CC BY
332
УДК:613.83:615.9-08
ДИАЦЕТИЛМОРФИН (ГЕРОИН): СОВРЕМЕННАЯ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА А.Н. ЛОДЯГИН, А.Т. ЛОЛАДЗЕ, Г.А. ЛИВАНОВ, Б.В. БАТОЦЫРЕНОВ, С.И. ГЛУШКОВ
Государственное бюджетное учреждение «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе», Санкт-Петербург, Россия
Проанализированы современные данные о механизме действия, избирательной токсичности, токсикоки-нетике и токсикодинамике диацетилморфина (героина). Острые отравления диацетилморфином рассмотрены в аспекте формирования критического состояния, при котором тяжесть отравления обусловлена развитием выраженных метаболических расстройств, связанных с прогрессированием гипоксии. Описаны основные жизнеопасные осложнения, которые возникают вследствие острых отравлений диацетилморфином со стороны ЦНС, системы дыхания, кровообращения, мочевыделительной системы. Учитывая, что основным фактором поражения является гипоксия, рассмотрены механизмы нарушений транспорта кислорода, а также патогенез активации свободнорадикального окисления при острых отравлениях диаце-тилморфином. Дано обоснование направлений совершенствования интенсивной терапии тяжелых форм острых отравлений диацетилморфином путем использования, помимо общереаниматологических мероприятий, субстратного антигипоксанта реамберина.
Ключевые слова: острые отравления, диацетилморфин, героин, гипоксия, налоксон, субстратные анти-гипоксанты, реамберин.
DIACETYLMORPHIN (HEROIN): CURRENT TOXICOLOGICAL CHARACTERISTICS
A.N. LODYAGIN, A.T. LOLADZE, G.A. LIVANOV, B.V. BATOTSIRYONOV, S.I. GLUSHKOV
Saint Petersburg scientific-research institute of Emergency Care named after I.I. Djaniledze, StPetersburg, Russian
Federation
Current data about action mechanism, selective toxicity, toxicokinetics and toxicodynamics diacetylmorphin (heroin) is analyzed. Acute diacetylmorphin intoxication in aspect of critical state formation when intoxication severity is depends on severe metabolic disturbances related to progression of hypoxia. Main life-threatening complications which occur in central nervous system, respiratory system, blood circulation, urinary system due to diacetylmorphine intoxication were described. Taking into account that main damage factor is hypoxia, mechanisms of oxygen transportation disturbances, also pathogenesis of activation offree radical oxidation in acute diacetylmorphin intoxications were considered. The improvement of intensive therapy of acute diacetylmorphin intoxications using substrat antihypoxant reamberine apart from general intensive therapy methods. Keywords: acute intoxication, diacetylmorphine, heroin, hypoxia, naloxon, substrat antihypoxants, reamberin.
Острые отравления наркотическими веществами являются одной из наиболее актуальных проблем современной клинической токсикологии, вопросам решения которой посвящено значительное количество исследований [14-16, 23, 29, 30, 33, 37, 46, 49]. По данным литературы, в мире приблизительно 69 тыс. человек ежегодно умирают от передозировки опиоидами [10, 70]. Актуальность проблемы острых отравлений наркотическими веществами отражена и в проводимой в Российской Федерации стратегии государственной антинаркотической политики, основанной на Указе Президента Российской Федерации №690 от 9 июня 2010 года «Об утверждении Стратегии государственной антинаркотической политики Российской Федерации до 2020 года».
Особое место в структуре острых отравлений наркотическими веществами занимают острые отравления диацетилморфином (героином) [8, 9, 42, 43, 72]. По нашим данным (отдела клинической токсикологии ГБУ «СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе»), больные с острыми отравлениями наркотическими веществами составляют более 50% от всех госпитализированных в
токсикологические центры, при этом более 30% из них находится в тяжелом и крайне тяжелом состоянии. В последние годы (2013 - 2015 гг.) сохранялась высокая частота поступления больных с острыми отравлениями наркотиками опиатной группы. Так, в 2013 году с отравлениями опиатами поступили 516 больных (умерли 8). В 2014 году из 690 поступивших с отравлениями опиатами умерли 4. В 2015 году с отравлениями опиатами госпитализированы 233 больных (умерли 2).
Эти данные свидетельствуют о том, что отравления наркотическими средствами из группы опиатов являются серьезной социальной, клинико-экомической и медицинской проблемой.
Терминология. Термин «опиоиды» используется для химических соединений, которые воздействуют на опиатные рецепторы. Под «опиатами» понимаются алкалоиды, выделяемые из опиумного мака (морфин, кодеин, тебаин). Полусинтетические опиоиды (героин, оксикодон) были созданы путем химической модификации опиатов. Синтетические опиоиды - это химические соединения, не имеющие отношения к опиатам, но спо-
собные связываться с опиатными рецепторами и оказывать сходное действие [46, 49].
Производные опия или опиаты относятся к группе наркотических анальгетиков и включают обширную группу фармакологических препаратов, получаемых из разных сортов снотворного мака, а также синтетическим путем. Название «опий» происходит от греческого слова onio, которое в переводе означает растительный сок. Опий известен человечеству с глубокой древности. Продукты переработки мака на протяжении нескольких тысячелетий использовались как болеутоляющие, успокаивающие и противодиарейные средства.
В XIX веке результаты проведенного химического анализа опиума показали, что большую часть его эффектов можно отнести к двум алкалоидам - кодеину и морфину.
Диацетилморфин (героин) был впервые синтезирован в 1874 году в Англии, где была произведена более сильная, ацетилированная форма морфина, названная диацетилморфином, или морфина диацетатом. Широкое распространение диацетилморфин получил спустя 23 года после его синтеза Ф. Хоффманном, который занимался ацетилированием морфина с целью получения кодеина. Вследствие ацетилирования была получена более мощная форма морфина, превышающая силу наркотического действия исходного вещества в полтора-два раза. Название препарата «героин» происходит от немецкого «heroisch», что означает «героический, сильный» (от древнегреческого слова «Эро ПРШ9>) [11].
