CC BY
44
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 2 - P. 135-141
УДК: 616.1-073.65:615.03.001.6
DOI: 10.24411/1609-2163-2018-16033
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ТЕРМОМЕТРИЯ ПРИ ОЦЕНКЕ ФАРМАКОТЕРАПИИ ДОКСОРУБИЦИНОВОЙ КАРДИОМИОПАТИИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
В.И. ХАРИНА, Т.А. БЕРЕЖНОВА, К.М. РЕЗНИКОВ, А.А. ФИЛИН
ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России, ул. Студенческая, д. 10, г. Воронеж, 394036, Россия
Аннотация. В статье представлены результаты экспериментального обоснования применения способа мониторирования действия лекарственных средств путем ежесекундной регистрации разности температур между биологически активной точкой и интактной зоной кожи при лечении доксо-рубициновой кардиомиопатии. В качестве методологической основы способа выбрано изучение температурных колебаний биологически активных точек, описанных с помощью 16 специально разработанных показателей, позволяющих оценивать состояние акупунктурного меридиана и регуля-торных процессов организма при развитии патологии и на протяжении ее лечения. Оценивались также параметры ЭКГ и проводилось морфологическое исследование. Показано, что динамика показателей дифференциальной термометрии идет параллельно с изменениями параметров ЭКГ и морфологической картины. При лечении животных с доксорубициновой кардиомиопатией милдронатом на 14 сутки показатели дифференциальной термометрии не отличались от исходных значений, принятых за условную норму, в отличие от показателей животных контрольной группы, которые оставались на достоверно низком уровне. Таким образом, представленные нами данные позволяют предполагать, что специфические изменения показателей дифференциальной термометрии могут быть критерием оценки развития патологического состояния и эффективности проводимого лечения.
Ключевые слова: мониторирование действия лекарств, акупунктурная термометрия, биологически активные точки, доксорубицин, кардиомиопатия, милдронат.
Актуальность. Разработка способа оценки действия лекарственных средств в реальном времени является актуальной задачей, так как позволит выявить достаточность дозы, установить время выраженности действия и длительность эффекта того или иного препарата. На сегодняшний день лишь некоторые методы позволяют производить оценку проводимой фармакотерапии в реальном времени (параметры АД, глюкозы крови, показатели свертывающей системы крови), большинство же методов дают отсроченную информацию и не позволяют вовремя оценить эффективность и скорректировать лечение. При проведении фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний данная проблема стоит наиболее остро, поскольку смертность от них до сих пор занимает лидирующее место [1]. Болезни сердечнососудистой системы не всегда выступают как первичный патологический процесс, также они развиваются как осложнение применения хи-миотерапевтических препаратов. В частности, важным побочным эффектом является кардио-токсичность некоторых противоопухолевых препаратов и лучевые поражения сердца [7]. Этот факт ставит перед врачами новую задачу - своевременное выявление осложнений, и их эффективное лечение.
Одним из направлений, позволяющих оценивать состояние внутренних органов в режиме реального времени выступают методы аку-пунктурной диагностики [2,10]. Так, имеются данные, подтверждающие возможность проводить оценку действия лекарственных средств на основе электрических и температурных параметров биологически активных точек (БАТ), что позволяет оценивать регуляторные процессы организма при патологии и лечении [5,11].Таким образом, опираясь на эти данные, представляется возможным использование акупунктурной термометрии для оценки проводимого лечения патологий сердечнососудистой системы.
Цель исследования - обосновать возможность применения способа мониторирования действия лекарственных средств методом дифференциальной термометрии БАТ для оценки фармакотерапии кардиотоксичности, вызванной доксорубицином.
Материалы и методы исследования. Рандомизированное проспективное исследовании проводились на 20 кроликах-самцах породы Шиншилла массой 3,5-4,2 кг с соблюдением всех этических и деонтологические норм работы с лабораторными животными [12]. Кар-диомиопатию (КМП) моделировали фармакологическим путем - введением доксорубицина
1 раз в неделю в краевую вену уха, из расчета
2 мг на 1 кг, четырехкратно [13]. Модель доксо-рубициновой кардиомиопатии воспроизводит основные метаболические и морфофункцио-нальные изменения, характерные для дилата-ционной кардиомиопатии [6]. Все животные после моделирования КМП были разделены на 2 группы. Простую рандомизацию осуществляли на основании таблицы случайных чисел. Первая группа - опытная (10 животных), в которой для лечения КМП ежедневно в/м в течении 14 дней вводился милдронат в дозе 15 мг на 1 кг. Вторая группа - контрольная (10 животных), которым ежедневно в/м в течении 14 дней вводили воду для инъекций в эквивалентной милдронату дозе. Животные наблюдались ежедневно и взвешивались еженедельно.
