S.M. Nosocomial infections in a medical-surgical intensive care unit. Med Princ Pract 2008; 17(5):373-7.
12. Hortal J., Mucoz P., Cuerpo G., Litvan H., Ros-seel P.M., Bouza E; European Study Group on Nosocomial Infections; European Workgroup of Cardiothoracic Intensivists. Ventilator-associated pneumonia in patients undergoing major heart surgery: an incidence study in Europe. Crit Care 2009; 13(3):R80.
13. Bartoszko-Tyczkowska A., Gaszynski W., Baranowska A., Tyczkowska-Sieron E. Nosocomial infection control in intensive therapy. Anestesiol Intens Ter 2008; 40:232-6.
14. Seifert H., Baginski R., Schulze A., Pulverer G. The distribution of Acinetobacter species in clinical culture materials. Zentralbl Bakteriol 1993; 279:544-52.
15. Van Looveren M., Goossens H. and the ARPAC Steering Group. Antimicrobial resistance of Acinetobacter spp. in Europe. Clin Microbiol Infect 2004; 10:684-704.
16. Glew R.H., Moellering R.C. Jr., Kunz L.J. Infections with Acinetobacter calcoaceticus (Herellea vaginicola): clinical and laboratory studies. Medicine (Baltimore). 1977; 56(2):79-97.
17. Gaughan M., White P.M., Noble W.C. Skin as a source of Acinetobacter/Moraxella species. J Clin Pathol. 1979; 32(11):1193.
18. Crues J.V., Murray B.E., Moellering R.C. In vitro activity of three tetracycline antibiotics against Acinetobacter calcoaceticus subsp. anitratus. Antimicrob Agents Chemother 1979; 16(5):690-2.
19. Emori T.G., Gaynes R.P. An overview of nosocomial infections, including the role of the microbiology laboratory. Clin Microbiol Rev 1993; 6:428-42.
20. Hanberger H., Garcia Rodriguez J.A., Gobernado M., et al. Antibiotic susceptibility among aerobic gram-negative bacilli in intensive care units in 5 European countries. French and Portuguese ICU Study Groups. JAMA 1999; 281:67-71.
21. Murray B.E., Moellering R.C. Aminoglycoside-modifying
enzymes among clinical isolates of Acinetobacter calco-aceticus subsp. anitratus (Herellea vaginicola): explanation for high-level aminoglycoside resistance. Antimicrob Agents Chemother 1979; 15(2):190-9.
22. Seifert H., Baginski R., Schulze A., Pulverer G. Antimicrobial susceptibility of Acinetobacter species. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:750-3.
23. Traub W.H., Spohr M. Antimicrobial drug susceptibility of clinical isolates of Acinetobacter species (A. bauman-nii, A. haemolyticus, genospecies 3, and genospecies 6). Antimicrob Agents Chemother 1989; 33:1617-9.
24. Vila J., Marcos A., Marco F., et al. In vitro antimicrobial production of ^-lactamases, aminoglycoside-modifying enzymes, and chloramphenicol acetyltransferase by and susceptibility of clinical isolates of Acinetobacter bau-mannii. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:138-41.
25. Shi Z.Y., Liu P.Y., Lau Y., Lin Y., Hu B.S., Shir J.-M. Antimicrobial susceptibility of clinical isolates of Acinetobacter baumannii. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 24:81-5.
26. Giamarellou H., Antoniadou A., Kanellakopoulou K. Acinetobacter baumannii: a universal threat to public health? Int J Antimicrob Agents 2008; 32(2):106-19.
27. Paton R.H., Miles R.S., Hood J., Amyes S.G.B. ARI-1: ß-lactamase-mediated imipenem resistance in Acinetobacter baumannii. Int J Antimicrob Agents 1993; 2:81-8.
28. Montefour K., Frieden J., Hurst S., et al. Acinetobacter baumannii: an emerging multidrug-resistant pathogen in critical care. Crit Care Nurse 2008; 28(1):15-25.
29. Federico Perez, Andrea M. Hujer, Kristine M. Hujer et al. Global Challenge of Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51(10):3471-84
30. Wisplinghoff H., Edmond M.B., Pfaller M.A., Jones R.N., Wenzel R.P., Seifert H. Nosocomial bloodstream infections caused by Acinetobacter species in United States hospitals: clinical features, molecular epidemiology, and antimicrobial susceptibility. Clin Infect Dis 2000; 31:6907
31. Fagon J.Y., Chastre J., Hance A.J., Montravers P., Novara A., and Gibert C. Nosocomial pneumonia in ventilated patients: a cohort study evaluating attributable mortality and hospital stay. Am J Med 1993; 94:281-8
32. Chastre J. Infections due to Acinetobacter baumannii in the ICU. Semin Respir Crit Care Med. 2003; 24(1):69-78.
33. Lizaso D., Aguilera C.K., Correa M., et al. Nosocomial bloodstream infections caused by gram-negative bacilli: epidemiology and risk factors for mortality. Rev Chilena Infectol 2008; 25(5):368-73.
