CC BY
167
Вопросы ли агностики
Дифференциальная диагностика мононуклеозоподобного синдрома при инфекционных заболеваниях у детей
Э. А. Кашуба, Т. Г. Дроздова, Л. И. Бертрам, Е. Ф. Князева, Л. Ф. Черне+ова
ФГОУ ВПО ТюмМА Росзарава, Тюмень
Под наблюдением находилось 130 детей от 4 до 15 лет с заболеваниями, сопровождающимися развитием мононуклеозоподобного синдрома (63 — с псевдотуберкулезом, 43 — с инфекционным мононуклеозом, 24 — с вирусно-бак-териальной ангиной), у которых в остром периоде болезни проводилось иммунологическое обследование. Основными клиническими проявлениями, общими для инфекционного мононуклеоза, псевдотуберкулеза и ангины были лихорадка и интоксикация, тонзиллярный синдром, лимфаденопатия, увеличение печени и селезенки, являющиеся характерными проявлениями мононуклеозоподобного синдрома. В результате проведенного исследования установлено, что у наблюдаемых пациентов отмечается иммунорегуляторный дисбаланс в остром периоде болезни. Ключевые слова: мононуклеозоподобный синдром, Эпштейна-Барр вирус, клеточный и гуморальный иммунитет
Глубокое изучение органов и структур, участвующих в иммунном процессе началось с 70-х годов XX века. В морфологии появился термин «иммунная система», а затем определился и перечень органов, которые в нее вошли [1]. К органам иммунной системы относят костный мозг, тимус, селезенку, аппендикс, лимфатические узлы, скопления лимфо-идной ткани в полых органах пищеварительной, дыхательной систем, мочеполового аппарата и многочисленные лимфоциты, находящиеся в крови, лимфе, тканях и органах. Возбудители различных инфекций, как правило, имеют тропность к тем или иным органам и системам организма человека, при этом можно выделить патогены, которые поражают органы иммуногенеза. Совокупность лимфаденопатии, увеличения печени, селезенки и изменений белой крови в виде лимфоцитоза и появления атипичных монону-леаров представляют собой классический мононук-леозный синдром и характерны для инфекционного мононуклеоза [2—4]. Неполный симптомокомплекс называется мононуклеозоподобным синдромом [5] и встречается при ВИЧ-инфекции, псевдотуберкулезе, аденовирусной инфекции, хламидиозе, цитомегалии, ангине и др. [6, 7].
Целью работы явилось изучение дифференциально-диагностических, клинических и лабораторных критериев при инфекционных заболеваниях, сопровождающихся мононуклеозоподобным синдромом.
Материалы и методы исследования
Под наблюдением находилось 130 детей в возрасте от 4 до 15 лет, госпитализированных в областную инфекционную клиническую больницу. Из них больных с псевдотуберкулезом было 63, с инфекционным мононуклеозом — 43, с ангиной — 24 ребенка. Выявление признаков преморбидной им-мунокомпрометированности проводилось с использованием «Карты выявления иммунной недостаточности при иммуно-эпидемических исследованиях». Иммунный статус был исследован в разгаре заболевания, на 4—10 день болезни. С помощью монокло-
нальных антител определяли: CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, CD23+, CD7+, CD71+, CD38+, CD50+, CD54+, HLA-DR+лимфоциты, показатели фагоцитоза, ЦИК 3, ЦИК 5, ЦИК 7. Уровни основных классов иммуноглобулинов определяли по Ман-чини (1965). Группу сравнения составили 14 здоровых детей сопоставимого возраста. Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере IBM Pentium II с использованием пакета прикладных программ «Microsoft Exel 97». Определялись: среднее ()), стандартная ошибка среднего (т), вычисление относительных величин (/). Сравнение двух средних проводилось с помощью /-критерия Стьюдента.