Для записи температурных колебаний использовали устройство регистрации биопотенциалов и температуры БАТ, включающего дифференциальную термопару с термоэлектрическим усилителем постоянного тока и блок цифровой регистрации термограммы (патент на полезную модель № 134028). В качестве методологической основы анализа разности температур выступал математический анализ ритма сердца Р.М. Баевского [3]. Основной датчик термопары накладывался на БАТ, второй - на интактную область кожи, избегая сосудов, на расстоянии 1-1,5 см. В эксперименте исследовалась БАТ меридиана сердца, расположенная на ухе кролика [4]. Термометрию производили всем кроликам, в одно и то же время суток, в течение 120 секунд, в следующем порядке: до начала эксперимента, на 1 сутки после введения последней дозы доксорубицина, на 7 сутки и 14 сутки. Полученные данные сравнивались с исходными значениями, регистрируемыми до начала эксперимента и принятыми за условную норму, в пределах одной группы.
Дальнейший анализ полученных данных включал оценку функционирования меридиана. Для этого производили описание термограмм по 16 показателям дифференциальной термометрии БАТ, с использованием специально разработанной программы, зарегистрированной в Реестре программ для ЭВМ (свидетельство № 2011611929 от 2.03.2011). По этим параметрам можно оценивать процесс формирования регуля-торных воздействий в реальном времени и тем самым иметь представление о действии лекарственных средств [9]. Основные показатели дифференциальной термометрии БАТ:
1 - общее количество флуктуаций I и II типа (ОКПО). Увеличение показателя указывает на
повышение интенсивности регуляторных воздействий.
2 - общее количество флуктуаций I и II типа в 1 минуту (КПО/мин). Увеличение показателя указывает на повышение интенсивности регу-ляторных воздействий в 1 мин.
3 - количество флуктуаций I типа в 1 минуту (КП/мин). Увеличение показателя указывает на повышение интенсивности регуляторных воздействий I типа в 1 мин.
7 - длительность флуктуаций II типа 1 минуту (ДО/мин). Увеличение показателя указывает на повышение продолжительности регуляторных воздействий II типа в 1 мин.
14 - длительность отсутствия флуктуаций за 1 мин (ДГС/мин). Отсутствие гетерогенности регуляторных воздействий по длительности. Увеличение показателя указывает на снижение интенсивности регуляторных воздействий.
16 - процент длительности флуктуаций в течение 120 с (ДФ/2мин). Показатель дает представление о доле регуляторных воздействий, произошедших за 2 мин.
Одновременно с записью ДТ БАТ всем кроликам производили регистрирацию ЭКГ в 3-х стандартных отведения (1,11,111). Оценивали: ЧСС, продолжительность интервала РО; наличие и характер нарушений ритма и реполяри-зации. Выделяли 3 степени изменения ЭКГ: I -снижение вольтажа зубцов Я и/или Т, II - инверсия зубца Т, III - элевация сегмента БТ и/или появление патологического зубца О.
По окончанию эксперимента, после эвтаназии животных под обязательным эфирным наркозом, производили взятие фрагментов левого желудочка сердца с последующей фиксацией их в нейтральном растворе 10% формалина. Спустя 24-48 часов биоматериал подвергался стандартной процедуре пробоподготовки для заливки биообразцов в парафин. На последующем этапе производилась окраска полученных срезов гематоксилином и эозином. Полученные гистологические препараты детально изучались под светооптическим бинокулярным микроскопом. Также определялось соотношение диаметра капилляров к толщине кардио-миоцитов - полученный коэффициент позволяет оценить динамику морфологических изменений в миокарде.
Животные, которые спонтанно умерли во время исследования, не были включены в анализ данных. Статистическая обработка количественных данных проводилась с использованием параметрических и непараметрических
критериев. Различия оценивали как достоверные при р<0,05.
