CC BY
53
сч со
cv со
Диагностика и лечение лимфомы Ходжкина в практическом здравоохранении: анализ госпитального регистра Городской клинической больницы им. С. П. Боткина
ев Е.А. Никитин, Н.Н. Шаркунов, В.Г. Маркарян, Н.А. Лобанова, В.В. Птушкин
-J ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения города Москвыi»;
i_ Россия,125284, Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5
4
Контакты: Евгений Александрович Никитин [email protected]
ш
2 Работ, анализирующих долговременные последствия терапии лимфомы Ходжкина (ЛХ), в нашей стране и во всем мире значи-Z тельно меньше, чем исследований, посвященных эффективности лечения, несмотря на их высокую востребованность. В нашей в работе приводится анализ непосредственной эффективности и отдаленных последствий терапии пациентов с ЛХ по данным госпитального регистра Московского городского гематологического центра ГКБ им. С. П. Боткина за период с 1 января 2006 г. по 31 декабря 2015 г. В исследование включено 609 пациентов - 374 (61 %) женщины и 235 (39 %) мужчин. Медиана возраста о составила 31 год (15—85лет). У164 (29 %) пациентов определена 1Устадия, у 128 (22,5 %) - Шстадия, у 256 (45 %) - Пстадия, у 20 (3,5 %) - I стадия по классификации Cotswolds. В качестве 1-й линии терапии 26 % больных получали режим ABVD, 1,2 % -® режим AVD, 5,6 % - режим COPP/ABVD, 22 % - режим BEACOPP-14, 19 % - режим BEACOPP-21, 2,8 % - BEACOPPусиленный, 2,6 % - EACOPP-14, 2,9 % - ABVD-BEACOPP. Одиннадцать процентов больных использовали другие протоколы, включая MOPP-ABVD, LABO, LOPP, CEA/ABVD, CHOP и только лучевую терапию. Лучевая терапия была проведена 81 % больных. Позит-ронно-эмиссионная томография для промежуточной и финальной оценки была выполнена 37,6 % больных. После терапии 1-й линии длительная ремиссия была достигнута у 432 (75,2 %) пациентов. Вторая линия терапии потребовалась 117 (20,4 %) больным, умерли до начала 2-й линии 25 (4,4 %) пациентов. Высокодозная терапия с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток была проведена 26 (22 %) из 117пациентов с рецидивом после 1-й линии терапии. В группе локальных стадий у пациентов, получавших ABVD и AVD, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 96 %, у больных, получавших другие режимы, - 85 %. У пациентов с генерализованными стадиями различий в ОВ при сравнении разных модификаций режима BEACOPP с другими режимами не было. Различалась бессобытийная выживаемость (БСВ, время до следующей терапии, последнего визита или смерти): 5-летняя БСВ составила 71 и 56 % соответственно. BEACOPP усиленный и BEACOPP-14 имели преимущество перед BEACOPP базовым: 5-летняя БСВ составила 80, 77 и 63 % соответственно.
Анализ отдаленных последствий химиотерапии был проведен в сравнении с совмещенной по полу и возрасту контрольной группой, которую составили пациенты, госпитализированные в ГКБ им. С.П. Боткина с 1 января 2008 г. по 1 января 2009 г. по поводу травм и инфекций (n = 555). Относительный риск развития вторых опухолей у пациентов с ЛХ составил 3,56. Относительный риск развития всех кардиальных событий, включая инфаркт миокарда, сердечную недостаточность и аритмии, у больных ЛХ составил 2,97. Полученные данные позволяют наметить пути улучшения результатов терапии ЛХ в практическом здравоохранении. К ним относятся повышение точности стадирования путем широкого применения позитронно-эмиссионной томографии, строгое соблюдение дозоинтенсивности химиотерапии, сокращение объема лучевой терапии, раннее включение в терапевтический план высокодозной терапии с поддержкой аутологичной трансплантации при развитии резистентности, использование таргетных препаратов, образование пациентов.
