CC BY
22
УДК 616.153:612.357.1311-053.2-07 DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ188846
Дифференциальная диагностика прямой билирубинемии в детском возрасте (обзор литературы)
Р . А. Гудковн, А. В . Дмитриев, Н . В . Федина, В . И . Петрова, Т. А. Терёхина, А. Е . Сологуб
Рязанский государственный медицинский университет имени академика И . П . Павлова, Рязань, Российская Федерация
АННОТАЦИЯ
Введение. Прямая гипербилирубинемия у новорождённых может свидетельствовать о прогностически опасных заболеваниях. Однако, разнообразие причин и редкость многих из них, делает проведение дифференциальной диагностики сложной задачей .
Цель. Определение последовательности диагностических действий для исключения, прежде всего, наиболее вероятных причин прямой гипербилирубинемии .
В обзоре представлена актуальная информация о заболеваниях новорождённых и детей раннего возраста, сопровождающихся повышением сывороточного уровня конъюгированного билирубина . Поиск производился в базах данных PubMed, MEDLINE, eLibrary. ru за 2016-2023 гг . Кратко освещены вопросы терминологии, этиологической структуры и факторы риска . Среди представленных патологий: билиарная атрезия и синдром Алажиля, инфекционные и ятрогенные гепатопатии, различные (в т. ч . новые) формы прогрессирующего семейного внутрипечёночного холестаза, нарушения синтеза первичных желчных кислот, дефицит а1-антитрипсина, галактоземия, тирозинемия I типа, кистозные мальформации, митохондриальные болезни и некоторые другие редкие болезни, сопровождающиеся прямой гипербилирубинемией . Даны краткие диагностические характеристики представленных заболеваний .
Заключение. Дифференциальный диагноз прямой гипербилирубинемии у новорождённых и детей раннего возраста представляет собой сложную проблему, требующую безотлагательного решения путём последовательного исключения наиболее вероятных болезней, прежде всего, билиарной атрезии, синдрома Алажиля, инфекционных и ятрогенных причин .
Ключевые слова: прямая гипербилирубинемия; конъюгированная гипербилирубинемия; неонатальная желтуха; холестаз; новорождённые
Для цитирования:
Гудков Р.А., Дмитриев А.В., Федина Н.В., Петрова В.И., Терёхина Т.А., Сологуб А.Е. Дифференциальная диагностика прямой билирубинемии в детском возрасте (обзор литературы) // Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. 2024. Т. 32, № 2. С. 315-328. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVL0VJ188846
Рукопись получена: 04. 02. 2023
Рукопись одобрена: 11. 07 . 2023
Опубликована: 30. 06. 2024
© Эко-Вектор, 2024 Все права защищены
REVIEWS 316 -
DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ188846
Differential Diagnosis of Conjugated Hyperbilirubinemia in Infancy (Literature Review)
Roman A. GudkovH, Andrey V . Dmitriyev, Natal'ya V. Fedina, Valeriya I . Petrova, Tat'yana A. Teryokhina, Alina E . Sologub
Ryazan State Medical University, Ryazan, Russian Federation
ABSTRACT
INTRODUCTION: Conjugated hyperbilirubinemia in newborns may evidence prognostically dangerous diseases . However, the variety of causes and rarity of some of them makes differential diagnosis challenging .
AIM: To determine the order of diagnostic actions to exclude, first of all, the most probable causes of conjugated hyperbilirubinemia .
The review presents relevant information on diseases of newborns and children, running with elevation of the serum level of conjugated bilirubin . The search was carried out in PubMed, MEDLINE, eLibrary. ru databases for 2016-2023 . The issues of terminology, etiology and risk factors are briefly covered . The presented pathologies include biliary atresia and Alagille syndrome, infectious and iatrogenic hepatopathies, various forms (including the new ones) of progressive familial intrahepatic cholestasis, disorders in synthesis of the primary bile acids, a1-antitrypsin deficiency, galactosemia, tyrosinemia type 1, cystic malformations, mitochondrial diseases and some other rare diseases accompanied by conjugated hyperbilirubinemia . Brief diagnostic characteristics of the presented diseases are given .
CONCLUSION: The differential diagnosis of conjugated hyperbilirubinemia in newborns and children is a complex problem requiring immediate solution by successive exclusion of the most probable diseases, first of all, biliary atresia, Alagille syndrome, infectious and iatrogenic causes .
Keywords: direct hyperbilirubinemia; conjugated hyperbilirubinemia; neonatal jaundice; cholestasis; newborns
For citation:
Gudkov RA, Dmitriyev AV, Fedina NV, Petrova VI, Teryokhina TA, Sologub AE. Differential Diagnosis of Conjugated Hyperbilirubinemia in Infancy (Literature Review). I. P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2024;32(2):315-328. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ188846
Received: 04 . 02. 2023 Accepted: 11. 07 . 2023 Published: 30. 06. 2024
eco. vector £) Ecu-Vector 2024
All rights reserved
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ПСВХ — прогрессирующий семейный внутрипечёночный холестаз
(англ . : Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis, PFIC)
ARC — Arthrogryposis, Renal dysfunction and Cholestasis (синдром
артрогриппоза-тубулопатии-холестаза)
BASD — Bile Acid Synthetic Defects (нарушение синтеза первичных желчных кислот)
BASM — Biliary Atresia with Splenic Malformation syndrome (синдром билиарной атрезии при селезеночной мальформации)
BRIC — Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis (доброкачественный
рецидивирующий внутрипечёночный холестаз)
NISCH — Neonatal Ichthyosis-Sclerosing Cholangitis syndrome (синдром
неонатального ихтиоза с склерозирующим холангитом)
у-ГТП — гамма глютамилтранспептидаза
ВВЕДЕНИЕ
Повышение прямого (конъюгированного) билирубина у новорождённых и детей грудного возраста наблюдается значительно реже, нежели увеличение уровня его не конъюгированной фракции, но чаще отражает наличие тяжёлой патологии и представляет собой диагностическую проблему. Сложность дифференциальной диагностики связана, с одной стороны, с большим разнообразие причин и редкость многих из них, а с другой стороны, с необходимостью ранней диагностики . Вместе с тем, редкие и очень редкие причины повышения уровня прямого билирубина также необходимо учитывать в процессе диагностического поиска .
Цель — определение последовательности диагностических действий для исключения, прежде всего, наиболее вероятных причин прямой гипербилирубинемии .
Терминология
В качестве критерия прямой гипербилирубинемии, предложенного V . Моуег, е1 а1 . в 2004 г . , рассматривается уровень конъюгированного билирубина более 17,1 мкмоль/л при общем билирубине ниже 85,5 мкмоль/л [1] . Если уровень общего билирубина превышает указанное значение, то в качестве критерия следует рассматривать повышение доли его конъюгированной фракции более 20% . Неонатальную желтуху следует считать затяжной, если она сохраняется более 6 недель, однако наличие выраженного прямого компонента требует безотлагательного проведения активных диагностических мер
Повышение уровня конъюгированного билирубина нередко сопровождает непрямую гипербилирубине-мию, что может быть связано с перегрузкой билиарной системы и синдромом сгущения желчи . Синдром сгущения желчи (билиарный сладж) выявляется у 1,46,2% новорождённых и детей первых месяцев жизни с повышенным уровнем прямого билирубина [2]. Чаще встречается нетяжёлая смешанная гипербилирубине-мия с холестазом, когда холестатическое поражение накладывается на конъюгационную желтуху
Факторы риска и основные причины холестатической желтухи
Факторами риска сладжирования желчи являются, прежде всего, недоношенность и проведение парентерального питания, а также внутриутробная гипоксия и асфиксия в родах, низкий вес, дегидратация и назначение диуретиков, лечение цефтриаксоном, гемолиз, сепсис и гемотрансфузии . Вместе с тем, холестаз, связанный со сладжем, может развиться и при отсутствии перечисленных факторов [2, 3]. Указанные факторы, как правило, сочетаются, что затрудняет распознание истинной и ведущей причины холестаза и оправдывает использование термина «транзиторный неонатальный холестаз», частота которого у доношенных новорождённых может достигать до 8,5% . Обычно такой холестаз развивается к концу первой недели жизни и может сохраняться до 3-4 месяцев . В некоторых случаях отклонение печёночных тестов и гепатомегалия могут сохраняться до года . Особое место в этой группе занимает холестаз у детей, родившихся до 35 недели беременности [4]
Чаще всего тяжёлая конъюгированная желтуха у детей первого полугодия жизни связана с билиарной обструкцией: около 45% случаев обусловлены билиарной атрезией, ещё до 17% связаны с синдромом Алажиля . Наиболее распространённой не обструктив-ной причиной тяжёлого холестаза является прогрессирующий семейный внутрипечёночный холестаз (ПСВХ; англ . : Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis, PFIC), на долю различных типов которого приходится не менее 13% случаев, что превышает суммарную частоту таких причин прямой гипербилирубинемии как дефицит а-1 антитрипсина, галактоземия, тирозинемия и муковисцидоз, а также неонатального гепатита и би-лиарного цирроза неуточнённой этиологии Однако, различные исследования показывали неравномерную структуру причин прямой гипербилирубинемии у новорождённых, что может быть связано с включением в исследование пациентов с различной тяжестью, уровнем обследования, а вероятно и с регионально-этническими особенностями [5, 6].