Результаты и их обсуждение. В ходе эксперимента 2 кролика контрольной группы, получавших воду для инъекций, спонтанно умерли, полученные от этих животных данные были исключены из анализа. Проанализировав полученные данные, оказалось, что на протяжении всего эксперимента отмечались колебания (флуктуации) разности температур между БАТ и интактной зоной кожи, как в положительную от изолинии (стационарная разность температур) сторону (I тип), так и в отрицательную (II тип). В обеих группах при развитии кардио-миопатии, вызванной введением доксоруби-цина, большинство показателей ДТ БАТ (1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 7-й и 16-й) снижались на 21% (р<0,05) и более. На фоне общей тенденции к уменьшению показателей ДТ БАТ показатель ДГС/мин (14) увеличивался более чем на 20% (р<0,05) (табл. 1, 2).
Таблица 1
Основные показатели дифференциальной термометрии БАТ меридиана сердца кроликов контрольной группы при доксорубициновой КМП и в процессе ее лечения (п=8, М±т)
Примечание: * - р<0,05 по сравнению с исходными значениями; # - р<0,05 по сравнению 1-ми сутками
Таким образом, полученные данные указывают на спад процессов функционирования меридиана, а значит, происходит снижение интенсивности регуляторных процессов в ответ на развитие КМП, вызванной введением доксорубицина.
На 7-е сутки в опытной группе в ответ на введении животным с КМП милдроната, наблюдался рост большинства показателей дифференциальной термометрии БАТ относительно исходных значений, принятых за условную норму, на 25% (р<0,05) и более, к ним относились: ОКПО (1), КПО/мин (2), КП/мин (3), ДП/мин (6), ДО/мин (7) и %ДФ/2мин (16) (табл. 2). По сравнению со значениями, полученными до лечения КМП рост показателей был выражен значительнее, отмечалось увели-
чение аналогичных показателей на 50% (р<0,05) и более (табл. 2). Наиболее информативным оказался 3-й показатель - количество флуктуаций I типа в 1 минуту, он увеличивался более чем на 70% (р<0,05). 14-й показатель (ДГС/мин) увеличивался более чем на 20% (р<0,05) относительно исходных значений и на 57% (р<0,05) относительно значений, полученных до лечения КМП.
Таблица 2
Основные показатели дифференциальной термометрии БАТ меридиана сердца кроликов опытной группы при доксорубициновой КМП и в процессе ее лечения (п=10, М±т)
Показатели Опытная группа
Исходные значения КМП -1 сутки 7 сутки 14 сутки
1 36,88±2,11 29,13±2,02* 46,75±3,22*# 36,13±2,25#
2 18,44±1,06 14,56±1,01* 23,38±1,61*# 18,06±1,12#
3 9,11±0,61 6,95±0,6* 11,9±1,12*# 8,78±0,5#
7 10,23±0,73 7,29±1* 11,75±0,89*# 8,34±0,48*#
14 38,19±2,24 45,49±1,93* 28,37±3,14*# 38,67±2,53#
16 33,04±2,12 25,13±3,14* 39,5±3,09*# 26,75±2,02*#
Примечание: * - р<0,05 по сравнению с исходными значениями; # - р<0,05 по сравнению 1-ми сутками
Очевидно, что при введении милдроната в процессе лечения КМП происходит увеличение флуктуаций в течение 120 секунд, можно предположить, что это обусловлено активацией процессов функционирования меридиана и увеличением интенсивности регуляторных воздействий.
В контрольной группе животных с КМП, напротив, отмечалась дальнейшее снижение показателей на 7-е сутки относительно исходного уровня, принятого за условную норму. Снижались ОКПО (1), КПО/мин (2), КП/мин (3), КО/мин (4), ДО/мин (7) и %ДФ/2мин (16) более чем на 20% (р<0,05). Исключение составил ДГС/мин (14), который, напротив, увеличивался на 24% (р<0,05) (табл. 1).
Следовательно, уменьшение количества и длительности флуктуаций в течение 120 секунд свидетельствуют о том, что интенсивность функционирования меридиана снижается, так же как и интенсивность процессов регуляции при введении воды для инъекций животным с КМП.