Ключевые слова: лимфома Ходжкина, регистр, режим ABVD, режим BEACOPP, отдаленные последствия химиотерапии, антрациклиновая кардиотоксичность, вторые опухоли
DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-3-8-19
Treatment patterns, outcomes and long-term toxicity among patients with Hodgkin's lymphoma in real world:
results of a hospital based registry
E.A. Nikitin, N.N. Sharkunov, V.G. Markaryan, N.A. Lobanova, V. V. Ptushkin
S.P. Botkin City Hospital, Moscow Healthcare Department; 5 Second Botkinsky Pr., Moscow, 125284, Russia
Data on treatment results and long-term toxicity of patients with Hodgkin's lymphoma in Russian Federation are scarce. We present analysis of the S.P. Botkin Hospital based registry. Six hundreds nine patients were identified since 01.01.2006 to 31.12.2015, among them there were 374 (61 %) women and 235 (39 %) men. The median age was 31 years (range, 15-85). One hundred sixty four patients (29 %) had Cotswolds stage IV, 128 (22,5 %) - stage III, 256 (45 %) - stage II, and 20 (3,5 %) - stage I. Among first-line regimens ABVD was received by 26 % of patients, AVD - 1,2 %, COPP/ABVD - 5,6%, BEACOPP-14 - 22 %, BEACOPP-21 - 19 %, BEACOPP escalated -2,8 %, EACOPP - 2,6 %, ABVD-BEACOPP - 2,9 %. Sixty seven (11 %) patients received other regimens, including MOPP-ABVD, LABO, LOPP, CEA/ABVD, CHOP and irradiation only. Radiotherapy was given to 81 % of patients. Long-term remission after first-line therapy was achieved in 432patients (75,2 %). Second-line treatment was required in 117 patients (20,4 %). Twenty five patients (4,4 %) died before second-line therapy. High dose therapy with autologous stem cells rescue (HDCT-ASCT) was conducted in 26 of 117 (22 %)
patients with relapse after first-line treatment. Five-year overall survival in early stage patients, receiving ABVD was 96 % and 85 % in those, receiving other regimens. In patients with advanced stages no differences in overall survival were found when comparing BEACOPP modifications with other regimens. Time to next treatment (TTNT) was different: 5-year TTNT rate was 71 % in BEACOPP group compared to 56 % in patients, receiving other regimens. BEACOPP-escalated and BEACOPP-14 had an advantage over BEACOPP-21: 5-year TTNT rate was 80, 77 and 63 %, respectively.
Long-term toxicity was analyzed by comparing HL patients with age and sex-matched control group, consisting of patients, hospitalized to S.P. Botkin City Hosiptal betwen 01.01.2008 and 01.01.2009for trauma or infection (n = 555). Standardized incidence ratio (SIR) of developing secondary malignancies was 3,56. SIR of developing all cardiac events, including myocardial infarction, heart failure or cardiac arrhythmia was 2,97.
The implications of these findings suggests several ways in which quality of care of HL patients can be improved. These measures include widespread use of PET for precise staging, improvement in integrated care pathways, education of patients, the abandonment of radiotherapy or reduction of volumes and doses of irradiation, greater use of HDCT-ASCT and targeted agents.
Key words: Hodgkin's lymphoma, registry, ABVD, BEACOPP, long-term toxicity, chemotherapy-induced cardiotoxicity, secondary malignancies
cv со
ев
Введение
Лимфома Ходжкина (ЛХ) оказалась первой излечимой опухолью у человека. По данным больших многоцентровых исследований, при использовании адаптированной к риску терапии этой болезни более 80 % больных ЛХ излечиваются [1]. Такой прогресс стал возможен благодаря разработке более 40 лет назад комбинированной химиолучевой терапии и последовательному подбору оптимальных химиотерапевтиче-ских схем, обеспечивающих высокую эффективность и низкую токсичность, в том числе долгосрочную [2, 3]. Имплементация этих принципов вне клинических испытаний не прямолинейна. Во-первых, выборка больных в реальной клинической практике может существенно отличаться от контингента пациентов, участвующих в клинических испытаниях. Например, пациенты с цитопениями, гепатитами В и С и тяжелой сопутствующей патологией традиционно не включаются в клинические исследования. Во-вторых, в клинических испытаниях выше качество обследования, меры предосторожности и точность соблюдения доз и сроков введения препаратов, полей и доз лучевой терапии. В-третьих, клинические исследования позволяют отследить судьбу больных на большом промежутке времени. Наконец, большое значение имеют вопросы практической организации медицинской помощи в рамках конкретной системы здравоохранения.