Результаты и их обсуждение
Анализ количественного распределения больных по группам «иммунного здоровья» показал, что «иммунокомпрометированные» при псевдотуберкулезе составили 69,8%, при инфекционном моно-нуклеозе — 74,4%, при ангине — 66,6%, то есть среди пациентов с мононуклеозоподобным синдромом преобладали «иммунокомпрометированные». У всех больных с инфекционным мононуклеозом, псевдотуберкулезом, ангиной отмечались общеинфекционные проявления в виде лихорадки, а в ряде случаев и рвоты (более чем у 1/3 при каждой нозологии). Часто регистрировался тонзиллярный синдром, который проявлялся наличием гиперемии зева у всех больных, налетами на миндалинах — при ангине в 100% случаев, у пациентов с инфекционным мо-нонуклеозом — в 74,4%, а с псевдотуберкулезом — примерно у 1/3 больных. Респираторный синдром у больных ангиной и псевдотуберкулезом проявлялся затруднением носового дыхания, умеренным отделяемым из носа. При инфекционном мононуклеозе регистрировался ринофарингит, проявляющийся заложенностью носа, храпом во сне. Бронхит как проявление респираторного синдрома отмечался при ангине и псевдотуберкулезе (в 4,8 и 12,5% соответственно). Увеличение лимфатических узлов происходило с
Таблица 1. Иммунологические показатели мононуклеозоподобного синдрома
Показатель Нормативные данные, п = 14 Инфекционный мононуклеоз, п = 43 Псевдотуберкулез, п # 63 Ангина, п # 24
Лейкоциты, 109/л 5,89 ± 0,37 11,64 ± 0,9 8,62 ± 0,5* 8,68 ± 0,9**
Лимфоциты, % 37,9 ± 1,4 55,73 ± 2,01 38,08 ± 2,11* 42,88 ± 4,38**
Лимфоциты, 109/л 2,23 ± 0,4 6,55 ± 0,69 3,17 ± 0,26* 3,28 ± 0,30**
Мононуклеары, % 0 14,42 ± 1,63 0,36 ± 0,24**
Фагоцитоз поглощения 88,7 ± 1,7 86,28 ± 1,45 86,42 ± 1,01 75,40 ± 4,41** ***
нет 11,9 ± 0,8 32,17 ± 4,75 34,0 ± 3,80 29,92 ± 3,77
НСТ ст 44,0 ± 3,2 68,0 ± 2,73 64,0 ± 3,44 67,76 ± 4,46
еоз, % 66,9 ± 1,4 75,74 ± 1,56 59,69 ± 1,3* 64,31 ± 1,74***
еоз, 109/л 1,48 ± 0,16 5,06 ± 0,6 1,90 ± 0,10* 2,13 ± 0,18**
еод, % 40,5 ± 1,0 16,75 ± 1,35 34,70 ± 1,14* 31,90 ± 2,35**
еод, 109/л 0,90 ± 0,05 0,53 ± 0,07 1,0 ± 0,1* 0,95 ± 0,1**
ео8, % 23,3 ± 0,5 52,50 ± 2,51 23,60 ± 0,9* 26,34 ± 2,17**
ео8, 109/л 0,49 ± 0,05 3,83 ± 0,56 0,76 ± 0,06* 0,88 ± 0,08**
ео4/ео8 1,72 ± 0,47 0,47 ± 0,07 1,64 ± 0,09* 1,52 ± 0,16**
еР20, % 7,9 ± 1,3 4,06 ± 0,4 10,0 ± 0,3* 7,47 ± 0,84**
еР20, 109/л 0,19 ± 0,02 0,23 ± 0,03 0,30 ± 0,01 0,23 ± 0,03
ел6,% 16,1 ± 0,8 13,19 ± 0,84 14,25 ± 0,95 14,81 ± 1,27
ел6, 109/л 0,34 ± 0,03 0,77 ± 0,10 0,44 ± 0,05* 0,43 ± 0,05**
HLA-DR, % 12,3 ± 0,5 60,77 ± 3,15 18,78 ± 0,78* 20,39 ± 2,24**
Н1_А-0^ 109/л 0,31 ± 0,04 3,64 ± 0,71 0,56 ± 0,05* 0,70 ± 0,12**
еD7, % 78,1 ± 1,0 79,46 ± 1,72 70,72 ± 1,56 67,02 ± 3,03**
еD7, 109/л 1,74 ± 0,1 4,39 ± 0,07 2,17 ± 0,25* 2,14 ± 0,23**
еD23, % 5,7 ± 0,4 2,76 ± 0,4 6,67 ± 0,55* 5,21 ± 0,95**
еD23, 109/л 0,12 ± 0,04 0,15 ± 0,03 0,19 ± 0,02 0,17 ± 0,04
еD7l,% 7,5 ± 0,2 6,44 ± 0,71 10,3 ± 0,7 6,98 ± 1,02
еD71, 109/л 0,16 ± 0,01 0,25 ± 0,04 0,28 ± 0,02 0,21 ± 0,05
ел1Ь, % 22,2 ± 0,9 20,42 ± 1,54 24,37 ± 1,22* 20,55 ± 1,98
ель, 109/л 0,52 ± 0,06 1,03 ± 0,19 0,69 ± 0,05* 0,59 ± 0,08
еD54, % 24,1 ± 1,0 32,3 ± 2,31 27,81 ± 2,0 25,06 ± 3,22