Инфекционные причины холестаза
Инфекционный гепатит является наиболее ожидаемой причиной гипербилирубинемии в сочетании с высоким уровнем трансаминаз, а проведение серологического исследования и тестов с полимеразной цепной реакцией — первым диагностическим шагом . Цитомегаловирусный (гигантоклеточный) гепатит является наиболее хорошо изученной и распространённой причиной неонатального гепатита . Однако выявление маркёров активной цитомегаловирусной инфекции не является редкостью у пациентов с билиарной атре-зией и другими обструктивными и не обструктивными заболеваниями печени . Поэтому положительные тесты и начало противовирусной терапии не должны останавливать диагностический поиск [7] .
Причинами холестатического гепатита у новорождённых могут быть парвовирус, гепатит В, аденовирус, энтеровирус, вирус Эбштейн-Барр и вирус простого герпеса, вирус иммунодефицита человека. I. Е . ЭоКеБтап, е1 а1 . (2015 г . ) отметили в качестве наиболее частых причин холестатического гепатита следующие инфекционные причины: цитомегало-вирус — 33,5%, сепсис — 24,7%, врождённый сифилис — 10,8%, пиелонефрит — 9,8%, краснуху — 6,2%, токсоплазмоз — 3,6% и только 1,6% — гепатит В . У НЬБДд-позитивных матерей передача вируса плоду происходит в 70% случаев, а клиническая манифестация происходит обычно в течение 12 недель [2]
Медикаментозный холестаз
Ятрогенными причинами холестатической болезни новорождённых является лекарственный гепатит и холестаз при парентеральном питании. Развитие клинически значимого холестаза можно ожидать у новорождённых при полном парентеральном питании, проводимом более 2 недель или более 3-4 недель у детей в постнеонатальном периоде После введения энтерального питания холестаз разрешается
К потенциально гепатотоксичным холестатиче-ским препаратам могут быть отнесены антибиотики (в-лактамы, макролиды), октреотид, омепразол, глю-кокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства, метамизол, ранитидин, каптоприл, эстрогены, триметоприм-сульфометоксазол, нитро-фураны и фенитоин . Особое значение в развитии холестатического поражения печени придаётся цеф-триаксону [8]. Лекарственное поражение печени часто не распознаётся в связи с тем, что новорождённый получает терапию по поводу заболеваний, предполагающих поражение печени [9] . Действительно, в большинстве случаев довольно сложно определить ведущую причину развития холестаза у пациента с тяжёлой, как правило, сочетанной патологией, получающего
комбинацию потенциально гепатотоксичных препаратов, находящегося на парентеральном питании. Ещё сложнее в такой ситуации заподозрить генетическую патологию, как причину холестаза
Врождённые формы билиарной обструкции (билиарная атрезия и синдром Алажиля)
Билиарная атрезия — наиболее частая причина тяжёлой прямой гипербилирубинемии у новорождённых и одновременно — главная причина цирроза печени у детей . Частота её составляет от 5 до 32 на 100 тыс . живорождённых, достигая максимума в Тихоокеанском регионе [10]. Синдромальная форма билиарной атрезии составляет менее 1/10 всех случаев и характеризуется наличием других аномалий — полисплении или асплении, транспозиции внутренних органов, аномалий полой и портальной вен, незавершённого поворота кишечника . К настоящему времени описано несколько генетических синдромов, включающих билиарную атрезию: BASM (англ . : Biliary Atresia with Splenic Malformation syndrome, синдром билиарной атрезии при селезеночной мальформации), синдромы Митчелла-Райли, Шмида-Фраккаро, Циммермана-Лабанда . Билиарная атрезия описана у детей с анемией Фанкони, а также при некоторых синдромах с не-уточнённым генезом (Мартинеса-Фриаса, Ламберта, Буэнос-Айрес) [10] .
Диагностика билиарной атрезии с помощью визуализирующих методов, как правило, не представляет сложности. Около 25% детей с билиарной атрезией имеют внутрипечёночные кисты Диагноз должен быть установлен, и ребёнок прооперирован до достижения двух месяцев жизни. Следует обратить внимание на то, что повышение уровня трансаминаз может быть не выраженным, увеличение размеров печени может происходить только к концу первого месяца жизни, геморрагический синдром и нарушение прибавки веса также могут отсутствовать в это время . У некоторых пациентов на 1-2 неделе жизни отмечается некоторое снижение уровня билирубина, что может замедлить диагностику. Постоянным симптомом является обесцвеченный кал
Синдром Алажиля (англ . : Alagille syndrom, синдром гипоплазии желчных протоков) — более редкая причина неонатального холестаза (1:70 тыс . -1:100 тыс . живорождённых) . Это — аутосомно-доминантное заболевание, в 90% случаев мутация локализована в гене JAG1 (20р12), реже определяется мутация в гене NOTCH2 [11] . Диагноз не представляет трудностей при сочетании у новорождённого прогрессирующего холестаза и характерных аномалий развития, включающих лицевой дисморфизм, аномалии развития лёгочной артерии, глаз (эмбриотоксон), скелета (расщепление тел позвонков в форме «бабочки») и мочевыделительной
системы. Приблизительно у 30% пациентов отмечается субклиническое течение болезни со снижением уровня билирубина во втором полугодии В ряде случаев неонатальная желтуха и гепатомегалия могут быть не выражены или даже отсутствовать Причиной холестатической желтухи могут стать и несиндромаль-ные формы гипоплазии желчных протоков, которые могут быть диагностированы только при морфологическом исследовании [12] .
Прогрессирующий семейный и доброкачественный рецидивирующий формы внутрипечёночного холестаза, нарушение синтеза первичных желчных кислот
ПСВХ, описанный впервые в 1965 г . Клейтоном (R . J . Clayton) как болезнь Байлера, в настоящее время рассматривается как группа нарушений обмена желчных кислот [13] . Частота ПСВХ в различных популяциях составляет от 1:50 тыс . до 1:100 тыс . Хорошо изучены 3 основных типа ПСВХ, имеющих аутосомно-рецессив-ный тип наследования и характеризующихся сходной клинической картиной
При всех типах ПСВХ в 10-20 раз повышается сывороточный уровень желчных кислот, поэтому всем пациентам с персистирующей или интермиттирующей прямой гипербилирубинемией целесообразно проводить качественное определение желчных кислот в сыворотке и моче методом масс-спектроскопии Кардинальным диагностическим признаком ПСВХ I и II типов является отсутствие повышения гамма-глю-таминтранспептидазы (у-ГТП) . У всех пациентов повышена активность щелочной фосфатазы, но уровень сывороточного холестерина и липопротеинов высокой плотности не повышается . Характерна стеаторея . Типичным симптомом, в наибольшей мере нарушающим самочувствие пациентов с раннего возраста, является интенсивный кожный зуд, вызывающий нарушение поведения и экскориации . Гепатомегалия чаще выражена умеренно Характерен дефицит жирорастворимых витаминов, в частности витамина К, что может быть причиной геморрагического синдрома По мере про-грессирования фиброза и цирроза печени развиваются симптомы портальной гипертензии и печёночно-кле-точной недостаточности [13] .
В основе ПСВХ I типа (ПСВХ-1, англ . : PFIC-1), или собственно болезни Байлера, лежит снижение синтеза мембранного белка (FIC1), кодируемого геном ATP8B1 (18q21) . Белок FIC1 является аденозинтрифос-фотазой Р-типа и отвечает за поддержание концентрации фосфолипидов на внутренней поверхности мембраны гепатоцита . Нестабильность мембраны приводит к нарушению транспорта желчных кислот из клетки в протоки, что запускает процесс апоптоза . Холестати-ческая желтуха манифестирует, как правило, с первых
недель жизни . Реже начало заболевания обнаруживается в первом полугодии жизни. В некоторых случаях конъюгированная гипербилирубинемия вначале может иметь интермиттирующее течение, но затем становится постоянной [14]. Отличительным признаком ПСВХ 1 типа является нередкое присутствие внепечёноч-ных проявлений: водянистой диареи, низкорослости, нейросенсорной тугоухости, панкреатита и стеатоза печени Наличие указанных симптомов связано тем, что экспрессия белка FIC1 системна, то есть происходит не только в печени
ПСВХ II типа (ПСВХ-2, англ. : PFIC-2), или синдром Байлера, первоначально описан в изолированных популяциях на Среднем Востоке, в Гренландии и Швеции . Вместе с тем, по данным медико-генетических исследований именно на II тип приходится около половины всех подтверждённых случаев заболевания Патология связана с мутацией в гене ABCB11 (2q24), ответственном за синтез белка-транспортёра BSEP . У 58% европейских пациентов обнаруживаются мутации p.E297G и p.D482G.