Диацетилморфин (героин) использовался в медицинской промышленности как противокашлевое средство, не вызывающее привыкания, как замена морфию (морфину). Однако позже было обнаружено, что героин метаболизируется в морфин в печени. В связи с широким распространением злоупотребления героином в течение 1913 и 1914 гг. в Западной Европе и Северной Америке были приняты законы, которые разрешали использование диацетилморфина только в медицинских целях. В 1924 году Конгресс США запретили его продажу, импорт и производство. Комитетом здравоохранения Лиги Наций диацетилморфин был запрещен в 1925 году, хотя потребовалось более трех лет, чтобы запрет стал действовать.
В настоящее время диацетилморфин является незаконным для использования в немедицинских целях в странах, подписавших Единую конвенцию стран о договоре наркотических средств. В мире с 1925 по 1930 гг. было продано 34 тонны препарата. С 1920 по 1930 гг. героин в ряде стран применялся в заместительной терапии для больных, страдающих морфиновой и кокаиновой наркоманиями. В немецких (ФРГ) аптеках героин можно было купить до 1971 года [17]. В настоящее время ни одна фирма мира не производит героин как лекарственное средство. Легально он в очень небольших количествах производится и продаётся только для исследовательских целей или для использования его в паллиативном лечении (для облегчения страданий безнадежно больных) [57, 58].
Полусинтетический опиат диацетилморфин (героин) является производным морфина. Синонимы: ацето-морфин; 3,6-диацетилморфин; (5а,6а)-7,8-дидегидро-
4,5-эпокси-17-метилморфин-3,6-диолдиацетат; героин; морфин диацетат; гидрохлорид героина. По физико-химическим свойствам это твёрдо-кристаллическое или твёрдо-порошкообразное вещество. Чистое вещество - белый кристаллический порошок. Неочищенный продукт - горьковатый, серовато-коричневый порошок в виде мелких кристалликов с неприятным запахом [6,7,34]. Ацетилирование, связанное с замещением гидрофильных гидроксильных групп на более гидрофобные ацетильные группы, приводит к тому, что героин хуже морфина растворяется в воде, но лучше в липо-фильных растворителях.
Токсикокинетика и токсичность. С лечебной точки зрения диацетилморфин является прекурсором морфина, но с отличиями по фармакокинетикой и клинической картинам. В головном мозге героин после деацетилиро-вания превращается 6-моноацетилморфин и морфин. Диацетилморфин гидрохлорид в некоторых странах (но не в Российской Федерации) используется как анальгетик и обладает более сильным эффектом, чем морфин, но с более коротким периодом действия. В ряде стран диацетилморфин используется для лечения хронической боли в терминальных состояниях, в акушерстве и для лечения боли при инфарктах. Терапевтические дозы у взрослых составляют 5-10 мг при внутримышечных, подкожных и внутривенных инъекциях. Например, при операции кесарева сечения используется в среднем 5 мг диацетилморфина. Однако у лиц, злоупотребляющих наркотическими средствами, эффективная терапевтическая доза может составлять до 200 мг в день. У детей рег об доза составляет 0,6 мг/кг в сутки, при внутривенном введении - 0,01 мг/кг в сутки [49].
Существуют различные пути поступления диацетил-морфина в организм [73]. Пероральный путь используется относительно редко вследствие уменьшения наркотических эффектов. Ингаляционный - путем курения или вдыхания порошка. Парентеральный (инъекционный) путь введения является наиболее распространенным, однако он связан с наибольшим количеством осложнений. Более редкие пути введения - ректальный или вагинальный [46]. Согласно данным литературы и по опыту нашей работы встречаются отравления вследствие разгерметизации контейнеров внутри организмов лиц, занимающихся контрабандой наркотических средств [46].
Основные эффекты действия диацетилморфина определяют его метаболиты-агонисты: 6-моноацетилмор-фин (6-МАМ), морфин (МОР) и морфин-6-глюкуронид (М6в), поэтому при изучении токсикокинетики и токси-кодинамики важно изучение механизмов их действия [49, 57, 69].
Скорость, эффекторные механизмы диацетилморфина зависят от путей его введения [68]. При пероральном введении диацетилморфин подвергается быстрой биотрансформации (деацетилированию) и обнаруживается через 3-7 минут после введения, тогда как при внутривенном использовании диацетилморфин не проходит первого этапа (ацетильные группы делают его более липофильным, нежели морфин) и сразу попадает в головной мозг через гематоэнцефалический барьер. В головном мозге диацетилморфин деацетилируется в неактивный 3-моноацетилморфин и активный 6-моно-
ацетилморфин (6-МАМ), а затем в морфин. И морфин, и 6-моноацетилморфин являются опиоидными агони-стами, которые связываются с рецепторами, расположенными практически во всех отделах головного мозга, а также присутствуют в спинном мозге и в кишечнике. Образующийся метаболит морфин-3-глюкуронид не действует на опиоидные рецепторы, однако при длительном злоупотреблении может оказывать нейроток-сическое действие [32].
При внутривенном введении после резкого повышения концентрации диацетилморфина в крови в дальнейшем отмечается глубокое снижение, и уже через 45 мин наркотик может быть не обнаружен. Снижение концентрации диацетилморфина в плазме имеет двухфазную динамику: начальная фаза сверхбыстрого распределения, а затем фаза быстрого выведения [63]. В течение 24 часов после введения около 80% диацетилморфина выводится из организма с мочой в виде морфин-3-глюкуронида, морфина и 6-моноацетилморфина [73].