еD54, 109/л 0,58 ± 0,07 1,22 ± 0,18 0,70 ± 0,08 0,84 ± 0,18
еD38, % 54,0 ± 0,9 32,3 ± 2,3 48,16 ± 2,08 44,82 ± 4,45
еD38, 109/л 1,27 ± 0,09 1,43 ± 0,23 1,5 ± 0,10 1,40 ± 0,22
1дА 175,0 ± 9 232,23 ± 14,91 136,6 ± 9,0* 139,38 ± 11,58**
1дм 147,0 ± 9 253,12 ± 7,89 186,45 ± 8,21* 190,0 ± 18,65**
1дб 1223,0 ± 57 1441,62 ± 60,75 1157,78 ± 45,91* 1200,2 ± 86,51
ЦИК 3 3,11 ± 0,4 25,45 ± 3,43 10,1 ± 1,0* 15,0 ± 3,0**
ЦИК 5 22,3 ± 0,9 62,95 ± 5,92 31,30 ± 2,05* 40,08 ± 5,96**
ЦИК 7 78,5 ± 4,0 153,86 ± 11,06 95,30 ± 4,4* 146,4 ± 16,5***
Выделенным шрифтом обозначены показатели, значения которых статистически значимо отличаются от показателей контрольной группы; * — статистически значимые отличия при инфекционном мононуклеозе и псевдотуберкулезе; ** — статистически значимые отличия при инфекционным мононуклеозе и ангине; *** — статистически значимые различия показателей в группах больных с псевдотуберкулезом и ангиной
1 — 5 дня болезни. При инфекционном мононуклеозе регистрировалась полилимфаденопатия, а лимфатические узлы достигали 3—4 см в диаметре, в ряде случаев становились видимыми на глаз (23,3%). У 18,6% больных лимфатические узлы при инфекционном мононуклеозе оставались увеличенными к моменту выписки из стационара. Увеличение лимфатических узлов, чаще регионарных (подчелюстных), при ангине и псевдотуберкулезе было не столь выраженным, в среднем составляя 0,7 + 0,1 см (при инфекционном мононуклеозе 1,83 + 0,3 см, р < 0,001), с уменьшением к моменту выписки из стационара.
Гепатомегалия была постоянным проявлением инфекционного мононуклеоза (93%), а также часто отмечалась при псевдотуберкулезе (82,5%), ангине (58,3%). Печень выступала ниже края реберной дуги при инфекционном мононуклеозе, в среднем, на 2,6 + 0,18 см (максимально на 5—6 см), а при ангине и псевдотуберкулезе — на 1,1 + 0,08 см (максимально на 2 — 3 см), р < 0,001. Селезенка более выражено увеличивалась также при инфекционном мононуклеозе, выступая ниже края реберной дуги на 1,2 + 0,2 см (максимально на 6 см), при ангине и псевдотуберкулезе — на 0,5 + 0,01 см (максимально на 2 см), р < 0,001. Желтушность кожи и склер выявлена в 13,9% при инфекционном мононук-леозе и в 12,7% — при псевдотуберкулезе.
Сыпь отмечалась у большинства больных с псевдотуберкулезом (83,7%). Она была чаще скарлатинопо-добная (76,2%), у ряда больных сливная (42,9%), геморрагическая (6,3%), а также в виде узловатой эритемы (9,5%). При инфекционном мононуклеозе сыпь регистрировалась примерно у 1/3 пациентов и была мелкоточечной или мелкопятнистой в 18,6%; обильной пятнисто-папулезной с образованием сплошных эрите-матозных полей — в 11,6%; геморрагической — в 6,9% случаев. У наблюдаемых больных с ангиной в ряде случаев отмечалась необильная сыпь, в виде пятен, аллергического генеза.
Итак, основными клиническими проявлениями, общими для инфекционного мононуклеоза, псевдотуберкулеза и ангины были лихорадка и интоксикация, тон-зиллярный синдром, лимфаденопатия, гепатосплено-мегалия, являющиеся характерными проявлениями мо-нонуклеозоподобного синдрома.
Результаты иммунологического обследования пациентов с мононуклеозоподобным синдромом представлены в таблице 1.