Патогенез и спектр биохимических сдвигов при ПСВХ-2 соответствуют таковым при ПСВХ-1. Для ПВСХ-2 характерна ранняя манифестация заболевания с развитием неонатальной желтухи, высокий уровень трансаминаз и быстрое (быстрее, чем при ПСВХ-1) непрерывное прогрессирование до стадии фиброза, а также высокий риск развития гепато-целлюлярной карциномы уже на первом году жизни При ПСВХ-2 не наблюдается внепечёночных симптомов, что связано с тем, что экспрессия белка АВСВ11 BSEP происходит только в печени [15].
Доброкачественный рецидивирующий внутрипе-чёночный холестаз (англ . : Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis, BRIC) известный как синдром Аагенеса-Саммерскилла (Aagenaes-Summerskill), норвежский холестаз, а также инфантильная холестатическая болезнь с последующим лимфостазом, впервые описанная в 1968 г . O . Aagenas, et al . , в настоящее время рассматривается как мягкая форма ПСВХ-1, связанная с мутацией в гене FIC1. Заболевание имеет клинический полиморфизм по выраженности симптомов и возрастной их динамики, характеризуется периодическими эпизодами желтухи и зуда при отсутствии прогрес-сирования заболевания печени Нередко в раннем неонатальном периоде отмечается выраженный холе-статический компонент гипербилирубинемии, описаны случаи фатальных кровоизлияний В последующем эпизоды желтухи и зуда возникают обычно в конце второго, начале третьего десятилетия жизни, длятся в среднем около 3 месяцев У некоторых пациентов возможно умеренное повышение уровня трансами-наз и липидов, редко может отмечаться потребность в коррекции коагулопатии, также редко развивается нейропатия с потерей сухожильных рефлексов
У женщин манифестация BRIC может быть связана с беременностью или приёмом оральных контрацептивов . Между приступами течение абсолютно бессимптомное . Характер изменений печёночных биохимических тестов крови также соответствует ПСВХ-1. Имеются редкие сообщения о случаях BRIC-1 с трансформацией в более агрессивное поражение печени в последующем . Также как ПСВХ-1, у пациентов с доброкачественным вариантом заболевания могут наблюдаться внепечёночные симптомы в виде диареи, панкреатита, мальабсорбции и мочекаменной болезни
При доброкачественном течении холестаза в старших возрастных группах могут обнаруживаться мутации гена ABCB11, т. е . это фактически мягкие формы ПСВХ-2 . Вероятно, существуют варианты патологии ПСВХ-1 и ПСВХ-2 с различной тяжестью проявлений, занимающие положение между классическим ПСВХ и BRIC, однако факторы, определяющие фенотипиче-скую реализацию не известны . Более того, выявляются гетерозиготные случаи, которые могут проявляться в определённых ситуациях, например, в виде гестаци-онного холестаза [16, 17] .
ПСВХ III типа (ПСВХ-3, англ . : PFIC-3) связан с мутацией в гене ABCB4 (7q21), кодирующем синтез белка MDR3, обеспечивающего транспорт фосфатидилхолина через канальцевую мембрану. Дефект MDR3 приводит к нарушению секреции фосфолипидов в желчь, что ограничивает синтез мицелл и провоцирует токсическое действие желчных кислот на протоковый эпителий, вызывая пролиферацию, фиброз и обструкцию протоков [18] . Если при ПСВХ-1 и ПСВХ-2 желчь бедна желчными кислотами, то при ПСВХ-3 они присутствуют в обычном количестве . Кардинальным отличием ПСВХ-3 от первых двух типов является высокий сывороточный уровень у-ГТП . При лабораторном исследовании выявляется нормальный уровень холестерина и первичных желчных кислот
ПСВХ-3 полиморфен по сроку манифестации и тяжести течения . В грудном возрасте, в отличие от ПСВХ-1 и ПСВХ-2, холестаз выявляется только у одного из трёх пациентов, чаще клинико-лабораторные признаки заболевания манифестируют в более старшем и даже в подростковом возрасте . Несмотря на более позднюю манифестацию и меньшую выраженность основных клинических синдромов, в частности зуда, прогрессирование билиарного цирроза и печёночной недостаточности бывает также быстрым . Заболевание может манифестировать портальной гипертензией и кровотечением из вен пищевода [19] .
Таким образом, тяжесть, прогноз и спектр клинических проявлений у носителей мутаций генов ATP8B1, ABCB11, ABCB4 очень широк и включает как сравнительно мягкие варианты течения заболевания с началом во взрослой жизни (доброкачественный периодический холестаз, лекарственно-индуцированный
холестаз и холестаз беременных), так и тяжёлые формы холестаза, приводящие к развитию цирроза печени в раннем детском возрасте [20]
Последние два десятилетия, благодаря развитию генетических методов диагностики, был открыт целый ряд новых холестатических гепатопатий и сегодня выделяют ещё как минимум три фенотипически сходных типа ПСВХ, имеющих аутосомно-рецессивный тип наследования [21-23]
Нарушение синтеза белка «плотных контактов» (белки ZO — Zonulaoccludens), обусловленное мутацией в гене TJP2 (9q21.11) вызывает холестатический синдром без повышения у-ГТП. Это так называемый ПСВХ IV типа (ПСВХ-4, англ. : PFIC-4), характеризующийся манифестацией в первые годы жизни и высоким риском формирования цирроза [24] .
Также описано несколько пациентов с неонаталь-ной манифестацией заболевания и быстрым развитием цирроза, у которых выявлялась мутация гена NR1H4 (12q23), кодирующего ядерный рецептор farnesoid Х (FXR), влияющий на гены ABCB11 и ABCB4 и тем самым регулирующий обмен желчных кислот. Данный тип заболевания претендует на именование ПСВХ V типа (ПСВХ-5, англ . : PFIC-5). В качестве его особенности описано наличие К-независимой коагулопатии, низкий уровень у-ГТП, высокий уровень а-фетопротеина . Возможно, данная мутация отвечает за некоторые случаи холестатических заболеваний с поздней манифестацией (медикаментозный и гестационный холестаз) [25] .
Мутация гена MYO5B (18q21.1), кодирующего синтез миозина Vb типа описана у детей с атрофией микроворсинок тонкой кишки и тяжёлой хронической диареей, ассоциируется также с холестазом с низким у-ГГТ . У этих младенцев холестаз часто манифестировал при проведении парентрального питания. В последующем мутации в этом гене были описаны у пациентов с различной тяжестью и возрастом манифестации заболевания, в т. ч . на втором полугодии жизни без быстрого прогрессирования, а также при отсутствии диареи . Сходные биохимические сдвиги и наличие диареи позволяет дифференцировать данный синдром с ПСВХ-1 [26].
Нарушение синтеза первичных желчных кислот (англ: Bile Acid Synthetic Defects, BASD) — группа очень редких (от 0,6 до 2 на 1 млн новорождённых) аутосом-но-рецессивных заболеваний, имеющих неонаталь-ную манифестацию [27]. Впервые случай BASD был описан P . Dayton, et al . в 1987 г. у детей с фетальным гепатитом, коагулопатией и дефицитом жирорастворимых витаминов, рождённых в близкородственном браке от родителей — выходцев из Саудовской Аравии [28] Особенностями данной группы является отсутствие зуда, нормальный уровень у-ГТП и отсутствие пролиферативных изменений в билиарных протоках К настоящему времени описано не менее 6 вариантов
БДБО [27] . Наиболее частой причиной БДБО является мутация в гене НБО3В7 (16р 11.2-12), обуславливающая дефицит 3-р-гидрокси-6-5-С27-стероид-оксидоредуктазы и характеризующийся полиморфной клиникой по тяжести и сроку манифестации . Мутация гена АКЯ1й1 (7д32-я33), вызывающая дефицит
6-4-оксостероид-5-р-редуктазы характеризуется быстрым прогрессированием цирроза Мутация в гене СУР7А1 (8д12 .1), вызывающая дефицит холестерол-
7-а-гидроксилазы (известной как цитохром Р450), выявлялась у новорождённых с холелитиазом и гипер-холестеринемией
Кистозные заболевания — цилиопатии
Классические поликистозные заболевания (ау-тосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный по-ликистоз почек) нередко сопровождаются расширением печёночных протоков с холестазом (синдром Кароли) Поражение печени, обычно, развивается позже ренального, однако поликистозные заболевания имеют выраженный фенотипический полиморфизм Многие дети с диагностированными в последующем кистозными заболеваниями, в неонатальном возрасте имели затяжную смешанную или прямую гипер-билирубинемию [29-32].