На 14-е сутки лечения в опытной группе показатели ДТ БАТ возвращались к исходным значениям, принятым за условную норму, а по показателям ОКПО (1), КПО/мин (2), КП/мин (3) возрастали более чем на 24% (р<0,05) относительно значений полученных до лечения КМП (табл. 2). Показатель ДГС/мин (14), наоборот, -
Показатели Контрольная группа
Исходные значения КМП -1 сутки 7 сутки 14 сутки
1 36,75±1,45 28,25±1,15* 27,43±1,87* 30,5±1,69
2 18,38±0,72 14,13±0,57* 13,71±0,93* 15,25±0,85
3 9,15±0,36 7,21±0,81* 6,37±0,54* 7,48±0,38*
7 9,33±0,46 6,91±0,63* 7,47±0,43* 6,29±0,72*
14 38,25±1,45 46,52±1,05* 47,57±1,87* 44,5±1,69
16 31,32±1,7 25,05±1,77* 24,65±1,42* 22,79±1,18*
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 2 - P. 135-141
увеличивался. В контрольной группе живот-ныхпоказатели ДТ БАТ были все еще ниже исходных (табл. 1). Показатели КП/мин (3) и ДО/мин (7) достоверно снижались на 18 и 32 % (р<0,05) соответственно (табл. 2). Можно заключить, что на 14 сутки после развития док-сорубициновой КМА на фоне введения воды для инъекций отмечается истощение процессов регуляции и снижение функционирования меридиана, а при введении милдроната процессы функционирования меридиана и интенсивность регуляторных воздействий восстанавливаются и приближаются к уровню здоровых животных.
На данном этапе нами были выявлены наиболее лабильные показатели: 1 (ОКПО), 2 (КПО/мин), 3 (КП/мин), 7 (ДО/мин), 14 (ДГС/мин) и 16 (%ДВ/2 мин).
Анализ ЭКГ животных обеих групп установил, что при развитии доксорубициновой КМП ЧСС значительно повышалась - в контрольной группе на 20% (р<0,05), в опытной на 17% (р<0,05). В контрольной группе на 7 и 14 сутки ЧСС увеличивалась на 22% (р<0,05) и 16% соответственно (р<0,05), относительно исходного уровня, принятого за условную норму. В опытной группе на 7 сутки ЧСС превышала на 15% (р<0,05) исходный уровень, на 14 сутки достоверно от него не отличалась (табл. 3).
Таблица 3
Параметров ЧСС при при моделировании доксорубициновой КМП у кроликов и в процессе ее лечения (М±т)
Исходные значения КМП- 1 сутки 7 сутки 14 сутки
Контрольная группа 240±7 285±15* 289±8,5* 275±12*
Опытная группа 236±8,3 277,5±11* 272±14* 245±8
Примечание: * - р<0,05 - различия достоверны по сравнению с исходным уровнем
Рис. 1. Изменения ЭКГ при моделировании доксорубициновой КМП у кроликов и в процессе ее лечения (в % к исходным показателям). Примечание: к.г. -контрольная группа; о.г. - опытная группа
При развитии доксорубициновой КМП в обеих группа преобладало повреждение миокарда III степени. В дальнейшем, при введении воды для инъекций, преобладающим на 7 сутки оставалось повреждение III степени, на 14 сутки повреждение III степени наблюдалось у 1/3 животных. В опытной группе на 7 и 14 сутки преобладало повреждение миокарда I степени, при этом повреждение III степени не наблюдалось вовсе (рис. 1).
Таким образом, введение доксорубицина приводит к развитию изменений, характерных для кардиомиопатии. Введение милдроната течение 14 дней после последнего введения доксорубицина способствует снижению развития тахикардии и позволяет ограничить поражение миокарда.
При проведении морфологического исследования в миокарде кроликов контрольной группы преимущественно преобладали выраженные дистрофические, очаговые некробио-тические изменения (рис. 2. А.). Однако, на фоне 14-дневного периода после отмены докси-рубицина нарастали компенсаторно-приспособительные процессы, проявляющиеся, в первую очередь, в гипертрофии кардио-миоцитов. Коэффициент соотношения диаметра капилляров к толщине кардиомиоцитов составляет 0,48, что несколько ниже, чем у ин-тактных животных, что объективно указывает на нарастающие приспособительные реакции.