34. Pournaras S., Iosifidis E., Roilides E. Advances in antibacterial therapy against emerging bacterial pathogens. Semin Hematol. 2009; 46(3):198-211.
35. Naas T.M., Levy C., Hirschauer H., Marchandin and P. Nordmann. Outbreak of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii producing the carbapenemase OXA-23 in a tertiary care hospital of Papeete, French Polynesia. J Clin Microbiol 2005; 43:4826-9.
36. Dizbay M., Altuncekic A., Sezer B.E., Özdemir K.,
Arman D. Colistin and tigecycline susceptibility among multidrug-resistant Acinetobacter baumannii isolated from ventilator-associated pneumonia. Int J Antimicrob Agents 2008; 32(1):29-32.
37. Park Y.K., Choi J.Y., Jung S.I., et al. Two distinct clones of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii isolates from Korean hospitals. Diagn Microbiol Infect Dis 2009; 64(4):389-95.
38. McCracken M., DeCorby M., Fuller J., et al. Identification of multidrug- and carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii in Canada: results from CANWARD 2007. J Antimicrob Chemother 2009; 64(3):552-5.
39. Jamal W., Salama M., Dehrab N., Al Hashem G., Shahin M., Rotimi V.O. Role of tigecycline in the control of a car-bapenem-resistant Acinetobacter baumannii outbreak in an intensive care unit. J Hosp Infect 2009; 72(3):234-42.
40. Fernandez-Cuenca F., L. Martinez-Martinez M.C. Conejo J.A. Ayala, E.J. Perea, and A. Pascual.. Relationship between beta-lactamase production, outer membrane protein and penicillin-binding protein profiles on the activity of carbapenems against clinical isolates of Acinetobacter baumannii. J Antimicrob. Chemother 2003; 51:565-74.
41. Clark R.B. Imipenem resistance among Acinetobacter baumannii: association with reduced expression of a 33-36 kDa outer membrane protein. J Antimicrob. Chemother 1996; 38:245-51.
42. Limansky, A.S., Mussi M.A., and Viale A.M.. Loss of a 29-kilodalton outer membrane protein in Acinetobacter baumannii is associated with imipenem resistance. J Clin Microbiol 2002; 40:4776-8.
43. Huang L., Sun L., Xu G., Xia T. Differential susceptibility to carbapenems due to the AdeABC efflux pump among nosocomial outbreak isolates of Acinetobacter baumannii in a Chinese hospital. Diagn Microbiol Infect Dis 2008; 62(3):326-32.
44. Mostachio A.K., van der Heidjen I.M., Rossi F., Levin A.S., Costa S.F. Multiplex PCR for rapid detection of genes encoding Oxa and metallo-beta-lactamases in carbapenem resistant Acinetobacter spp. J Med Microbiol 2009; 58(Pt 11):1522-4.
45. Uma Karthika R., Srinivasa R.R., Sahoo S., et al. Phenotypic and genotypic assays for detecting the prevalence of metallo-beta-lactamases in clinical isolates of Acinetobacter baumannii from a South Indian tertiary care hospital. J Med Microbiol 2009; 58:430-5.
46. Irfan S., Zafar A., Guhar D., Ahsan T., Hasan R. Metallo-beta-lactamase-producing clinical isolates of Acinetobacter species and Pseudomonas aeruginosa from intensive care unit patients of a tertiary care hospital. Indian J Med Microbiol 2008; 26(3):243-5.
47. Ikonomidis A., Ntokou E., Maniatis A.N., Tsakris A., Pournaras S. Hidden VIM-1 metallo-beta-lactamase phenotypes among Acinetobacter baumannii clinical isolates. J Clin Microbiol 2008; 46(1):346-9.
48. Wroblewska M.M., Towner K.J., Marchel H., Luczak M. Emergence and spread of carbapenem-resistant strains of Acinetobacter baumannii in a tertiary-care hospital in Poland. Clin Microbiol Infect 2007; 13(5):490-6.
49. Ait El Kadi M, Aghrouch M, Seffar M, et al. Prevalence of Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa isolates resistant to imipenem by production of metallo-beta-lactamase. Med Mal Infect 2006; 36(7):386-9.