Токсикодинамика. Существует несколько основных типов опиатных рецепторов, каждый из которых включает в себя несколько подтипов [49]. Каждый состоит из семи трансмембранных сегментов с амино- и карбокси-групами [31].
Отмечается сходство между трансмембранными участками рецепторов и различие между внутри- и внеклеточными частями рецептора. Эти непохожие части рецепторов отвечают за соединение с лигандом и передачей сигнала и, таким образом, определяют разницу между разными рецепторами.
Классификация опиатных рецепторов неоднократно менялись. Предыдущая номенклатура основывалась на названии лигандов (KOR - клетоциклазоцин, MOR -морфин) или на названии препарата (DOR - препарирование из мышей), которые использовались для идентификации рецепторов [35]. Современная классификация основана на хронологии открытия рецептора и на эндогенных лигандах, связанных с опиоидными рецепторами (OP) [31], и была принята Международным союзом фармакологов. Это сделано с целью синхронизации названия с названием нейротрансмиттеров.
ц(мю)-рецепторы морфинового типа (МОР-рецепторы, ОР3-рецепторы) - почти все эндогенные опиоиды, которые связываются с ^-рецепторами, но при этом действуют и на другие рецепторы. Известно 2 подтипа ^-рецепторов (ц и ц^), однако этот факт не имеет клинического значения. ц-опиоидные рецепторы расположены в головном и спинном мозге, а также в кишечнике. В головном мозге они сосредоточены в сером веществе среднего мозга вокруг сильвиева водопровода, в обонятельных луковицах, прилежащем ядре, некоторых слоях коры переднего мозга, а также в некоторых ядрах миндалины и нейронах солитарного тракта. В основном они расположены пресинаптически. Они представляют собой метаботропные GPCR-рецепторы - рецепторы, сопряженные с G-белками, которые в норме активируются эндорфинами. Эндорфины являются частью противоболевой системы, призванной контролировать уровень болевых ощущений.
Метаболиты диацетилморфина связываются с опиоидными рецепторами. Они могут вызывать изменения
в возбудимости нейронов, стимулируя пресинаптиче-ское выделение у-аминомасляной кислоты (ГАМК). Хотя ГАМК тормозной медиатор, конечный эффект зависит от отдела нервной системы и состояния постсинаптических нейронов. Кроме того, в случае ц-опиоидных рецепторов он зависит от конкретного агониста [53].
к(каппа)-рецепторы кетоциклазоцинового типа (КОР-рецепторы, ОР2-рецепторы) находятся, главным образом, в спинном мозге, антиноцицептивных центрах головного мозга и черной субстанции. При их стимуляции развивается обезболивание на уровне спинного мозга, миоз и полиурия. В отличие от стимуляции ц-рецепторов для к-рецепторов не характерны угнетение дыхания и запоры [49].
5(дельта)-рецепторы (DOP-рецепторы, ОРг-рецеп-торы) - об этих рецепторах известно мало. Их эндогенными лигандами являются энкефалины.
NOP-рецепторы (ORLj-рецепторы, ОР4-рецепторы) участвуют в анксиолитическом и обезболивающих эффектах, однако клиническая значимость этих рецепторов не определена [49].
а(сигма)-БКР10047 рецепторы аллилметазоцинового типа не получили обозначения Комитета по номенклатуре Международного союза фармакологов [49].
Токсикометрия. Токсические и летальные дозы зависят от индивидуальной толерантности к диацетил-морфину. 20 мг диацетилморфина считается абсолютно смертельной дозой. Известны случаи смерти после приема 10 мг. Плазменная концентрация морфина после смертельной интоксикации варьировала от 0,01 до 0,09 мг/л. В экспериментальных исследованиях летальные дозы диацетилморфина на мышах: LD50 подкожно -261,6 мг/кг, LD50 внутривенно - 21,8 мг/кг. В опытах на собаках: LD . подкожно - 25 мг/кг; на свиньях LD .
min " ' min
подкожно - 400 мг/кг; на кошках LDmin перорально -20 мг/ кг; на кроликах LDmin подкожно - 150 мг/кг, LDmin внутривенно - 9 мг/кг [46].
Химико-токсикологическая диагностика. С целью диагностики острых отравлений диацетилморфином используется токсико-химический анализ. Основные метаболиты диаморфина: 6-моноацетилморфин, морфин, морфин-3-глюкуронид, морфин-6-глюкуронид могут быть определены количественно в крови, в моче и в плазме. У большинства тестов имеется перекрестный аффинитет к этим метаболитам, а также к 6-ацетилкодеину и кодеину. При интерпретации этих тестов очень важно знание анамнеза употребления наркотиков. У длительно употребляющих лиц обычно высокое содержание метаболитов. При методах, основанных на гидролизе, показатели могут быть выше, чем при методах, которые позволяют проверить каждый метаболит по отдельности [49, 59].
Механизм действия. Механизм действия диацетилморфина во многом определяется действием морфина как типичного (эталонного) опиата, обладающего высоким сродством [71] к ц^ и ц^-опиатным рецепторам. Сам диацетилморфин обладает сравнительно низким сродством к ц-опиатным рецепторам. Однако при внутривенном введении, в отличие от гидроморфина и ок-симорфина, диацетилморфин вызывает более сильный выброс гистамина, приводя к более выраженному чувству «подъема», а некоторых случаях также к зуду [67].
Все опиаты, в том числе и диацетилморфин, имеют определенное структурное сходство с эндорфинами. У эндогенных, то есть произведенных самим организмом опиатов, структура молекулы позволяет точно взаимодействовать с нужным рецептором. У экзогенных совпадение молекулы и рецептора относительно невелико, что значительно сказывается на селективности и эффективности их действия. В зависимости от типа эндорфи-ны действуют на строго заданную группу рецепторов, а опиаты на все сразу. По сравнению с эндорфинами для достижения одинакового эффекта необходимы более высокие дозы опиатов [68].