Из-за благоприятного прогноза у большинства пациентов ЛХ стала моделью для изучения отдаленных эффектов лучевой терапии и химиотерапии. К сожалению, существенная часть пациентов умирает от отдаленных последствий лечения. Идеальная терапия должна обладать высокой эффективностью, в то время как токсичность, в том числе отсроченная, должна быть сведена к минимуму. Информация об отдаленных последствиях химиолучевого лечения требует непрерывного обновления и имеет особую ценность в реальной клинической практике.
Качественно охарактеризовать положение дел в практическом здравоохранении позволяют регистры. В настоящей работе мы представляем результаты лечения больных ЛХ, получавших лечение в Московском го-
родском гематологическом центре (МГГЦ) ГКБ им. С. П. Боткина. Цель исследования состояла в анализе показателей долговременной выживаемости при использовании различных вариантов терапии, анализе частоты вторых опухолей и отсроченных сердечно-со -судистых событий у больных ЛХ в сравнении с контрольной группой, сопоставимой по демографическим показателям.
Материалы и методы
Выборка больных
В исследование включены все пациенты с ЛХ, которые состояли на учете в МГГЦ ГКБ им. С. П. Боткина с 1 января 2006 г. по 31 декабря 2015 г. МГГЦ обеспечивает медицинской помощью 3 административных округа Москвы: Центральный, Северный и СевероЗападный. Пациенты с ЛХ были идентифицированы с помощью прямого пересмотра карт и анализа базы данных. В анализ отдаленных последствий химиотерапии включались больные, у которых лечение было закончено до 1 января 2015 г. В случае если пациент завершил лечение более 5 лет назад и снят с учета, контакт с ним осуществлялся по телефону. Контрольную группу составила случайно совмещенная по полу и возрасту выборка больных, госпитализированных в ГКБ им. С.П. Боткина в 2008—2009 гг. по поводу травм, острых респираторных вирусных инфекций и кишечных инфекций. Таким образом, срок наблюдения за пациентами контрольной группы составил не менее 6 лет. Никто из пациентов контрольной группы не страдал ЛХ. Суммарно было идентифицировано 1500 пациентов, совмещенных по полу и возрасту с выборкой больных ЛХ. Со всеми пациентами был осуществлен контакт по телефону. Согласились на участие в исследовании и предоставили всю необходимую информацию 555 человек. Эти пациенты и составили контрольную группу.
Статистический анализ
Для сравнения параметрических переменных использовался коэффициент Стьюдента, для сравнения непараметрических данных применяли критерий х2
CV со
cv со
ев
ev со
с поправкой Йетса на непрерывность. В качестве показателей эффективности терапии использовались бессобытийная выживаемость (БСВ) и общая выживаемость (ОВ). Кривые выживаемости строились по методу Каплана—Майера, и различие между ними оценивалось с помощью log-rank-теста.
Под БСВ понималось время до следующей терапии, которое вычислялось как время от даты начала терапии 1-й линии до даты начала терапии 2-й линии, даты последнего визита или даты смерти от любой причины. ОВ вычислялась как время от даты начала терапии 1-й линии до даты смерти или даты последнего визита.
Частоту событий оценивали с учетом срока наблюдения за пациентами по формуле: частота на 100 пер-соно-лет = (число наступивших событий/сумма числа лет наблюдения за всеми больными) х 100. Число лет наблюдения за каждым пациентом измерялось от даты начала терапии 1-й линии в группе больных ЛХ или даты госпитализации в группе контроля до наступления анализируемого события или последнего визита, что наступит раньше. Случаи смерти, не связанной с анализируемым событием, в этом анализе цензури-ровались. Относительный риск (ОР) рассчитывался как отношение наблюдаемой частоты на 100 персоно-лет (в группе больных ЛХ) к ожидаемой частоте на 100 пер-соно-лет (в контрольной группе). Поскольку частота отдаленных осложнений может быть непостоянна во времени, для сравнения вторых опухолей и сердечно-сосудистых событий использовался кумулятивный риск развития события.
Для анализа статистических данных использовали программы Statistica 6.0 и IBM SPSS Statistics, версия 23. Статистически достоверные различия определялись по значению р < 0,05. Исследование было рассмотрено и одобрено локальным этическим комитетом ГКБ им. С. П. Боткина.