У животных опытной группы выявлены наименее выраженные изменения в ткани миокарда, по сравнению с контрольной группой. Самыми частыми морфологическими изменениями явились дистрофические явления и очаговый отек миокарда (рис. 2. Б). В этой группе значительно нарастает гипертрофия миокарда, достигая максимальных значения среди исследованных групп (включая здоровых животных). При этом вырастает не только средняя толщина кардиомиоцита, но и максимальная толщина. При этом несколько увеличивается и диаметр капилляров. Коэффициент соотношения диаметра капилляров к толщине кардиомиоцитов составил 0,46, что достоверно ниже, чем у животных контрольной группы и интактных животных. Однако, это следует рассматривать, как доказательство проявления наиболее выраженных приспособительных реакций, когда проводимое лечение приводит не только к минимизации структурных изменений, но и к увеличению объема функционирующей ткани. Сосудистое русло (диаметр капилляров) не может так быстро реагировать на увеличение объема
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 2 - P. 135-141
миокарда, для оценки этих процессов необходимо исследовать отдаленные результаты.
/ -Л - -
»" rv
! -"
- J„ "
t у *,-V,
, - . ' 'J - ' KS
Д* С 1
g ' ' X
*
шйи
¡да*
fi !г мг-; г гН.—
А
Л »
V 1
Г?
'Л
Б
• I
К
И •
"'I
л i
SI f <
Рис. 2. Состояние миокарда левого желудочка животных контрольной и опытной групп на 14 сутки лечения. А - контрольная группа (кардиомиоциты в состоянии дистрофии, отдельные кардиомиоциты гипертрофированы). Гематоксилин-эозин, *100. Б - опытная группа (несмотря на дистрофические изменения, поперечная исчерченность сохранена).
Гематоксилин-эозин, *100
Таким образом, введение доксирубицина приводит к тяжелым, некоронарогенным изменениям в миокарде левого желудочка, что по сути является искусственной моделью такого тяжелого состояния, как КМП. Применение милдроната в качестве средства терапии, приводит к значительным благоприятным изменениям в ткани сердца, усилению компенсаторно-приспособительных и репаративных процессов.
При проведении анализа экспериментальных данных, становится очевиден параллелизм
динамики параметров дифференциальной термометрии БАТ, ЭКГ и морфологической картины в процессе формирования и лечения доксорубициновой КМП. Следовательно, можно предположить, что положительной динамике восстановления миокарда в процессе лечения отвечает активация функционирования меридиана, определяемая по увеличению значений показателей ОКПО, КПО/мин, КП/мин, ДО/мин, а также снижению ДГС/мин на 7-е сутки, и в дальнейшем, с возвращением значений данных показателей к нормальным на 14-е сутки. Снижение активности функционирования меридиана, определяемой по уменьшению значений показателей ОКПО, КПО/мин, КП/мин, ДО/мин, а также увеличению ДГС/мин на 7-е сутки и далее на 14-е сутки, напротив, может свидетельствовать о незначительных восстановительных явлениях в миокарде в процессе лечения.
Таким образом, исходя из концепции, рассматриваемой в работах К.М. Резникова [8] о мгновенной передачи информации по многоканальной рецепторно-информационной системе между всеми клетками организма, включающей акупунктурные меридианы, можно предположить, что изменения показателей дифференциальной термометрии БАТ могут быть следствием физиологических и морфологических перестроек в миокарде в ответ на патологическое состояние - доксорубициновую КМП и проводимую лекарственную терапию.
Выводы:
1. Доксорубицин в кумулятивной дозе 8 мг/кг вызывает развитие кардиотоксичности.
2. Введение милдроната в течение 14 дней позволяет ограничить повреждение миокарда, полученного вследствие введения доксоруби-цина, и снизить клинические проявления кар-диотоксичности.
Специфические изменения показателей дифференциальной термометрии могут быть критерием оценки развития кардиотоксично-сти, вызванной доксорубицином и эффективности проводимого лечения.
DIFFERENTIAL THERMOMETRY IN THE ESTIMATION OF THE EFFICACY OF PHARMACOTHERAPY OF DOXORUBICINE CARDIOMYOPATHY IN EXPERIMENT
V.I. KHARINA, T.A. BEREZHNOVA, K.M. REZNIKOV, A.A. FILIN
Voronezh State N.N. Burdenko Medical University, 10 Studencheskaya Str., Voronezh, 394036, Russia
Abstract. The article presents the results of experimental validation of application of the method of monitoring of the effects of drugs every second through registration of the temperature difference between
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 2 - P. 135-141
the biologically active point (BAP) and the intact area of the skin in the treatment doxorubicinol cardiomyopathy. As a methodological basis of the method selected to study temperature fluctuations of biologically active points described by 16 special constructions developed indicators to assess the condition of the acupuncture meridian and regulatory processes of the organism in the development of disease and during its treatment. It was also evaluated the ECG parameters and carried out a morphological study. It is shown that the dynamics of the indicators of differential thermometry BAP is in parallel with the changes of ECG parameters and morphological patterns. In the treatment of animals with doxorubicinic cardiomyopathy by means of the mildronate at day 14, the differential thermometry indices did not differ from the initial values accepted for the conditional norm, in contrast to the parameters of the control group animals, which remained at a reliably low level. Thus, the presented data suggest that specific changes in the indices of differential thermometry can be a criterion for evaluating the development of pathological conditions and the effectiveness of treatment.