Морфин также связывается с б- и к-опиоидными рецепторами. Есть данные, что 6-моноацетилморфин связывается с подтипом ц-опиоидных рецепторов, с которыми связывается метаболит морфина морфин-6-0-глюкуронид, но не сам морфин [49].
Опиоидные рецепторы принадлежат к семейству рецепторов, связанных с в-белком. Активация опиоидных рецепторов приводит к активации белка Активация опиоидных рецепторов ингибирует аденилатциклазу, как следствие снижается содержание клеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Электро-физиологически потенциал-зависимые Са2+-каналы блокируются, а К+-каналы внутреннего выпрямления активируются [54]. Как следствие, при активации опиоидных рецепторов возбудимость нейронов снижается. Кроме того, опиоиды способствуют росту концентрации арахидоновой кислоты по протеинкиназному механизму, что ведет к активации свободнорадикальных процессов в клетке.
В токсикодинамическом аспекте действие диацетил-морфина похоже на действие морфина и обусловлено путем поступления токсического агента, дозой и толерантностью больного. Диацетилморфин, являясь высоко липофильным аналогом морфина, вызывает более быстрое и интенсивное воздействие на ЦНС.
Диацетилморфин и 6-моноацетилморфин (6-МАМ) имеют низкое сродство к опиоидным рецептора мозга [46]. Абсорбция диацетилморфина в полтора раза быстрее, чем у морфина, в 2,5 раза сильнее и он в 200 раз более растворим, нежели морфин. Эффект возникает быстрее, имеет меньшую продолжительность, метаболит меньше вызывает тошноту и рвоту, но более сильную седацию [49]. Например, 3 мг диацетилморфина, введенного подкожно, внутримышечно или внутривенно, вызывает эффект, аналогичный таковому морфина в дозе 10 мг при внутривенном введении или 60 мг при пероральном введении [46].
Героиновая зависимость. Значительную популярность в среде наркоманов по сравнению с другими опиатами диацетилморфин получил благодаря более выраженному наркотическому действию, чем у морфина [65]. В клинической картине основные эффекты диацетилморфина на ЦНС обусловлены действием на опиоид-ные ц-рецепторы, а также в меньшей степени опиоидных б- и к-рецепторов. Употребление диацетилморфина сопровождается снятием чувства тревоги, ощущением благополучия и изменениями настроения с эйфорией за счет высвобождения дофамина в мезолимбической системе путем воздействия на ц- и б-рецепторы. У диаце-
тилморфина более выраженный эйфорический эффект, в отличие от морфина, обладающего обезболивающим, анксиолитическим и седативным действием, что обусловлено его высокой липофильностью и разной способностью этих веществ проникать через гематоэнцефа-лический барьер [49].
При длительном злоупотреблении развивается зависимость, которая проявляется повышением толерантности, физической и психологической зависимостью [12], которые при злоупотреблении диацетилморфином выражены больше, чем при употреблении морфина [20, 32]. Следует отметить, что эндогенная опиоидная система считается важной и сложной формой в социальном поведении, которая участвует в формировании устойчивых, эмоционально совершенных отношений [40, 41].
Закономерным следствием приема героина является формирование физической зависимости от приема средства [28]. При невозможности своевременного получения дозы начинает развиваться абстинентный синдром. Эта особенность напрямую связана с механизмом действия диацетилморфина. Взаимодействуя с опиоид-ными рецепторами, он угнетает синтез эндорфинов, тем самым, снижая чувствительность рецепторов. В случае прекращения приема препарата происходит полное или частичное отключение противоболевой системы. После некоторого периода декомпенсации собственная противоболевая система начинает восстанавливать свою функцию. Длительность декомпенсации определяется состоянием организма, стажем наркомании и дозой наркотика. Происходит уменьшение или в некоторых случаях полное устранение физической зависимости. Выраженность психологической зависимости остается на прежнем уровне или усиливается [26].
В процессе нормализации состояния происходит постепенное уменьшение клинических проявлений и субъективно неприятных ощущений. По сути наблюдаются все те же клинические проявления, что и при его развитии, только в обратном порядке. Длительность абстинентного синдрома может быть различной: при лечении от 3-х до 15 дней, при его отсутствии длительность может существенно возрастать. Чем больше стаж приема и доза, тем тяжелее и длительнее абстинентный синдром [21].
После перенесенной абстиненции наступает период восстановления, сохраняется сильная психологическая зависимость, нарастает страх повторения подобного в дальнейшем [56].
Несмотря на сильно выраженную симптоматику и субъективно крайне тягостное для наркомана абстинентное состояние, оно само по себе фактически не угрожает его жизни. Опасны лишь действия, которые может совершить страдающий абстиненцией наркоман по отношению к себе или к окружающим, и возможные последствия для здоровья при наличии сопутствующей патологии (сердечно-сосудистых, неврологических, инфекционных и других заболеваний). Главным лечебным мероприятием на данном этапе является седация наркозависимого [21].
Клиническая картина и интенсивная терапия. Несмотря на некоторые отличия, клиническая картина острых отравлений опиоидами характеризуется как опи-
оидный синдром, который включает в себя угнетение сознания, нарушения функции внешнего дыхания в виде гиповентиляции, миоз и нарушения моторики кишечника [14, 16, 29, 46, 49].