Результаты
Выборочная оценка заболеваемости
и демографических данных
Нами проведена выборочная оценка заболеваемости ЛХ в г. Москве. В обслуживаемых МГГЦ Централь-
ном, Северном и Северо-Западном административных округах, по данным Мосгорстата на 1 января 2015 г., проживают 2 891 464 человека. За 9 лет, с 2006 по 2015 г., в МГГЦ было идентифицировано 609 пациентов с ЛХ, причем частота ее выявления оставалась сравнительно постоянной. В среднем ежегодно выявлялось 43,7 новых случая (разброс 32—65). У мужчин новых случаев ежегодно было 17,3 (8—33), у женщин — 26,4 (17—36). Таким образом, заболеваемость ЛХ по данным регистра ГКБ им. С.П. Боткина составляет 1,6 случая на 100 тыс. населения в год. Женщины заболевают несколько чаще мужчин. Распределение случаев ЛХ по годам представлено на рис. 1.
По данным сайта http://globocan.iarc.fr, заболеваемость ЛХ в развитых странах составляет 1,9—2,3 случая на 100 тыс. населения в год, в развивающихся странах — 0,5—0,8 случая. Анализ распределения пациентов с ЛХ по возрасту (рис. 2) свидетельствует, что пик заболеваемости приходится на период с 20 до 35 лет. Второго возрастного пика заболеваемости, который приходится на возраст старше 70 лет, в нашей выборке не наблюдалось.
Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1. В исследование включено 609 лиц, из них 374 (61 %) женщины и 235 (39 %) мужчин. Медиана возраста составила 31 год (15—85 лет). У 164 (29 %) пациентов определена IV стадия, у 128 (22,5 %) — III стадия, у 256 (45 %) — II стадия, у 20 (3,5 %) — I стадия по классификации Cotswolds. Стадия не была указана в медицинских документах у 41 пациента. В-симптомы выявлены у 314 (63 %) пациентов. Массивная опухоль средостения обнаружена у 37 (8 %). Статус БСОО больше 2 — у 64 (13 %) пациентов. Уровень гемоглобина < 110 г/л выявлен у 141 (26 %) из 535 пациентов.
Гистологический вариант ЛХ не был указан или не был уточнен у 49 (8 %) пациентов. У 442 (78 %) пациентов выявлен нодулярный склероз, у 92 (16,4 %) — смешанно-клеточный вариант, лимфоидное преобладание — у 9 (1,6 %), лимфоидное истощение — у 8 (1,4 %) больных. Нодулярный вариант лимфоидного преобладания ЛХ был констатирован у 9 (1,3 %) пациентов. Иммуногистохимическое исследование было проведено у 237 (39 %) пациентов.
70
60 50
40 30 20 10 -0
U Все
□ Мужчин
J Женщины
п
2006
2007
2008
2009
2010
2011 2012 2013 2014 2015
Рис. 1. Число новых случаев лимфомы Ходжкина, зарегистрированных в МГГЦ ГКБ им. С. П. Боткина с 1 января 2006г. по 31 декабря 2015 г.
Таблица 2. Характеристика диагностики лимфомы Ходжкина
Исследование
Ъ °> ф о> Ф & # Ф <?> & Л* Л°> Ъ^сЬ*
Возрастные группы, лет
Рис. 2. Распределение больныхлимфомой Ходжкина по возрасту на момент установления диагноза в развитых странах (сплошная линия) и по данным регистра ГКБ им. С. П. Боткина (пунктирная линия)
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) была выполнена 148 (37,6 %) пациентам. При этом у 32 (22 %) она использовалась для промежуточной оценки, у 90 (61 %) — для финальной оценки эффекта после 1-й линии терапии, у 10 — для диагностики рецидива. ПЭТ-исследование было проведено более 1 раза 22 пациентам.