50. Tognim M.C., Gales A.C., Penteado A.P., Silbert S., Sader H.S. Dissemination of IMP-1 metallo- beta -lac-tamase-producing Acinetobacter species in a Brazilian teaching hospital. Infect Control Hosp Epidemiol 2006; 27(7):742-7.
51. Gallego L., Canduela M.J., Sevillano E., Pujana I., Calvo F., Umaran A., MartHn G. Carbapenemase detection in Acinetobacter baumannii clones resistant to imipenem. Enferm Infecc Microbiol Clin 2004; 22(5):262-6.
52. Adams-Haduch J.M., Paterson D.L., Sidjabat H.E., et al. Genetic basis of multidrug resistance in Acinetobacter baumannii clinical isolates at a tertiary medical center in Pennsylvania. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52(11):3837-43.
53. Carvalho K.R., Carvalho-Assef A.P., Peirano G., Santos L.C., Pereira M.J., Asensi M.D. Dissemination of mul-tidrug-resistant Acinetobacter baumannii genotypes carrying bla(OXA-23) collected from hospitals in Rio de Janeiro, Brazil. Int J Antimicrob Agents 2009; 34:25-8.
54. Castanheira M., Mendes R.E., Rhomberg P.R., Jones R.N. Rapid emergence of blaCTX-M among Enterobacteriaceae in U.S. Medical Centers: molecular evaluation from the MYSTIC Program (2007). Microb Drug Resist 2008; 14(3):211-6.
55. Coelho J., Woodford N., Afzal-Shah M., Livermore D. Occurrence of OXA-58-like carbapenemases in Acinetobacter spp. collected over 10 years in three continents. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:756-8.
56. Da Silva G.J., Quinteira S., Bйrtolo E., et al. Long-term dissemination of an OXA-40 carbapenemase-producing Acinetobacter baumannii clone in the Iberian Peninsula. J Antimicrob Chemother 2004; 54(1):255-8.
57. Turton J.F., Ward M.E., Woodford N., Kaufmann M.E., Pike R., Livermore D.M., Pitt T.L. The role of ISAba1 in expression of OXA carbapenemase genes in Acinetobacter baumannii. FEMS Microbiol Lett. 2006; 258(1):72-7.
58. Turton J.F., Woodford N., Glover J., Yarde S., Kaufmann M.E., Pitt T.L. Identification of Acinetobacter baumannii by detection of the blaOXA-51-like carbapenemase gene intrinsic to this species. J Clin Microbiol 2006; 44(8):2974-6.
59. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; 19th Informational Supplement; M100-S19;29(3).
60. Шевченко О.В., Эйдельштейн М.В., Степанова М.Н. Металло-бета-лактамазы: значение и методы выявления у грамотрицательных неферментирующих бактерий. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер 2007; 9(3):211-8.
61. Научный отчёт по исследованию госпитального потребления системных АМП в РФ. (2006 г.) НИИАХ ГОУ ВПО СГМА Росздрава.
62. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. 3-е издание. Смоленск, МАКМАХ, 2007.
63. Perez F., Hujer A.M., Hujer K.M., Decker B.K., Rather P.N., Bonomo R.A. Global challenge of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(10):3471-84.
64. Turner P.J. Meropenem activity against European isolates: report on the MYSTIC (Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection) 2006 results. Diagn Microbiol Infect Dis 2008; 60(2):185-92.
65. Unal S., Garcia-Rodriguez J.A. Activity of meropenem and comparators against Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter spp. isolated in the MYSTIC Program, 2002-2004. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 53(4):265-71.
66. Héritier C., Poirel L., Aubert D., Nordmann P. Genetic and functional analysis of the chromosome-encoded carbapenem-hydrolyzing oxacillinase 0XA-40 of Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47(1):268-73.
67. Poirel L., Marquй S., Hrnitier C., Segonds C., Chabanon G., Nordmann P. OXA-58, a novel class D {beta}-lactamase involved in resistance to carbapenems in Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49(1):202-8.
68. Ruiz M., Marti S., Fernandez-Cuenca F., Pascual A., Vila J. High prevalence of carbapenem-hydrolysing oxa-cillinases in epidemiologically related and unrelated Acinetobacter baumannii clinical isolates in Spain. Clin Microbiol Infect 2007; 13(12):1192-8.
69. Quinteira S., Grosso F., Ramos H., Peixe L. Molecular epidemiology of imipenem-resistant Acinetobacter hae-molyticus and Acinetobacter baumannii isolates carrying plasmid-mediated 0XA-40 from a Portuguese hospital. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51(9):3465-6.
70. Tan X.S., Liu Y., Han X.P. Preliminary investigation of the molecular mechanisms of imipenem-resistance in clinical isolates of Acinetobacter baumannii in Xi'an. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2009; 29(7):1393-6.