Угнетение ЦНС - одна из характерных и обязательных особенностей острых отравлений диацетилморфи-ном [13, 24, 47]. Как правило, клинически это проявляется развитием токсикогипоксической энцефалопатии с развитием дефицитарных нарушений сознания от легкого оглушения до атонической комы [46, 49, 62]. Иногда развитие коматозного состояния может сопровождаться гипотермией. Наиболее тяжелой формой поражения ЦНС является развитие отека-набухания головного мозга, как следствие присоединения к токсическим механизмам гипоксических поражений. Из других наиболее жизненно опасных осложнений со стороны головного мозга можно отметить судорожный синдром, зачастую развивающийся вследствие наличия примесей (стрихнин, кокаин, декстропропоксифен). Из поздних осложнений со стороны ЦНС у лиц, длительно злоупотребляющих наркотическими веществами, выявляются инфекционные осложнения, которые включают в себя бактериальный менингит, грибковую аневризму, церебральный, субдуральный или эпидуральный абсцессы, вентрикулит. Они могут быть вызваны условно-патогенной инфекцией у больных с ВИЧ-инфекцией [69].
После ЦНС наиболее часто поражаемой из систем жизнеобеспечения является дыхательная. Клинически это проявляется в виде развития острой дыхательной недостаточности - одного из основных жизнеопасных осложнений острых отравлений диацетилморфином [63]. В начальной стадии она носит неврогенный характер и проявляется уменьшением глубины и частоты дыхания, что обусловлено уменьшением чувствительности дыхательного центра к углекислому газу [53]. При исследовании газового состава артериальной крови и кислотно-основного состояния у таких больных отмечаются гипоксемия, гиперкапния, респираторный и метаболический ацидоз.
Существенный вклад в нарушения газообмена вносит развитие легочной гипертензии, что ведет к усугублению гипоксии, развитию сердечной аритмии (фибрилляция предсердий), функциональной дыхательной недостаточности и повреждению легких. При длительной экспозиции яда в ряде случаев развивается пневмония, имеющая либо аспирационный, либо ги-постатический характер. В дальнейшем к центральным механизмам развития острой дыхательной недостаточности могут присоединиться легочные поражения в виде развития некардиогенного отека легких. В его патогенезе принимает участие несколько механизмов: анафилактическая реакция, бронхоспазм, артериальная гипоксемия, увеличение проницаемости капилляров и интерстициальный отек. Нельзя исключить наличие прямого токсического действия диацетилморфина и его примесей на легочную ткань.
К другим формам поражений систем жизнеобеспечения при острых отравлениях диацетилморфином относятся нарушения сердечно-сосудистой системы [5,22], клинически проявляющиеся развитием артериальной гипотензии. Остановка сердца, как правило, носит
вторичный характер и наступает вследствие прогрес-сирования гипоксии или вследствие гиперкалиемии. По данным ЭКГ-исследования у больных отмечается брадикардия, тахикардия, фибрилляция предсердий, продленный интервал ЦТ, расширение ЦКБ, элевация зубца Т. Кроме того, наблюдаются венозная дилатация, уменьшение периферического сопротивления (связанные с высвобождением гистамина), ингибирование рефлексов барорецепторов, уменьшение ответной ва-зоконстрикции на увеличение парциального напряжения углекислого газа. Эти эффекты приводят к снижению артериального давления.
У лиц с длительным наркотическим стажем острые отравления диацетилморфином могут сопровождаться развитием таких осложнений, как инфекционный эндокардит, эмболии сосудов головного мозга или сердца. Бактериальный эндокардит может быть осложнен септическими эмболиями [46, 49]. Спленомегалия, бактериальный перитонит, висцеральные абсцессы у больных развиваются вследствие наличия ангиогенного сепсиса [66].
Гастроинтестинальные эффекты связаны с воздействием диацетилморфина на ц- и а-рецепторы. Отмечаются уменьшение перистальтики ЖКТ, ухудшение пищеварительного рефлюкса, уменьшение выделения желчи, панкреатического и кишечного секрета. Желудочный застой может продолжаться до 12 часов. Повышение тонуса сфинктера Одди приводит к повышению давления в желчевыводящих путях до уровня давления в кишечнике. Наиболее типичными симптомами является тошнота и рвота, которые могут привести к аспирационным осложнениям. У лиц с хроническим употреблением наркотика описываются запоры, иногда приводящие к непроходимости.
Поражения печени развиваются, как правило, в результате длительного внутривенного введения наркотических веществ. Известно, что у большинства лиц, злоупотребляющих наркотическими средствами, имеет место вирусный гепатит [46, 49, 66].
Поражения мочевыделительной системы обусловлены непосредственным влиянием диацетилморфина на повышение тонуса и амплитуды сжатия. В поражении почек отмечаются острые эффекты, клинически проявляющиеся олигурией до анурии [17, 44]. Наиболее частая и тяжелая форма поражения почек при острых отравлениях диацетилморфином развивается вследствие длительно перенесенного коматозного состояния и развития синдрома позиционного сдавления с токсической нефропатией. Тяжесть состояния больного может быть значительно усугублена развитием метаболического ацидоза, гиповолемией и гипоксией [17]. Рабдомиолиз с миоглобинурией на ранних стадиях выявляется изменениями цвета мочи до черного, при лабораторных исследованиях в виде увеличения активности КФК, гиперкалемии, и клинически в виде острой почечной недостаточности различной степени тяжести вплоть до анурии [17, 49]. Помимо острых поражений почек у лиц, злоупотребляющих диацетилморфином, отмечаются и хронические поражения в виде гломеру-лонефрита (чаще всего вследствие иммунологического конфликта), гломерулосклероза, сегментарного гиали-
ноза, нефротического синдрома и почечного амилои-доза [25, 66].
В ходе проведенного анализа летальных исходов у больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия опийной природы, поступивших на лечение в специализированное токсикологическое отделение в 2009-2014 гг., выявлены следующие особенности: от 28 до 37% летальных исходов при острых отравлениях веществами наркотического действия опийной природы тяжелой степени наблюдались в первые 24 часа в результате токсического действия высокой дозы наркотического вещества и примесей суррогатных компонентов. Второй пик смертей (32-46%) фиксировался на 5-9-е сутки и ассоциировался с развитием сепсиса. У пациентов с летальным исходом уже через 1 сутки выявлялись признаки системного воспаления, что в сочетании с развитием полиорганной недостаточности и наличием очагов бактериальной инфекции приводило к развитию тяжелого сепсиса [30].