Врождённый фиброз печени выявляется у пациентов с синдромом Кароли, являющихся носителями мутаций в гене РКНй1 (6р21. 1 -р 12), соответствующим аутосомно-рецессивному поликистозу почек и ответственном за синтез комплекса белка фиброци-стина/полидуктина . Фиброцистин является белком, формирующим первичные реснички, что позволяет рассматривать кистозно-фиброзные заболевания как цилиопатии . Причём, фиброз печени у этих пациентов может выявляться даже при отсутствии какой-либо клинико-лабораторной картины гепатопатии. Необходимо отметить, что в большинстве случаев выявляются сложные гетерозиготы, имеющие две различные мутации [33]
Кисты общего желчного протока в большинстве случаев сочетаются с билиарной атрезией, однако в части случаев могут быть изолированными и в этом случае также может наблюдаться полная или частичная обструкция Частота кист холедохуса составляет 1 на 13 тыс . новорождённых . При неполной обструкции клиническая манифестация может произойти позже [34]
Дефицит а1-антитрипсина, муковисцидоз и болезни накопления
Причиной прямой гипербилирубинемии может быть дефицит а1-антитрипсина, связанный с мутацией в гене БЕНР1ЫА1 (14д32 .13) . Это одно из наиболее изученных и частых наследственных заболеваний
(в Европейской популяции 1 на 1500-3500 человек), вовлекающих печень и лёгкие . Дефицит а1-анти-трипсина характеризуется широкой клинической вариабельностью . Обычно наблюдается изолированный транзиторный холестаз в неонатальном периоде В редких случаях возможна манифестация с тяжёлыми проявлениями (нарастающая печёночная недостаточность, гепатоспленомегалия и коагулопатия) [35]. Лёгочные симптомы развиваются значительно позже Диагноз подтверждается низким уровнем а-1-антитрипсина в крови .
При проведении дифференциальной диагностики неонатального холестаза необходимо исключать болезнь Нимана-Пика типа С, муковисцидоз, галакто-земию, тирозинемию I типа и дефицит лизосомальной кислой липазы. Характерными признаками болезни Нимана-Пика типа С являются негрубая задержка психомоторного развития и спленомегалия, реже ге-патомегалия [36] Частота гепатобилиарной патологии у пациентов с муковисцидозом составляет около 37,9%, а цирроз печени к 10 годам развивается у 5-10% больных Следует отметить, что у некоторых пациентов поражение печени может быть манифестирующим и преобладающим синдромом [37] Выраженность поражения печени зависит не только от типа мутации гена СПН, но и от действия генов-модификаторов, например, 1 аллель гена БЕНР1ЫА1 и аллель Д VNTR в гене еЫОБ4 [38, 39] .
Галактоземия — редкое (1 на 18-180 тыс . живорождённых) аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся полисистемной бурной манифестацией с первых дней жизни Прямая гипербили-рубинемия при галактоземии развивается уже в первые часы или дни после рождения Холестазу могут предшествовать такие симптомы как диарея, рвота, снижение веса . Быстро развиваются неврологические симптомы — проявления внутричерепной гипер-тензии, формируется катаракта, тубулопатия с развитием гиперхлоремического ацидоза, альбуминурии и аминоацидурии При сохранении поступления с пищей галактозы в возрасте 3-6 месяцев может сформироваться цирроз печени
Тирозинемия I типа является одной из типичных причин повышения уровня конъюгированного билирубина у детей первых месяцев жизни, при этом желтушный и цитолитический синдромы выражены умеренно, а тяжесть состояния обусловлена тяжёлой печёночной недостаточностью . Для тирозинемии I также характерна гипогликемия, коагулопатия, энцефалопатия, асцит, иногда гиперинсулинизм . Диагноз может быть подтверждён обнаружением в плазме серосодержащих аминокислот, а в моче — сукци-нилацетона Характерен высокий уровень щелочной фосфатазы и у-ГТП, даже при умеренной гипер-билирубинемии [40]
Гепатопатия при младенческой форме болезни Вольмана (дефицит лизосомальной кислой липазы) в некоторых случаях может проявляться холестатиче-ским поражением на фоне гепатоспленомегалии . Клиническая манифестация происходит в первые недели жизни и характеризуется рвотой, диареей, поражением надпочечников, развитием динамической кишечной непроходимости и неврологической симптоматики. При лабораторном исследовании выявляется гиперли-пидемия, повышение уровня лактатдегидрогеназы, ферритина и трансаминаз [41] .
Очень редкие причины прямой гипербилирубинемии новорождённых и детей раннего возраста
Митохондриальные болезни, протекающие с синдромом деплеции (истощения) митохондриальной ДНК, обусловленные дефектами генов, кодирующих факторы стабильности и репликации митохондриаль-ной ДНК, в раннем детском возрасте часто протекает в виде энцефалогепатопатии [42, 43] Данная группа патологии характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом и широким диапазоном возраста манифестации, что делает диагностику крайне сложной Определённую информацию может дать обнаружение высокого уровня лактата, пирувата и креатин-фосфокиназы
Мутация в гене вРМ1, связанная с комбинированным дефицитом окислительного фосфорилирова-ния может быть одной из причин энцефалогепатопа-тии с лактатацидозом, микроцефалией, задержкой развития и судорожным синдромом [44]
С мутацией в гене БСБИ, кодирующим белок-шапирон, в конечном счёте отвечающий за сборку дыхательной цепи, помимо синдрома Лея (Ли), также связан с GRACILE-синдромом (финский неонатальный синдром Феллмана), включающий в себя задержку развития, аминацидурию, холестаз, избыток железа, лактатацидоз и приводит к раннему летальному исходу [45]
Мутация в гене СУР27А1 (2д35) кодирующем стерол-27-гидроксилазу вызывает заболевание известное как церебротендиновый ксантоматоз, или юве-нильная ксантогранулема, характеризующееся нео-натальным холестазом [46] В школьном возрасте отмечается появление сухожильных ксантом, в последующем развивается катаракта и неврологические нарушения (деменция, атаксия, спастика, периферическая нейропатия), эндокринные нарушения, хроническая диарея. Клиническая картина характеризуется разнообразием возраста манифестации и симптоматики
Цитруллинемия 2 типа — редчайшая ауто-сомно-рецессивная болезнь, вызванная мутацией
в гене SLC25A13 (7q21. 3), кодирующем митохондри-альный аспартат-глутаматный носитель печени (AGC) цитрин, участвующий в обезвреживании аммиака Заболевание встречается преимущественно в японской популяции (1 случай на 100-230 тыс . жителей) и проявляется прогрессирующим поражением нервной системы у взрослых Однако, отмечено, что около 10% больных в периоде новорождённости имели внутри-печёночный холестаз, а у части пациентов ко второму полугодию жизни формируется хроническая печёночная недостаточность [47] .
Очень редкой причиной прямой гипербилирубинемии являются заболевания, характеризующиеся нарушением секреции уже конъюгированного билирубина в желчные протоки . Это синдром Ротора (мутации SLCO1B1 (OATP1B1)/SLCO1B3 (OATP1B3) и синдром Дубина-Джонсона (мутация гена, кодирующего синтез ABCC2/MRP2-транспортного протеина), которые характеризуются отложением чёрного пигмента в печени, не сопровождаются повышение уровня трансаминаз, имеют доброкачественное течение и не требуют лечения Обычно первые проявления синдрома Дубина-Джонсона наблюдается в старшем возрасте, но описаны случаи и ранней манифестации [48, 49] Синдром Ротора описан как у новорождённых, так и у детей старшего возраста и у взрослых Диагностике синдрома Ротора может помочь обнаружение в моче повышенного в 2-5 раз уровня копропор-фирина, с долей копропорфирина I в 65% .
Синдром неонатального ихтиоза с склеро-зирующим холангитом (англ. : Neonatal Ichthyosis-Sclerosing Cholangitis syndrome, NISCH), обусловленный мутацией в гене CLDN1, кодирующем синтез клаудина-1 (белок плотных соединений) — ещё одна редчайшая (1 на 1 млн) генетическая причина холестатического неонатального синдрома. Также отмечается гипо-трихоз с рубцовой аллопецией и дисплазия зубной эмали Описаны случаи неонатального склерозирую-щего холангита в сочетании с нефронофтизом и тугоухостью, связанные с мутацией в гене DCDC2, кодирующем синтез даблкортин-доменсодержащего белка, ответственного за работу ресничек (цилеопатия) Многие случаи неонатального склерозирующего холангита остаются генетически не расшифрованными [50].
Гемохроматоз новорождённых — ещё одна редчайшая патология, характеризующаяся отложением железа в различных органах (в печени, поджелудочной железе, мозге, миокарде, костном мозге), проявляющаяся тяжёлым ранним прогрессирующим поражением печени с холестатической желтухой, гипогликемией, коагулопатией, кардиопатией и энцефалопатией, гипопротеинемией и отёками. Острая печёночная недостаточность может развиться уже в первые часы жизни Диагноз подтверждается обнаружением высокого уровня сывороточного
железа и ферритина . Уровень трансаминаз повышается умеренно . В качестве причины патологии рассматривается гестационное аллоиммунное поражение, у женщины часто определяются антинуклеарные антитела, заболевания может повторяться при следующих беременностях [51].