При анализе иммунологических показателей больных с инфекционным мононуклеозом (табл. 1) выявлены лейкоцитоз, лимфоцитоз, атипичные моно-нуклеары (14,42 + 1,63%). Клеточное звено иммунитета при данной инфекции характеризовалось повышением общего количества Т-лимфоцитов (С03+), цитотоксических Т-лимфоцитов (С08+), что может быть связано с развитием ответной реакции против Эпштейна-Барр вируса (ЭБВ) и с компенсаторным
увеличением численности данных клеток. Увеличение уровня молодых Т- и В-лимфоцитов в популяции CD7+ может свидетельствовать о происходящих процессах пролиферации. При этом течение инфекционного мононуклеоза сопровождалось выраженным снижением активационного потенциала (CD4+лим-фоцитов), возможно, за счет элиминации инфицированных клеток, а также цитопатогенного действия ЭБВ. Изменения субпопуляционного состава приводили к инверсии иммунорегуляторного индекса, который значительно снижался. Выявлено повышение CD54+лимфоцитов (активированные Т-, В-лимфоци-ты, макрофаги), абсолютных значений CD11b+ (адгезивные молекулы), а также (практически в 5 раз) DR-антигенов HLA, что может свидетельствовать об активной антигенной презентации. Общее количество В-лимфоцитов снижалось за счет перехода их в плазматические клетки при значительной стимуляции синтеза основных классов иммуноглобулинов, что определяло адекватное напряжение гуморального иммунитета.
Установлено, что ЭБВ инфицирует также макрофаги и нейтрофилы, результатом чего может быть нарушение процессов фагоцитоза [8, 9]. Нами выявлено повышение переваривающей способности нейт-рофилов, что свидетельствует об участии механизмов фагоцитоза в противовирусной защите при Эпштейна-Барр вирусной инфекции. Значения циркулирующих иммунных комплексов при инфекционном мононуклеозе были высокими, как вследствие вире-мии, так и, возможно, за счет непосредственного поражения фагоцитов возбудителем данной инфекции с нарушением их элиминирующей функции. Прямое цитопатическое действие ЭБВ, а также токсическое воздействие определяют активацию иммунной системы с пролиферацией лимфоцитов и развитие базисных симптомов при инфекционном мононукле-озе: полилимфаденопатию, гепато- и спленомега-лию, синдром ангины, интоксикацию, появление атипичных мононуклеаров. Иммунологическая защита при инфекционном мононуклеозе осуществляется в основном с помощью клеточно-опосредованных реакций с участием CD4+, Th1, CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов, то есть обусловленная ЭБВ пролиферация В-лимфоцитов подавляется нормальным Т-кле-точным ответом. Особенностью иммунологических реакций при инфекционном мононуклеозе является склонность к их системному поражению, нарушение процессов дифференцировки, дисрегуляция, что определяет иммунорегуляторный дисбаланс острого периода болезни.
Возбудитель псевдотуберкулеза (lersinia pseudo-/ubercu/os/s) обладает тропизмом к лимфоидной ткани и факторами вирулентности, которые способствуют выживанию и размножению его в лимфоидной ткани различных органов [10], что может определять в клинике развитие мононуклеозоподобного синдрома. При анализе иммунологических показателей
больных псевдотуберкулезом повышение лейкоцитов крови, которое характерно для бактериальных инфекций, было выявлено примерно только у 1/3 больных, что определяло невысокий уровень лейкоцитоза у пациентов данной группы (табл. 1). При псевдотуберкулезе фенотипический состав лимфоцитов крови характеризовался снижением общего числа Т-лимфо-цитов, тенденциями к снижению Т-хелперов/ индукторов, минимальной реакцией антигенной презентации в виде нарастания НЬАЛ^ (но не столь выраженным, как при инфекционном мононуклеозе) и С071+ (пролиферирующие клетки), повышением переваривающей способности фагоцитов. У больных псевдотуберкулезом выявлено повышение уровней СЭ23+лимфоцитов (молекула к 1дЕ), что может указывать на развитие инфекционно-аллергических реакций при данной инфекции. Значения циркулирующих иммунных комплексов при псевдотуберкулезе повышались, но были не столь высокими, как при инфекционном мононуклеозе. Со стороны гуморального звена иммунитета данная инфекция отличалась повышением В-лимфоцитов, некоторым нарастанием значений 1дМ при низких уровнях 1дА. Повышения иммуноглобулинов класса С при псевдотуберкулезе в анализируемые сроки еще не было выявлено. Следовательно, при псевдотуберкулезе — бактериальной инфекции с двойной локализацией возбудителя (внутри- и внеклеточной) — отмечается одновременное развитие обеих форм защиты с иммунным ответом ТЫ/ТЬ2 типа. Отмеченные особенности иммунологического реагирования с отсутствием на первом этапе дифференцировки выраженного активационного потенциала определяются антигенной мимикрией, свойственной возбудителю псевдотуберкулеза, что может обуславливать медленное антителообразова-ние и иммунорегуляторные нарушения острого периода при данной инфекции.