Существенную патогенетическую значимость в клинике острых отравлений диацетилморфином имеют нарушения кислородного гомеостаза. Ведущим пусковым фактором развития гипоксии при острых отравлениях опиатами является неврогенные нарушения дыхания. В ранней стадии острого отравления непосредственной причиной смерти является несостоятельность кислоро-дотранспортных систем [72].
Чаще всего при острых тяжелых отравлениях опиатами гипоксия носит комплексный характер с поражением практически всех звеньев транспорта кислорода [19]. По мнению ведущих специалистов-токсикологов, при острых отравлениях опиатами гипоксия является одной из ведущих причин развития необратимых изменений [14, 29, 30]. Имеются сообщения, касающиеся нарушений звеньев системы обеспечения организма кислородом при острых отравлениях наркотическими средствами [1, 64]. Выявлены нарушения кислородо-транспортных систем: нарушения функции внешнего дыхания, в структуре которых отмечают неврогенный, об-турационно-аспирационный, легочной и смешанный типы [14, 29, 71].
Таким образом, наиболее частым и тяжелым проявлением острых отравлений опиатами является развитие смешанной гипоксии, обусловленной гипоксической гипоксией вследствие нарушения внешнего дыхания, цир-куляторной гипоксией в результате расстройств общего и регионарного кровообращения и микроциркуляции, гемической и вторичной тканевой гипоксией [40].
В конечном итоге гипоксия является ведущим фактором при различных нарушениях обмена веществ, проявляющихся на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях.
Ведущим фактором в лечебных мероприятиях при острых отравлениях опиатами является восстановление доставки кислорода к клетке. Однако следует отметить, что восстановление доставки кислорода при гипоксии может иметь положительное действие только в условиях сохранности дыхательной цепи. Параллельно с развитием гипоксии развиваются процессы, связанные с энергодефицитом и нарушениями внутриклеточного гомеостаза. Принимая во внимание положение о нару-
шении процессов свободнорадикальных процессов как важного механизма в формировании критических состояний [48], а также признавая значимость угнетения систем антиоксидантной и антирадикальной защиты и активации свободнорадикальных процессов в развитии накопления токсичных интермедиатов, в частности малонового диальдегида, можно предположить, что активация процессов ПОЛ, наряду с другими механизмами, играет существенную роль в развитии метаболических расстройств при острых тяжелых отравлениях опиатами [19]. Следует отметить, что в настоящее время общепризнано значение свободнорадикальных (СР) процессов в функционировании клеточных мембран, их роль в адаптации организма к гипоксии, в дезадаптации и прямом разрушении клеток больного организма [40, 60].
Лечение острых отравлений наркотическими средствами традиционно включает мероприятия по прекращению дальнейшего поступления и ускоренному выведению яда, применение антидотов, а также комплекса мер по поддержанию витальных функций и постоянства внутренней среды организма, профилактику и терапию осложнений [1, 14, 45].
По данным литературы, при острых отравлениях диацетилморфином наиболее широкое распространение получило использование антидотной терапии путем использования антагониста опиоидных рецепторов на-локсона [36, 38, 39, 46, 49, 51, 55, 61]. Фармакологически налоксон является чистым антагонистом опиоидных рецепторов. Он действует по механизму конкурентного антагонизма, блокируя связывание диацетилморфина с рецептором или отмывая от него рецептор. Наибольшим сродством налоксон обладает к ц-рецепторам.
Налоксон был введен в клиническую практику в конце 1960-х гг., сообщалось о его побочных эффектах (увеличение частоты сердечных сокращений и артериального давления) и более серьезных осложнениях (отек легких). Известно, что снятие действия опиоидов налок-соном сопровождается гемодинамическими сдвигами путем опосредованных механизмов, таких как боль, быстрое пробуждение и активация симпатоадренало-вой системы, которое не всегда связано с болью. Также установлено, что у больных, получавших налоксон для купирования действия опиоидов, отмечалась гипотермия из-за интраоперационных потерь тепла, при этом резко (в 2-3 раза) возрастало потребление кислорода и минутная вентиляция легких [50]. Такие метаболические потребности также приводят к напряжению сердечно-сосудистой системы за счет увеличения сердечного выброса. В связи с коротким периодом полувыведения налоксона возможно повторное центральное угнетение дыхания. «Ренаркотизация» возникает чаще после использования налоксона для снятия эффектов опиоидов длительного действия [3, 52].
Описано, что введение блокаторов опиатных рецепторов может привести к обострению развития абстинентного синдрома. Иногда после введения налоксона могут развиться синдром острого повреждения легких, артериальная гипертония и аритмии [49]. На наш взгляд, данные об эффективности налоксона в интенсивной терапии острых отравлений диацетилморфином в случаях развития критического состояния и гипоксии вы-
зывают сомнения. При интенсивной терапии тяжелых форм острых отравлений диацетилморфином в случаях развития осложнений в виде острой дыхательной недостаточности, гемодинамических нарушений, нарушений со стороны мочевыделительной системы необходимо придерживаться общереаниматологической тактики ведения больных. При этом необходимо использовать методы по скорейшему выведению токсиканта из организма [14, 16].
Следует отметить, что у большинства поступающих в реанимационные отделения больных, помимо специфических механизмов действия диацетилморфина, тяжесть состояния определяют глубина метаболических расстройств, связанных с длительностью и тяжестью гипоксических поражений, определяющих исход отравления. Поэтому терапия тяжелых осложненных форм острых отравлений диацетилморфином должна быть направлена, в том числе, на купирование универсальных механизмов поражений. О важности синдромного подхода к терапии критических состояний при острых отравлениях пишут в своих работах ведущие специалисты РФ [14-16, 23].