Цереброгепаторенальный синдром (синдром Цельвейгера), описанный в 1964 г . группой американских врачей — редчайшая (1:50-500 тыс новорождённых, а в одном из округов Квебека — 1:12 тыс ) аутосомно-рецессивная патология, связанная с мутациями в одном из 13 генов PEX. Этот наиболее тяжёлый вариант нарушения биогенеза пероксисом определяется характерным черепно-лицевым дизморфиз-мом, увеличенным большим родничком, мышечной гипотонией, трудностями кормления, неонатальными судорогами и нарушением функции печени с развитием холестатической желтухи и коагулопатии . Также у больных отмечаются аномалии скелета, почечные кисты, прогрессирующая офтальмопатия, нейросенсорная тугоухость . Большинство младенцев умирает в течение первого года жизни [52]
Холестатический синдром без повышения Y-ГТП может наблюдаться при фатальном синдроме артрогриппоза-тубулопатии-холестаза (англ: Arthrogryposis, Renal dysfunction and Cholestasis, ARC), связанном с мутациями в генах VPS33B и VIPAR, кодирующих белки везикулярного транспорта . Большинство случаев описано в Саудовской Аравии и Пакистане . У новорождённых может присутствовать ихтиоз, агенезию мозолистого тела, аномалии тромбоцитов, канальцевый ацидоз [53]
Дефицит фермента пентозофосфатного пути трансальдолазы (TALDO-D, Eyaid syndrome), описанный N . M. Verhoeven, et al . в 2001 г. , вызывает холестати-ческое поражение печени с развитием фиброза в сочетании с лицевым дисморфизмом и разнообразными полисистемными нарушениями, такими как тромбо-цитопения, пороки сердца, эндокринные нарушения В моче может быть выявлена высокая концентрация полиона [54]
Причины холестатического неонатального синдрома не ограничиваются перечисленными заболеваниями Холестаз нередко отмечается у детей с трисоми-ей 21 и с гипотиреозом . Имеются описания развития конъюгированной гипербилирубинемии у детей первых месяцев жизни при аутовоспалительных заболеваниях, в частности при гипериммуноглобулинемии D, прото-порфиринурии, неонатальной волчанке, кольцевидной
поджелудочной железе, гемофагоцитарном лимфо-гистеоцитозе, тромбозе воротной вены, при спонтанной перфорации общего желчного протока, стенозе холедохоеюнального соединения, кляйдокраниальном дизостозе, канальцевом ацидозе [55-57] .
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, дифференциальный диагноз прямой гипербилирубинемии у новорождённых и детей раннего возраста представляет собой сложную проблему, требующую безотлагательного решения путём последовательного исключения наиболее вероятных болезней, прежде всего, билиарной атрезии и синдрома Алажиля . При исключении обструктив-ных, инфекционных и ятрогенных причин, следующим и наиболее сложным этапом диагностики является дифференциальный диагноз редких генетических причин, прежде всего прогрессирующего семейного внутрипечёночного холестаза, который может быть заподозрен уже в начальном этапе обследования по низкому уровню гамма-глютамилтранспептидазы
ДОПОЛНИТЕЛЬНО
Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов: Гудков Р. А. — концепция и дизайн исследования, анализ материала, написание текста; Дмитриев А. В. — концепция и дизайн исследования, редактирование; Федина Н. В. — сбор и анализ материала; Петрова В. И. — сбор и анализ материала, перевод; Терёхина Т. А. — сбор материала; Сологуб А. Е. — сбор материала. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).
Funding. This article was not supported by any external sources of funding. Conflict of interests. The authors declare no conflicts of interests. Contribution of the authors: R. A. Gudkov — concept and design of the study, analysis of the material, writing the text; A. V. Dmitriyev — concept and design of the study, editing; N. V. Fedina — collection and analysis of material; V. I. Petrova — collection and analysis of material, translation; T. A. Teryokhina — collection of material; A. E. Sologub — collection of material. The authors confirm the correspondence of their authorship to the ICMJE International Criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Moyer V., Freese D.K., Whitington P.F., et al. North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2004. Vol. 39, No. 2. P. 115-128. doi: 10.1097/00005176-200408000-00001
2. Gottesman L.E., Del Vecchio M.T., Aronoff S.C. Etiologies of conjugated hyperbilirubinemia in infancy: a systematic review of 1692 subjects // BMC Pediatr. 2015. Vol. 15. P. 192. doi: 10.1186/s12887-015-0506-5
3. Горяйнова А.Н., Беленович Е.В., Худякова А.А., и др. Синдром сгущения желчи у новорождённых и детей раннего возраста: факторы риска, терапия, прогноз. Разбор клинического случая // Медицинский совет. 2020. № 18. С. 134-141. doi: 10.21518/2079-701X-2020-18-134-141
4. Hertel P.M., Hawthorne K., Kim S., et al. Presentation and Outcomes of Infants With Idiopathic Cholestasis: A Multicenter Prospective Study // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2021. Vol. 73, No. 4. P. 478-484. doi: 10.1097/mpg.0000000000003248
5. Harpavat S., Garcia-Prats J.A., Anaya C., et al. Diagnostic Yield of Newborn Screening for Biliary Atresia Using Direct or Conjugated Bilirubin Measurements // JAMA. 2020. Vol. 323, No. 12. P. 1141-1150. doi: 10.1001/jama.2020.0837
6. Fabris L., Fiorotto R., Spirli C., et al. Pathobiology of inherited biliary diseases: A roadmap to understand acquired liver diseases // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019. Vol. 16, No. 8. P. 497-51 1. doi: 10.1038/s41575-019-0156-4
7. Averbukh L.D., Wu G.Y. Evidence for Viral Induction of Biliary Atresia: A Review // J. Clin. Transl. Hepatol. 2018.Vol. 6, No. 4. P. 410-419. doi: 10.14218/jcth.2018.00046
8. Guarino M., Perna B., Pastorelli A., et al. A case of ceftriaxone-induced liver injury and literature review // Infez. Med. 2022. Vol. 30, No. 2. P. 293-297. doi: 10.53854/liim-3002-16
9. Ling Y., Chengxian G., Zeying F., et al. Drug-Induced Hepatic Injury in Newborns and Children in Intensive Care Unit: A Retrospective Study of China [Preprint]. doi: 10.21203/rs.3.rs-854865/v1
10. Волынец Г.В., Хавкин А.И., Никитин А.В. Современный взгляд на билиарную атрезию у детей // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020. Т. 173, № 1. С. 40-55. doi: 10.31 146/1682-8658-ecg-173-1-40-55
11. Kohut T.J., Gilbert M.A., Loomes K.M. Alagille Syndrome: A Focused Review on Clinical Features, Genetics, and Treatment // Semin. Liver Dis. 2021. Vol. 41, No. 4. P. 525-537. doi: 10.1055/s-0041-1730951
12. Gilbert M.A., Loomes K.M. Alagille syndrome and non-syndromic paucity of the intrahepatic bile ducts // Transl. Gastroenterol. Hepatol. 2021. Vol. 6. P. 22. doi: 10.21037/tgh-2020-03
13. Gunaydin M., Bozkurter Cil A.T. Progressive familial intrahepatic cholestasis: diagnosis, management, and treatment // Hepat. Med. 2018. Vol. 10. P. 95-104. doi: 10.2147/hmer.s137209
14. Henkel S.A., Squires J.H., Ayers M., et al. Expanding etiology of progressive familial intrahepatic cholestasis // World J. Hepatol. 2019. Vol. 11, No. 5. P. 450-463. doi: 10.4254/wjh.v11.i5.450
15. Mitra S., Das A., Thapa B., et al. Phenotype-Genotype Correlation of North Indian Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis type2 Children Shows p.Val444Ala and p.Asn591Ser Variants and Retained
BSEP Expression // Fetal Pediatr. Pathol. 2020. Vol. 39, No. 2. P. 107-123. doi: 10.1080/15513815.2019.1641860
16. Sticova E., Jirsa M., Pawtowska J. New Insights in Genetic Cholestasis: From Molecular Mechanisms to Clinical Implications // Can. J. Gastroenterol. Hepatol. 2018. Vol. 2018. P. 2313675. doi: 10.1155/2018/2313675
17. Cholestasis, Benign Recurrent Intrahepatic, 1 (BRIC1) [Интернет]. Доступно по: https://www.malacards.org/card/cholestasis_benign_ recurrent_intrahepatic_1. Ссылка активна на 04.02.2023.