Keywords: drug monitoring, acupuncture thermometry, biologically active points, doxorubicin, cardiomyopathy, mildronate.
Литература
1. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах российской федерации, участвующих в исследовании «эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России» / С.А. Шальнова [и др.]. // Российский кардиологический журнал. 2012. № 5. С. 6-11.
References
1. SHal'nova SA, et al. Analiz smertnosti ot serdech-no-sosudistykh zabolevanij v 12 regionakh rossijskoj federacii, uchastvuyushchikh v issledovanii «ehpide-miologiya serdechno-sosudistykh zabolevanij v raz-lichnykh regionakh Rossii» [lanalysis of mortality from cardiovascular diseases in 12 regions of the Russian Federation participating in the study "epidemiology of cardiovascular diseases in different regions of Russia»]. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal. 2012;5(97):6-11. Russian.
2. Бойцов И.В. Диагностика функциональных систем в современной пунктурной рефлексотерапии // Рефлексология. 2007. № 3/4. С. 50-55.
2. Bojcov IV. Diagnostika funkcional'nykh sistem v sovremennoj punkturnoj refleksotera-pii [Diagnosis of functional systems in modern puncture reflexolo-gy]. Refleksologiya. 2007;3/4:50-5. Russian.
3. Булатецкий С.В., Бяловский Ю.Ю., Воронин Р.М., Глушкова Е.П. Применение математического анализа ритма сердца в оценке и прогнозировании функционального состояния // Центральный научный вестник. 2016. Т. 1. № 12. С. 3-6.
3. Bulateckij SV, Byalovskij YUYU, Voronin RM, Glushkova EP. Primenenie matematicheskogo analiza ritma serdca v ocenke i prognozirovanii funkcion-al'nogo sostoyaniya [Application of mathematical analysis of heart rate in evaluation and prediction of functional state]. Central'nyj nauchnyj vestnik. 2016;1(12):3-6. Russian.
4. Казеев Г.В. Ветеринарная акупунктура. М.: РИО РГАЗУ, 2000. 398 с.
5. Лаптева В.И., Резников К.М., Борисова Е.А. Клиническое обоснование применения метода дифференциальной термометрии биологически активных точек для оценки действия жидкости с отрицательным окислительно-восстановительным потенциалом // Науч. ведомости Белгород.гос. ун-та. Сер. Медицина. Фармация. 2014. № 11 (182). С. 87-92.
4. Kazeev GV. Veterinarnaya akupunktura [Veterinary acupuncture]. Moscow: RIO RGAZU; 2000. Russian.
5. Lapteva VI, Reznikov KM, Borisova EA. Klini-cheskoe obosnovanie primeneniya metoda differen-cial'noj termometrii biologicheski aktivnykh tochek dlya ocenki dejstviya zhidkosti s otricatel'nym okisli-tel'no-vosstanovitel'nym potencialom [Clinical justification of application of the method of differential thermometry of biologically active points for the evaluation of the action of a liquid with a negative oxidation-reduction potential]. Nauch. vedomosti Belgorod.gos. un-ta. Ser. Medicina. Farmaciya. 2014;11(182):87-92. Russian.
6. Семенов Д.Е. Особенности антрациклиновой модели кардиомиопатии: снижение синтеза белка, нарушение внутриклеточной регенерации и безнекротической элиминации кардиомиоцитов // Бюллетень экспериментальной биол. и медици-
6. Semenov DE. Osobennosti antraciklinovoj modeli kardiomiopatii: snizhenie sinteza belka, narushenie vnutrikletochnoj regeneracii i beznekroticheskoj eh-liminacii kardiomiocitov [Features of the anthracyc-line model of cardiomyopathy: reduced protein syn-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 2 - P. 135-141
ны. 2001. Т.131, № 5. С. 594-599.