Наиболее перспективным направлением в лечебных программах критических состояний при острых отравлениях наркотическими средствами становится комплексное патогенетическое воздействие, включающее в себя максимально быстрое и эффективное снижение уровня экзотоксикоза, повышение эффективности кислородо-транспотных систем и снижения последствий уже имеющейся гипоксии, уменьшение проявлений эндотоксико-за, воздействие на микроциркуляцию и реологические свойства крови, использование иммуномодуляторов.
Одним из ведущих направлений интенсивной терапии острых отравлений диацетилморфином является максимально быстрая и эффективная коррекция метаболических расстройств, связанных с перенесенной и продолжающейся гипоксией. В настоящее время в клинической практике применяют субстратные антигипоксанты, содержащие сукцинат [1, 3, 14, 18]. Следует отметить, что в коррекции гипоксии наиболее быстрым альтерна-тиваным путем коррекции является сукцинатоксидазное окисление, которое достигается через повышение активности сукцинатдегидрогеназы и улучшения проникновения экзогенного сукцината в митохондрии клетки [2, 4, 18, 27].
Современные представления о биохимических механизмах клеточной гибели отводят острому энергетическому дефициту очень важное место. Поэтому большой интерес представляет изучение модифицирующей активности сукцината при острых отравлениях наркотическими веществами. Наиболее широко в медицине критических состояний используется реамберин, который представляет собой сбалансированный инфузионный раствор, содержащий активное вещество - смешанную натрий М-метилглюкаминовую соль янтарной кислоты, магния хлорид, калия хлорид, натрия хлорид. Сукцинат натрия по фармакологическим свойствам относится к субстратным (метаболическим) антигипоксантам [3, 4, 14, 27]. В клинике критических состояний выявлены антигипоксантные, антитоксические, антиоксидантные свойства препарата.
В заключение необходимо отметить, что острые отравления диацетилморфином не теряют своей актуальности. Глубокие знания механизмов токсического действия этого наркотического средства позволяют четко сформулировать направления интенсивной терапии: общереаниматологические меры (поддержание систем жизнеобеспечения), рациональная антидотная терапия (антагонисты морфиновых рецепторов), борьба с гипоксией и ее последствиями (обеспечение эффективной доставки кислорода и применение субстратных антиги-поксантов).
ЛИТЕРАТУРА
1. Александров М.В., Васильев СА, Кузнецов ОА и др. Использование цитофлавина в комплексе ней-рометаболической терапии острой церебральной недостаточности при острых отравлениях нейро-тропными ядами. Клин мед 2010; 2 (88): 58-61.
2. Александрович Ю.С., Пшениснов К.В. Инфузион-ные антигипоксанты при критических состояниях у детей. Общ реаниматол 2014; 10 (3): 59-74.
3. Алехнович А.В., Ильяшенко К.К., Ельков А.Н. и др. Сравнительная оценка клинической эффективности антигипоксантов у больных с острыми отравлениями психотропными препаратами. Общ реаниматол 2009; 1 (5): 58-60.
4. Батоцыренов Б.В., Ливанов ГА, Андрианов А.Ю. и др. Особенности клинического течения и коррекция метаболических расстройств у больных с тяжелыми отравлениями метадоном. Общ реани-матол 2013; 9 (2): 18.
5. Богданов С.И., Сенцов В.Г., Новикова О.В. и др. Острые отравления опиатами и состояние центральной гемодинамики. Психическое здоровье 2008; 6 (2): 54-58.
6. Веселовская Н.В., Коваленко А.Е. Наркотики. Свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм. Пособие для работников наркологических больниц, наркодиспансеров, химико-токсикологических и судебно-химических лабораторий. М Триада-Х 2000: 196.
7. Веселовская Н.В., Коваленко А.Е., Паназов И.П. Наркотики: свойства, действие, фармакокинети-ка, метаболизм. М Нарконет 2002: 232.
8. Всемирная организация здравоохранения. Профилактика смертности от острых состояний, связанных с употреблением наркотиков, среди лиц, только что освободившихся из мест заключения. Копенгаген 2010; Региональное бюро ВОЗ для Европы: 30.
9. Всемирная организация здравоохранения. Руководство по фармакологическому лечению опио-идной зависимости с психосоциальным сопровождением. Женева 2010: 122.
10. Европейский центр мониторинга наркотиков и наркомании. Годовой доклад 2011 год: Состояние проблемы наркотиков в Европе. Люксембург 2011; Бюро публикаций Европейского союза, 2011 год. www.emcdda.europa. eu/online/annual-report/2011.
11. Запороженко В.Г. Героин: исторический обзор. Проф медицина 2000; 3 (6): 31-36.
12. Кардашян Р.А. Клиника аффективных нарушений при синдроме отмены, вызванной злоупотреблением героина, и их корреляция с показателями обмена дофамина и серотонина. Вопр наркол 2003; 5: 43-54.
; 6: 26-32.
, Галютин С.Г. Героиновы : 2007; 6 (10): 41-43. [ Л.С. Наркомания. СПб 1998: 317. 27. Шах Б.Н., [рнышев А.Г. и др.
88
I, 2018, том 11,
cular naloxone for the treatment of suspected heroin overdose. Addiction 2009; 104 (12): 2067-74.
53. Kim H.K., Nelson L.S. Effectiveness of low dose naloxone to reverse respiratory depression in opioid intoxication. Clin Toxicol 2012; 50 (7): 577-8.
54. Lalley P.M. Opioidergic and dopaminergic modulation of respiration. Respir Physiol Neurobiol 2008; 164 (1-2): 160-7.
55. Minami M., Satoh M. Molecular biology of the opioid receptors: Structures, functions and distributions. Neurosci Res 1995; 23: 121-45.