18. Chen R., Yang F.-X., Tan Y.-F., et al. Clinical and genetic characterization of pediatric patients with progressive familial intrahepatic cholestasis type 3 (PFIC3): identification of 14 novel ABCB4 variants and review of the literatures // Orphanet. J. Rare Dis. 2022. Vol. 17. P. 445. doi: 10.1186/s13023-022-02597-y
19. Lipinski P., Jankowska I. Progressive familial intrahepatic cholestasis type 3 // Dev. Period Med. 2018. Vol. 22, No. 4. P. 385-389. doi: 10.34763/devperiodmed.20182204.385389
20. Alam S., Lal B.B. Recent updates on progressive familial intra-hepatic cholestasis types 1, 2 and 3: Outcome and therapeutic strategies // World J. Hepatol. 2022. Vol. 14, No. 1. P. 98-118. doi: 10.4254/wjh.v14.i1.98
21. Kelly D.A., editor. Diseases of the Liver and Biliary System in Children. 4th ed. Wiley Blackwell; Oxford, UK. 2017. P. 99-126.
22. Chen H.-L., Wu S.-H., Hsu S.-H., et al. Jaundice revisited: recent advances in the diagnosis and treatment of inherited cholestatic liver diseases // J. Biomed. Sci. 2018. Vol. 25, No. 1. P. 75. doi: 10.1186/s12929-018-0475-8
23. Henkel S.A., Squires J.H., Ayers M., et al. Expanding etiology of progressive familial intrahepatic cholestasis // World J. Hepatol. 2019. Vol. 11, No. 5. P. 450-463. doi: 10.4254/wjh.v11.i5.450
24. Wei C.-S., Becher N., Friis J.B., et al. New tight junction protein 2 variant causing progressive familial intrahepatic cholestasis type 4 in adults: A case report // World J. Gastroenterol. 2020. Vol. 26, No. 5. P. 550-561. doi: 10.3748/wjg.v26.i5.550
25. Czubkowski P., Thompson R.J., Jankowska I., et al. Progressive familial intrahepatic cholestasis — farnesoid X receptor deficiency due to NR1H4 mutation: A case report // World J. Clin. Cases. 2021. Vol. 9, No. 15. P. 3631-3636. doi: 10.12998/wjcc.v9.i15.3631
26. Matarazzo L., Bianco A.M., Athanasakis E., et al. MYO5B Gene Mutations: A Not Negligible Cause of Intrahepatic Cholestasis of Infancy With Normal Gamma-Glutamyl Transferase Phenotype // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2022. Vol. 74, No. 5. P. e115-e121. doi: 10.1097/mpg.0000000000003399
27. Масленников Д.Н. Нарушение синтеза первичных желчных кислот [Интернет] // Генокарта. Генетическая энциклопедия. Доступно по: https://www.genokarta.ru/disease/Narushenie_sinteza_ pervichnyh_zhelchnyh_kislot. Ссылка активна на 04.02.2023.
28. Al-Hussaini A.A., Setchell K.D.R., AlSaleem B., et al. Bile Acid Synthesis Disorders in Arabs: A 10-year Screening Study // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2017. Vol. 65, No. 6. P. 613-620. doi: 10.1097/mpg.0000000000001734
29. Castro P.T., Matos A.P.P., Werner H., et al. Prenatal Diagnosis of Caroli Disease Associated With Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease by 3-D Ultrasound and Magnetic Resonance Imaging // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2017. Vol. 39, No. 12. P. 1 176-1 179. doi: 10.1016/j.jogc.2017.04.041
30. Fabris L., Fiorotto R., Spirli C., et al. Pathobiology of inherited biliary diseases: A roadmap to understand acquired liver diseases // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019. Vol. 16, No. 8. P. 497-511. doi: 10.1038/s41575-019-0156-4
31. Yang X.Y., Zhu L.P., Liu X.Q., et al. Genetic diagnosis of Caroli syndrome with autosomal recessive polycystic kidney disease: a case report and literature review // Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2018. Vol. 50, No. 2. P. 335-339.
32. Гудков Р.А., Дмитриев А.В., Слободянюк О.А. Синдром Кароли у детей: краткий обзор и клиническое наблюдение // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022. № 10. С. 169-174. doi: 10.31 146/1682-8658-ecg-206-10-169-174
33. Lasagni A., Cadamuro M., Morana G., et al. Fibrocystic liver disease: novel concepts and translational perspectives // Transl. Gastroenterol. Hepatol. 2021. Vol. 6. P. 26. doi: 10.21037/tgh-2020-04
34. Ozkan Gezer H. Pediatric Choledochal Cysts: Unknowns are Decreasing. In: Shehata S., editor. Pediatric Surgery, Flowcharts and Clinical Algorithms. 2019. doi: 10.5772/intechopen.84301
35. Khan Z., Venkat V.L., Soltys K.A., et al. A Challenging Case of Severe Infantile Cholestasis in Alpha-1 Antitrypsin Deficiency // Pediatr. Dev. Pathol. 2017. Vol. 20, No. 2. P. 176-181. doi: 10.1177/1093526616686259
36. Lopez de Frutos L., Cebolla J.J., de Castro-Oros I., et al. Neonatal cholestasis and Niemann-pick type C disease: A literature review // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2021. Vol. 45, No. 6. P. 101757. doi: 10.1016/j.clinre.2021.101757
37. Dana J., Girard M., Debray D. Hepatic manifestations of cystic fibrosis // Curr. Opin. Gastroenterol. 2020. Vol. 36, No. 3. P. 192-198. doi: 10.1097/mog.0000000000000624
38. Wasuwanich P., Karnsakul W. Cystic fibrosis-associated liver disease in children // Minerva Pediatr. 2020.Vol. 72, No. 5. P. 440-447. doi: 10.23736/s0026-4946.20.05895-8
39. Debray D., Corvol H., Housset C. Modifier genes in cystic fibrosis-related liver disease // Curr. Opin. Gastroenterol. 2019. Vol. 35, No. 2. P. 88-92. doi: 10.1097/mog.0000000000000508
40. Волынец Г.В., Никитин А.В., Скворцова Т.А. Наследственная тирозинемия 1-го типа у детей // Российский вестник перинато-логии и педиатрии. 2019. Т. 64, № 5. С. 69-83. doi: 10.21508/10274065-2019-64-5-69-83
41. Багаева М.Э., Строкова Т.В., Михайлова С.В., и др. Дефицит лизосомной кислой липазы (болезнь накопления эфиров холестерина): анализ клинических случаев в российской популяции // Вопросы детской диетологии. 2021. Т. 19, № 5. С. 35-44. doi: 10.20953/1727-5784-2021-5-35-44
42. Ипатова М.Г., Иткис Ю.С., Бычков И.О., и др. Синдром истощения митохондриальной ДНК у новорождённого ребёнка // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2018. Т. 97, № 1. С. 71-77. doi: 10.24110/0031-403X-2018-97-1-71-77
43. Alharbi H., Priestley J.R.C., Wilkins B.J., et al. Mitochondrial Hepatopathies // Clin. Liver Dis. 2021. Vol. 18, No. 5. P. 243-250. doi: 10.1002/cld.1133
44. Shen Y., Yan K., Dong M., et al. Analysis of GFM1 gene mutations in a family with combined oxidative phosphorylation deficiency 1 //
Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2020. Vol. 49, No. 5. P. 574-580. Chinese. doi: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.10.04
45. Guo W., Shao Y., Lang Y., et al. Identification of two novel variants of BCS1L gene in a patient with classical GRACILE syndrome // Nephrology (Carlton). 2022. Vol. 27, No. 10. P. 810-814. doi: 10.1111/nep.14086
46. Lee C.-W., Lee J.-J., Lee Y.-F., et al. Clinical and molecular genetic features of cerebrotendinous xanthomatosis in Taiwan: Report of a novel CYP27A1 mutation and literature review // J. Clin. Lipidol.
2019. Vol. 13, No. 6. P. 954-959.e1. doi: 10.1016/j.jacl.2019.10.001
47. Голосная Г.С., Белоусова Т.Н., Новиков М.Ю., и др. Цитрул-линемия у новорождённого: клинический случай // Русский журнал детской неврологии. 2022. Т. 17, № 3. С. 72-78. doi: 10.17650/2073-8803-2022-17-3-72-78
48. Chan K.L., Varughese N., Jones P.M., et al. A Case of Dubin-Johnson Syndrome Presenting as Neonatal Cholestasis With Paucity of Interlobular Bile Ducts // Pediatr. Dev. Pathol. 2021. Vol. 24, No. 2. P. 154-158. doi: 10.1 177/1093526620980577
49. Liu T., Zhao J., Feng J.-Y., et al. Neonatal Dubin-Johnson Syndrome and its Differentiation from Biliary Atresia // J. Clin. Transl. Hepatol. 2023. Vol. 11, No. 1. P. 163-1 73. doi: 10.14218/ jcth.2021.00460
50. Pacheco A.C.I., Carretero L.M., Torres C.P., et al. NISCH syndrome: An extremely rare cause of neonatal cholestasis // J. Hepatol.