Миндалины обеспечивают слизистые оболочки иммунокомпетентными клетками и контролируют адекватность местного иммунного ответа [11]. При анализе иммунологических показателей больных с ангиной (табл. 1) выявлены невысокие уровни лейкоцитоза, а в ряде случаев — атипичные мононукле-ары. При данной инфекции процентное содержание общего количества Т-лимфоцитов и цитотоксических Т-лимфоцитов не отличались от показателей здоровых детей, а их абсолютные значения были повышенными за счет лейкоцитоза. Локализованная бактериальная инфекция характеризовалась умеренно выраженной реакцией антигенной презентации, а значения Н1_А-01^+клеток, СЭ71+, СЭ11Ь+, С054+, С038+ лишь немного отличались от нормативных данных. При ангине также не было выявлено изменений В-лимфоцитов, а со стороны иммуноглобулинов нарастали 1дМ и были низкими 1дА. У больных данной группы отмечалось снижение поглотительной способности фагоцитов, что при высоких значениях ЦИК может определять формирование осложнений.
Таким образом, при ангине не характерна системность изменений со стороны иммунологических показателей, значимыми являются местные факторы защиты, а низкие уровни IgA, видимо, являющиеся фоновыми, могут определять развитие инфекции.
Выводы
1. Клинические проявления мононуклеозоподобно-го синдрома при острых инфекциях обусловлены действием тропных к органам иммуногенеза патогенов различной природы. Манифестации заболевания способствует преморбидная иммунокомпрометирован-ность.
2. Изменения со стороны иммунологических показателей пациентов с мононуклеозоподобным синдромом свидетельствуют о иммунорегуляторном дисбалансе, характеризующимся активной антигенной презентацией и выраженными процессами пролиферации при инфекционном мононуклеозе, «вялыми» иммунологическими реакциями — при псевдотуберкулезе и доминирующими местными факторами защиты — у больных с ангиной.
3. Наличие нарушений со стороны иммунной системы при заболеваниях, сопровождающихся мононук-лезоподобным синдромом, требует назначения дифференцированной иммунокоррекции в зависимости от ведущих механизмов их формирования.
Литература:
1. Сапин М. Р. Иммунная система человека / М. Р. Сапин, Л. Е. Этинген. — М.: Медицина, 1996. — 302 с.
2. Инфекционный мононуклеоз (болезнь Филатова) у детей и подростков / В. Е. Поляков и др. // Эпид. и инфекц. болезни. — 1998. — № 6. — С. 50—54.
3. Инфекционный мононуклеоз: клиника, новые подходы к диагностике и лечению / В. В. Иванова и др.// Росс. вестник перинатологии и педиатрии. — 2001. — № 1. — С. 43—48.
4. Клиника и диагностика инфекционного мононуклеоза у детей грудного возраста / Е. И. Краснова и др. // Детские инфекции. — 2004. — № 1. — С. 6.
5. Катанахова Л. Л. Клинические и гематологические особенности мононуклеозоподобного синдрома у детей: Автореф. дис. ... к.м.н. — Томск, 2001. — 18 с.
6. Инфекционные болезни у детей / Э. М. Симованьян и др. — Ростов-на-Дону: Феникс, 2002. — 796 с.
7. Инфекционный мононуклеоз — болезнь или синдром? / А. Г. Боковой и др. // Детские инфекции. — 2003. — № 1. — С. 66—68.
8. Hirao М. Analisis of EBV-specific cellular cytotoxicity in tonsillar lymphocytes / М. Hirao, V. Harabuchi // J. Otorhinolaringol. Society of Japan. — 1994. — V. 97. — № 3. — P. 473— 484.
9. Larochelle В. EBV infects and induces apoptosis in human neu-trophils / B. Larochelle, L. Flamand, P. Gourde // Blood. — 1998. — V. 92. — № 1. — P. 291—299.
10. Iriarte M. Molecular determinants of Versinia patogenesis // Microbiologia. — 1996. — V. 12. — № 2. — P. 267—280.
11. Быкова В. П. Структурные основы мукозального иммунитета верхних дыхательных путей // Рос. Ринол. — 1999. — № 1. — С . 5—9 .