56. MMWR. Community-based opioid overdose prevention programmes providing naloxone - United States, 2010. MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report 2012; 61 (6): 101-5.
57. Pollini R.A., Banta-Green C.J., Cuevas-Mota J. et al. Problematic use of prescription-type opioids prior to heroin use among young heroin injectors. Subst Abuse Rehabil 2011; 2 (1): 173-80.
58. Rentsch K.M., Kullak-Ublick G.A., Reichel C. et al. Arterial and venous pharmacokinetics of intravenous heroin in subjects who are addicted to narcotics. Clin Pharmacol Therap 2001; 70: 237-46.
59. Rischer B., Rehm J., Kirst M. et al. Heroin-assisted treatment as a response to the public health problem of opiate dependence. Europ J Public Health 2002, 12, 228-34.
60. Rook E.J., Hillebrand M.J.X., Rosing H. et al. The quantitative analysis of heroin, methadone and their metabolites and the simultaneous detection of cocaine, acetylcodeine and their metabolites in human plasma by high-performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry. J Chromatography B 2005; 824: 213-21.
61. Slemmer J.E., Shacka J.J., Sweeney M.I. et al. Antioxi-dants and free radical scavengers for the treatment of stroke, traumatic brain injury and aging. Curr Med Chem 2008; 15 (4): 404-14.
62. Sporer K.A., Firestone J., Isaacs S.M. Out-of-hospital treatment of opioid overdoses in an urban setting. Academic Emergency Medicine: Offic J Soc Acad Emerg Med 1996; 37): 660-7.
63. Tagliaro T.X., Battisti Z. Heroin overdose is often the truer description. Addiction 1999; 94 (7): 973-4.
64. UNODC, WHO. Opioid overdose: preventing and reducing opioid overdose mortality. Vienna: United Nations Office of Drugs and Crime, World Health Organization, 2013.
65. Valko M., Leibfritz D., Moncol J. et al. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int J Biochem Cell Biol 2007; 39 (1): 44-84.
66. Van den Brink W., Hendriks V.M., Blanken P. et al. Medical prescription of heroin to chronic, treatment-resistant heroin dependent patients; two randomized controlled trials. Brit Med J 2003; 327: 310-5.
67. Vassals T., Pezzano M. Les complications medicales de l'heroinomanie. Rev Prat 1987; 37: 1729-34.
68. Vendriks V.M., van den Brink W., Blanken P. et al. Heroin self-administration by means of 'chasing the dragon': pharmacodynamics and bioavailability of inhaled heroin. Europ Neuropsychopharmacol 2001; 11: 241-52.
69. Virardin F., Rentsch K.M., Schwab M.A. et al. Pharma-cokinetics of high doses of intramuscular and oral heroin in narcotic addicts. Clin Pharmacol Therap 2003; 74: 341-52.
70. Warner-Smith M., Darke S., Lynskey M. et al. Heroin overdose: Causes and consequences. Addiction 2001; 96: 1113-25.
71. White J.M., Irvine R.J. Mechanisms of fatal opioid overdose. Addiction 1999; 94: 961-72.
72. White J.M., Irvine R.J., Gilgun-Sherki Y. et al. Antioxidant therapy in acute central nervous system injury: current state. Pharmacol Rev 2002; 54 (2): 271-84.
73. Zador D., Sunjic S., Darke S. Heroin-related deaths in New South Wales, 1992: toxicological findings and circumstances. Med J Australia 1996; 164: 204-7.
74. Zandvliet A.S., Huitema A.D.H., de Jonge M.E. et al. Population pharmacokinetics of caffeine and its metabolites theobromine, paraxanthine and theophylline after inhalation in combination with diacetylmorphine. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2005; 96: 71-9.
ДИАЦЕТИЛМОРФИН (ГЕРОИН) - ЗАМОНАВИЙ ТОКСИКОЛОГИК ТАЪРИФИ А.Н. Лодягин, А.Т. Лоладзе, Г.А. Ливанов, Б.В. Батоцыренов, С.И. Глушков
«И.И. Джанелидзе номидаги Санкт-Петербург тез ёрдам илмий текшириш институти» давлат бюджет муассасаси, Россия, Санкт-Петербург шадри
Диацетилморфиннинг (героин) замонавий таъсир механизми, танлаб токсик таъсир килиши, токсикокинетика ва токсикодинамикасининг шарди ёритилган. Диацетилморфиндан уткир задарланишларнинг OFnp критик долатлари ги-поксияни ривожлантирувчи чукур метаболии: издан чикишлар шаклланиши нуктаи назаридан куриб чикилган. Диацетилморфиндан уткир задарланишлар окибатида марказий асаб, нафас, кон айланиш, сийдик ажратиш тизимида юзага чикадиган даёт учун хавфли асосий асоратлар кайд килинган. Бундай задарланишларда кислород ташиш ме-ханизмлари, шунингдек, эркин радикаллар оксидланиш механизмларининг издан чикиши натижасида зарарловчи асосий фактор гипоксия эканлиги назарда тутилган. Диацетилморфиндан уткир задарланиш OFnp даражаларининг интенсив давосида умумий реаниматологик чора-тадбирлардан ташкари, субстрат антигипоксант реамберин куллаш йуналишини такомиллаштириш асослаб берилган.
Калит сузлар: уткир задарланиш, диацетилморфин, героин, гипоксия, налоксон, субстрат антигипоксантлар, реамберин.
Контакт: Батоцыренов Баир Васильевич,
д.м.н., главный научный сотрудник отдела клинической токсикологии
ГБУ «СПб НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе»
192242, г. Санкт-Петербург, ул. Бухарестская, дом 94, корпус 6, квартира 15.
тел.: 8-(812)-960-15-11 (дом.), 8-(812)-313-46-11 (факс), 8-911-293-72-58 (моб.)
E-mail: bbair@mail.ru