2020. Vol. 73, No. 5. P. 1257-1258. doi: 10.1016/j.jhep.2020.07.006
51. Taylor S.A., Kelly S., Alonso E.M., et al. The effects of gestational Alloimmune liver disease on fetal and infant morbidity and mortality // J. Pediatr. 2018. Vol. 196. P. 123-128.e.1. doi: 10.1016/j. jpeds.2017.12.054
52. Elumalai V., Pasrija D. Zellweger Syndrome. In: Stat Pearls [Интернет]. Treasure Island (FL): Stat Pearls Publishing; 2024. Доступно на: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560676/. Ссылка активна на 04.02.2023.
53. Mutlu M., Aslan Y., Akturk-Acar F., et al. ARC syndrome // Turk. J. Pediatr. 2017. Vol. 59, No. 4. P. 487-490. doi: 10.24953/ turkjped.2017.04.019
54. Williams M., Valayannopoulos V., Altassan R., et al. Clinical, biochemical, and molecular overview of transaldolase deficiency and evaluation of the endocrine function: Update of 34 patients // J. Inherit. Metab. Dis. 2019. Vol. 42, No. 1. P. 147-158. doi: 10.1002/jimd.12036
55. Ревнова М.О., Гайдук И.М., Мишкина Т.В., и др. Синдром холестаза у детей раннего возраста // Вопросы практической педиатрии. 2021. Т. 16, № 5. С. 116-124. doi: 10.20953/1817-76462021-5-116-124
56. Натальский А.А., Тарасенко С.В., Зайцев О.В., и др. Современные представления о печёночной недостаточности в хирургии // Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. 2014. № 4. C. 138-147.
57. Романова О.А., Печеникова В.А. Клинико-морфологический анализ трисомий и полиплоидий, как наиболее распространенных хромосомных аномалий хориона при неразвивающейся беременности // Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2021. Т. 9, № 2. С. 244-257. doi: 10.23888/HMJ202192244-257
REFERENCES
1. Moyer V, Freese DK, Whitington PF, et al. North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;39(2):1 15-28. doi: 10.1097/00005176-200408000-00001
2. Gottesman LE, Del Vecchio MT, Aronoff SC. Etiologies of conjugated hyperbilirubinemia in infancy: a systematic review of 1692 subjects. BMC Pediatr. 2015;15:192. doi: 10.1186/s12887-015-0506-5
3. Goryaynova AN, Belenovich EV, Khudyakova AA, et al. Bile thickening syndrome in newborns and young children: risk factors, therapy, prognosis. A clinical case study. Medical Council. 2020;(18):134-41. (In Russ). doi: 10.21518/2079-701X-2020-18-134-141
4. Hertel PM, Hawthorne K, Kim S, et al. Childhood Liver Disease Research Network (ChiLDReN). Presentation and Outcomes of Infants With Idiopathic Cholestasis: A Multicenter Prospective Study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2021 ;73(4):478-84. doi: 1 0.1097/ mpg.0000000000003248
5. Harpavat S, Garcia-Prats JA, Anaya C, et al. Diagnostic Yield of Newborn Screening for Biliary Atresia Using Direct or Conjugated Bilirubin Measurements. JAMA. 2020;323(12):1 141-50. doi: 10.1001/ jama.2020.0837
6. Fabris L, Fiorotto R, Spirli C, et al. Pathobiology of inherited biliary diseases: a roadmap to understand acquired liver diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(8):497-51 1. doi: 10.1038/ s41575-019-0156-4
7. Averbukh LD, Wu GY. Evidence for Viral Induction of Biliary Atresia: A Review. J Clin Transl Hepatol. 2018;6(4):410-9. doi: 10.14218/ jcth.2018.00046
8. Guarino M, Perna B, Pastorelli A, et al. A case of ceftriaxone-induced liver injury and literature review. Infez Med. 2022;30(2):293-7. doi: 10.53854/liim-3002-16
9. Ling Y, Chengxian G, Zeying F, et al. Drug-Induced Hepatic Injury in Newborns and Children in Intensive Care Unit: A Retrospective Study of China. [Preprint]. doi: 10.21203/rs.3.rs-854865/v1
10. Volynets GV, Khavkin AI, Nikitin AV. Modern view of biliary atresia in children. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2020;173(1): 40-55. (In Russ). doi: 10.31 146/1682-8658-ecg-173-1-40-55
11. Kohut TJ, Gilbert MA, Loomes KM. Alagille Syndrome: A Focused Review on Clinical Features, Genetics, and Treatment. Semin Liver Dis. 2021;41(4):525-37. doi: 10.1055/s-0041-1730951
12. Gilbert MA, Loomes KM. Alagille syndrome and non-syndromic paucity of the intrahepatic bile ducts. Transl Gastroenterol Hepatol. 2021;6:22. doi: 10.21037/tgh-2020-03
13. Gunaydin M, Bozkurter Cil AT. Progressive familial intrahepatic cholestasis: diagnosis, management, and treatment. Hepat Med. 2018;10:95-104. doi: 10.2147/hmer.s137209
14. Henkel SA, Squires JH, Ayers M, et al. Expanding etiology of progressive familial intrahepatic cholestasis. World J Hepatol. 2019; 1 1(5):450-63. doi: 10.4254/wjh.v11.i5.450
15. Mitra S, Das A, Thapa B, et al. Phenotype-Genotype Correlation of North Indian Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis type 2 Children Shows p.Val444Ala and p.Asn591Ser Variants and Retained BSEP Expression. Fetal Pediatr Pathol. 2020;39(2):107-23. doi: 10.1080/15513815.2019.1641860
16. Sticova E, Jirsa M, Pawtowska J. New Insights in Genetic Cholestasis: From Molecular Mechanisms to Clinical Implications. Can J Gastroenterol Hepatol. 2018;201 8:2313675. doi: 10.1155/ 2018/2313675
17. Cholestasis, Benign Recurrent Intrahepatic, 1 (BRIC1) [Internet]. Available at: https://www.malacards.org/card/cholestasis_benign_ recurrent_intrahepatic_1. Accessed: 2023 February 04.
18. Chen R, Yang F-X, Tan Y-F, et al. Clinical and genetic characterization of pediatric patients with progressive familial intrahepatic cholestasis type 3 (PFIC3): identification of 14 novel ABCB4 variants and review of the literatures. Orphanet J Rare Dis. 2022;17:445. doi: 10.1186/s13023-022-02597-y
19. Lipinski P, Jankowska I. Progressive familial intrahepatic cholestasis type 3. Dev Period Med. 2018;22(4):385-9. (In Polish). doi: 10.34763/devperiodmed.20182204.385389
20. Alam S, Lal BB. Recent updates on progressive familial intra-hepatic cholestasis types 1, 2 and 3: Outcome and therapeutic strategies. World J Hepatol. 2022;14(1):98-118. doi: 10.4254/wjh.v14. i1.98
21. Kelly DA, editor. Diseases of the Liver and Biliary System in Children. 4th ed. Wiley Blackwell; Oxford, UK. 2017. P. 99-126.
22. Chen H-L, Wu S-H, Hsu S-H, et al. Jaundice revisited: recent advances in the diagnosis and treatment of inherited cholestatic liver diseases. J Biomed Sci. 2018;25(1):75. doi: 10.1186/ s12929-018-0475-8
23. Henkel SA, Squires JH, Ayers M, et al. Expanding etiology of progressive familial intrahepatic cholestasis. World J Hepatol. 2019; 1 1(5):450-63. doi: 10.4254/wjh.v11.i5.450
24. Wei C-S, Becher N, Friis JB, et al. New tight junction protein 2 variant causing progressive familial intrahepatic cholestasis type 4 in adults: A case report. World J Gastroenterol. 2020;26(5):550-61. doi: 10.3748/wjg.v26.i5.550
25. Czubkowski P, Thompson RJ, Jankowska I, et al. Progressive familial intrahepatic cholestasis — farnesoid X receptor deficiency due to NR1H4 mutation: A case report. World J Clin Cases. 2021; 9(15):3631-6. doi: 10.12998/wjcc.v9.i15.3631
26. Matarazzo L, Bianco AM, Athanasakis E, et al. MYO5B Gene Mutations: A Not Negligible Cause of Intrahepatic Cholestasis of Infancy With Normal Gamma-Glutamyl Transferase Phenotype. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2022;74(5):e 115-21. doi: 10.1 097/mpg. 0000000000003399
27. Maslennikov DN. Narusheniye sinteza pervichnykh zhelchnykh kislot [Internet]. Genokarta. Geneticheskaya ekspertiza. Available at: https://www.genokarta.ru/disease/Narushenie_sinteza_pervichnyh_ zhelchnyh_kislot. Accessed: 2023 February 04. (In Russ).