7. Поражение сердца при лечении современны-мипротивоопухолевыми препаратами и лучевые-повреждения сердца у больных с лимфомами / Е.И. Емелина [и др.] // Клиническая онкогематоло-гия. 2009. Т. 2, №2. С. 152-160.
8. Резников К.М., Борисова Е.А. Концепция гене-рализованнойрецепторно-информационной системы организма // Традиц. Медицина. 2012. Т. 31, № 4. С. 52-55.
9. Резников К.М., Борисова Е.А., Лаптева В.И., Глотов А.И. Показатели дифференциальной термограммы биологически активных точек для оценки действия лекарственных средств // Фундаментальные исследования. 2015. № 1-3. С. 577582.
10. Самохин A.B., Готовский Ю.В. Электропунк-турная диагностика и терапия по методу Р. Фолля. 6-е изд. М.: ИМЕДИС, 2012. 480 с.
11. Федоров Б.А. Анализ динамики температурных показателей БАТ больных депрессией при назначении амитриптилина // Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии: сб. науч. тр. Воронеж, 2001. Вып. 3. С. 119-122.
12. Этические, деонтологические и методологические вопросы проведения работ и доклинических исследование на лабораторных животных: учеб.пособие для врачей, интернов, аспирантов, ординаторов, студентов мед. и фармацевт. вузов / М.В. Покровский [и др.]. Белгород: ИПК НИУ БЕЛГУ, 2011. 88 с.
13. Oxidative stress markers may not be early markers of doxorubicin-induced cardiotoxicity in rabbits / Lai Renchun [et al.] // Experimental and therapeutic medicine. 2011. N 2. P. 947-950.
thesis, impaired intracellular regeneration and non-necrotic elimination of cardiomyocytes]. Byulleten' ehksperimental'noj biol. i mediciny. 2001;131(5):594-9. Russian.
7. Emelina EI, et al. Porazhenie serdca pri lechenii sovremennymiprotivoopukholevymi preparatami i luchevyepovrezhdeniya serdca u bol'nykh s limfoma-mi [Heart damage in the treatment of modern anticancer drugs and radiation damage to the heart in patients with lymphomas]. Klinicheskaya onkogematologiya. 2009;2(2):152-60. Russian.
8. Reznikov KM, Borisova EA. Koncepciya gene-ralizovannojreceptorno-informacionnoj sistemy or-ganizma [The concept of generalized receptor information system of the organism]. Tradic. Medicina. 2012;31(4):52-5. Russian.
9. Reznikov KM, Borisova EA, Lapteva VI, Glotov AI. Pokazateli differencial'noj termo-grammy biologi-cheski aktivnykh tochek dlya ocenki dejstviya le-karstvennykh sredstv [Indicators of the differential thermogram of biologically active points for the evaluation of the action of drugs]. Fundamental'nye issledovaniya. 2015;1-3:577-82. Russian.
10. Samokhin AB, Gotovskij YUV. EHlektropunktur-naya diagnostika i terapiya po metodu R. Follya. 6-e izd. [Electropuncture diagnostics and therapy by R. Voll's method. 6th ed]. Moscow: IMEDIS; 2012. Russian.
11. Fedorov BA. Analiz dinamiki temperatur-nykh pokazatelej BAT bol'nykh depressiej pri naznachenii amitriptilina. Aktual'nye voprosy psikhiatrii, narkolo-gii i medicinskoj psikhologii: sb. nauch. tr [Analysis of the dynamics of tem-perature parameters of BATS in patients with depression in the appointment of ami-triptyline. Topical issues of psychiatry, narcology and medical psychology: collection of scientific works]. Voronezh; 2001. Vyp. 3. Russian.
12. Pokrovskij MV, et al. EHticheskie, deontologi-cheskie i metodologicheskie voprosy provedeniya rabot i doklinicheskikh issledovanie na labora-tornykh zhivotnykh: ucheb.posobie dlya vrachej, in-ternov, aspirantov, ordinatorov, studentov med. i farmacevt. vuzov [Ethical, deontological and methodological issues of work and preclinical studies on laboratory animals: studies.manual for doctors, interns, graduate students, residents, students of medical and pharmaceutical universities]. Belgorod: IPK NIU BELGU; 2011. Russian.
13. Lai Renchun, et al. Oxidative stress markers may not be early markers of doxorubicin-induced cardi-otoxicity in rabbits. Experimental and therapeutic medicine. 2011;2:947-50.