28. Al-Hussaini AA, Setchell KDR, AlSaleem B, et al. Bile Acid Synthesis Disorders in Arabs: A 10-year Screening Study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;65(6):613-20. doi: 10.1097/mpg.0000000000001734
29. Castro PT, Matos APP, Werner H, et al. Prenatal Diagnosis of Caroli Disease Associated With Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease by 3-D Ultrasound and Magnetic Resonance Imaging. J Obstet Gynaecol Can. 2017;39(12):1 176-9. doi: 10.1016/j. jogc.2017.04.041
30. Fabris L, Fiorotto R, Spirli C, et al. Pathobiology of inherited biliary diseases: a roadmap to understand acquired liver diseases. Nat Rev
Gastroenterol Hepatol. 2019; 16(B):497-S11. doi: 10.103B/s41S7S-019-01S6-4
31. Yang XY, Zhu LP, Liu XQ, et al. Genetic diagnosis of Caroli syndrome with autosomal recessive polycystic kidney disease: a case report and literature review. Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 201B;S0(2):33S-9. (In Chin).
32. Gudkov RA, Dmitriev AV, Slobodyanyuk OA. Caroli syndrome in children: a brief review and clinical observation. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2022;(10): 169-74. (In Russ). doi: 10.31146/16B2-B6SB-ecg-206-10-169-174
33. Lasagni A, Cadamuro M, Morana G, et al. Fibrocystic liver disease: novel concepts and translational perspectives. Transl Gastroenterol Hepatol. 2021;6:26. doi: 10.21037/tgh-2020-04
34. Özkan Gezer H. Pediatric Choledochal Cysts: Unknowns are Decreasing. In: Shehata S, editor. Pediatric Surgery, Flowcharts and Clinical Algorithms. 2019. doi: 10.S772/intechopen.B4301
35. Khan Z, Venkat VL, Soltys KA, et al. A Challenging Case of Severe Infantile Cholestasis in Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. Pediatr Dev Pathol. 2017;20(2):176-81. doi: 10.1 177/1093S266166B62S9
36. López de Frutos L, Cebolla JJ, de Castro-Orós I, et al. Neonatal cholestasis and Niemann-pick type C disease: A literature review. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2021 ;4S(6): 1017S7. doi: 10.1016/j. clinre.2021.1017S7
37. Dana J, Girard M, Debray D. Hepatic manifestations of cystic fibrosis. Curr Opin Gastroenterol. 2020;36(3):192-B. doi: 10.1 097/ mog.0000000000000624
3B. Wasuwanich P, Karnsakul W. Cystic fibrosis-associated liver disease in children. Minerva Pediatr. 2020;72(S):440-7. doi: 10.23736/ s0026-4946.20.0SB9S-B
39. Debray D, Corvol H, Housset C. Modifier genes in cystic fibrosis-related liver disease. Curr Opin Gastroenterol. 2019;3S(2):BB-92. doi: 10.1097/mog.0000000000000S0B
40. Volynets GV, Nikitin AV, Skvortsova TA. Hereditary tyrosinemia type 1 in children. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2019; 64(S):69-B3. (In Russ). doi: 10.21S0B/1027-406S-2019-64-S-69-B3
41. Bagaeva ME, Strokova TV, Mikhaylova SV, et al. Lysosomal acid lipase deficiency (cholesteryl ester storage disease): analysis of clinical cases in the Russian population. Pediatric Nutrition. 2021;19(S):3S-44. (In Russ). doi: 10.209S3/1727-S7B4-2021-S-3S-44
42. Ipatova MG, Itkis YS, Bychkov IO, et al. Mitochondrial DNA depletion syndrome in a newborn child. Pediatria. 2018;97(1):71-7. (In Russ). doi: 10.241 10/0031-403X-201B-97-1-71-77
43. Alharbi H, Priestley JRC, Wilkins BJ, et al. Mitochondrial Hepatopathies. Clin Liver Dis. 2021;1B(S):243-S0. doi: 10.1002/cld.1133
44. Shen Y, Yan K, Dong M, et al. Analysis of GFM1 gene mutations in a family with combined oxidative phosphorylation deficiency 1.
Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2020;49(5):574-80. (In Chin). doi: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.10.04
45. Guo W, Shao Y, Lang Y, et al. Identification of two novel variants of BCS1L gene in a patient with classical GRACILE syndrome. Nephrology (Carlton). 2022;27(10):810-4. doi: 10.1111/nep.14086
46. Lee C-W, Lee J-J, Lee Y-F, et al. Clinical and molecular genetic features of cerebrotendinous xanthomatosis in Taiwan: Report of a novel CYP27A1 mutation and literature review. J Clin Lipidol. 2019; 13(6):954-9. doi: 10.1016/j.jacl.2019.10.001
47. Golosnaya GS, Belousova TN, Novikov MYu., et al. Citrullinemia in a newborn: a case report. Russian Journal of Child Neurology. 2022;17(3):72-8. (In Russ). doi: 10.17650/2073-8803-2022-17-3-72-78
48. Chan KL, Varughese N, Jones PM, et al. A Case of Dubin-Johnson Syndrome Presenting as Neonatal Cholestasis With Paucity of Interlobular Bile Ducts. Pediatr Dev Pathol. 2021 ;24(2): 154-8. doi: 10.1177/1093526620980577
49. Liu T, Zhao J, Feng J-Y, et al. Neonatal Dubin-Johnson Syndrome and its Differentiation from Biliary Atresia. J Clin Transl Hepatol. 2023;1 1(1):163-73. doi: 10.14218/jcth.2021.00460
50. Pacheco ACI, Carretero LM, Torres CP, et al. NISCH syndrome: An extremely rare cause of neonatal cholestasis. J Hepatol. 2020; 73(5):1257-8. doi: 10.1016/j.jhep.2020.07.006
51. Taylor SA, Kelly S, Alonso EM, et al. The Effects of Gestational Alloimmune Liver Disease on Fetal and Infant Morbidity and Mortality. J Pediatr. 2018;1 96:123-8.e1. doi: 10.1016/j.jpeds. 2017.12.054
52. Elumalai V, Pasrija D. Zellweger Syndrome. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560676/. Accessed: 2023 February 04.
53. Mutlu M, Aslan Y, Aktürk-Acar F, et al. ARC syndrome. Turk J Pediatr. 2017;59(4):487-90. doi: 10.24953/turkjped.2017.04.019
54. Williams M, Valayannopoulos V, Altassan R, et al. Clinical, biochemical, and molecular overview of transaldolase deficiency and evaluation of the endocrine function: Update of 34 patients. J Inherit Metab Dis. 2019;42(1):147-58. doi: 10.1002/jimd.12036
55. Revnova MO, Gaiduk IM, Mishkina TV, et al. Cholestasis in infants. Clinical Practice in Pediatrics. 2021 ; 16(5): 116-24. (In Russ). doi: 10.20953/1817-7646-2021-5-116-124
56. Natalskiy AA, Tarasenko SV, Zaytsev OV, et al. The modern concepts problems of liver failure in surgery. I. P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2014;(4):138-47. (In Russ).
57. Romanova OA, Pechenikova VA. Polyploidies as most common chromosomal abnormalities of chorion in missed abortion. Nauka Molodykh (Eruditio Juvenium). 2021 ;9(2):244-57. (In Russ). doi: 10.23888/HMJ202192244-257
ОБ АВТОРАХ
*Гудков Роман Анатольевич, к.м.н.; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4060-9692; eLibrary SPIN: 3065-4800; е-mail: [email protected]
Дмитриев Андрей Владимирович, д.м.н., профессор; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8202-3876; eLibrary SPIN: 9059-2164; е-mail: [email protected]
AUTHORS' INFO
*Roman A. Gudkov, MD, Cand. Sci. (Med.); ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4060-9692; eLibrary SPIN: 306S-4B00; е-mail: [email protected]
Andrey V. Dmitriyev, MD, Dr. Sci. (Med.), Professor; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-B202-3B76; eLibrary SPIN: 90S9-2164; е-mail: [email protected]
Федина Наталья Васильевна, к.м.н.; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6307-7249; eLibrary SPIN: 2128-5240; е-mail: [email protected]
Петрова Валерия Игоревна, к.м.н., доцент; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5205-0956; eLibrary SPIN: 2747-5836; е-mail: [email protected]
Терёхина Татьяна Анатольевна, к.м.н.; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2667-0494; eLibrary SPIN: 2304-4425; е-mail: [email protected]
Сологуб Алина Евгеньевна;
ORCID: https://orcid.org/0009-0000-6933-5165; е-mail: [email protected]
Natal'ya V. Fedina, MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6307-7249; eLibrary SPIN: 2128-5240; e-mail: [email protected]
Valeriya I. Petrova, MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5205-0956; eLibrary SPIN: 2747-5836; e-mail: [email protected]
Tat'yana A. Teryokhina, MD, Cand. Sci. (Med.); ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2667-0494; eLibrary SPIN: 2304-4425; e-mail: [email protected]
Alina E. Sologub;
ORCID: https://orcid.org/0009-0000-6933-5165; e-mail: [email protected]
* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author