Таблица 1. Клиническая характеристика больных и качество диагностики
Показатель
%
Число больных 609 100
Возраст (разброс), лет 31 (15-85) -
Женщины 374 61
Стадии по Cotswolds: I II III IV не указана 20 256 128 164 41 3,5 45 22,5 29
В-симптомы А B Не указаны 185 314 110 37 63
Поражение средостения (bulky) (n = 463) 37 8
ECOG > 2 (n = 498) 168 13
Гемоглобин < 110 г/л 141/535 26
Терапия больных лимфомой Ходжкина
В качестве 1-й линии терапии 26 % больных получали режим ЛБУО, 1,2 % — режим ЛУО, 5,6 % — режим СОРР/ЛБУО, 22 % - режим ВЕЛСОРР-14, 19 % - режим ВЕЛСОРР-21, 2,8 % - ВЕЛСОРР усиленный, 2,6 % -ЕЛСОРР-14, 2,9 % больных - ЛВУО-ВЕЛСОРР. Одиннадцать процентов больных получали другие протоко-
%
ПЭТ 148 37,6
Промежуточная оценка: 32 22
ПЭТ-2 14 9
ПЭТ-3 3 2
ПЭТ-4 15 10
Финальная оценка после 1-й линии 90 61
ПЭТ в рецидиве 10 7
ПЭТ в ремиссии 3 2
Дата неизвестна 26 17,5
Исследование выполнено более 1 раза 22 15
Примечание. Данные о проведении позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) представлены в картах 393 больных.
лы, включая MOPP-ABVD, LABO, LOPP, CEA/ABVD, CHOP, R-CHOP, только лучевую терапию, паллиативное лечение, или информация не была предоставлена. Данных о лучевой терапии не было в картах у 123 пациентов. Лучевая терапия была проведена 395 (81 %) из 486 больных. Выбор терапии 1-й линии суммирован на рис. 3.
После терапии 1-й линии длительная ремиссия была достигнута у 432 (75,2 %) пациентов. Вторая линия терапии потребовалась 117 (20,4 %) больным, умерли до начала 2-й линии 25 (4,4 %) пациентов. Распределение вариантов терапии, которая проводилась пациентам в качестве 2-й линии, представлено в табл. 3.
Как видно из таблицы, число смертей примерно одинаково во всех группах, однако частота применения терапии 2-й линии достоверно выше у пациентов, не получавших программного лечения (p = 0,001 при сравнении режимов ABVD/AVD/BEACOPP с другими вариантами терапии).
Анализ выживаемости
Выживаемость в нашей выборке больных достоверно различалась в зависимости от стадии согласно Cotswolds (рис. 4). Десятилетняя БСВ (см. раздел «Материалы и методы») у пациентов с I и II стадией составила 75 %, в то время как у пациентов с III и IV стадией — только 50 % (p = 0,00001). Общая 10-летняя выживаемость у пациентов с локальными стадиями составила 87 %, а у пациентов с генерализованными стадиями — 73 %, различие высокодостоверно (p = 0,005).
При сравнении различных режимов химиотерапии, которые применялись в лечении пациентов с локальными стадиями, наиболее эффективными оказались режимы ABVD и AVD, которые получали 134 пациента (рис. 5).
Пятилетняя БСВ в группе больных, получавших ABVD и AVD, составила 80 %, 10-летняя - 74 %. У больных, получавших другие режимы, 5-летняя БСВ оказа-
CV со
es
cv со
n
n
Таблица 3. Терапия 2-й линии
Показатель После АВУБ/АУБ (п = 177) После ВЕАСОРР/ЕАСОРР (п = 284) После других программ (п =117)
сч со
ев
сч со
Ремиссия 142 (80 %) 226 (79 %) 64 (56 %)
Умерли 8 (4 %) 10 (4 %) 7 (7 %)
2-я линия 27 (16 %) 48 (17 %) 42 (37 %)
BEACOPP 14 (52 %) IGEV 18(38 %) BEACOPP (36 %)
ABVD 2 Dexa BEAM 8 (16 %) ABVD 4 (10 %)
CEP 2 DHAP 9 (18 %) DHAP 5 (12 %)
IGEV 2 BEACOPP 5 (10 %) COPP 3 (7 %)
Режимы DHAP 1 GEMOX 2 Паллиатив 5 (12 %)
LABO 1 COPP ABVD 1 CEPP 3 (7 %)
Паллиатив 3 GDP 2 IGEV/GDP 2
Не указано 2 CEMD 1 LABO 1
CVDP 1 CHOP 2
ABVD 1 Dexa-BEAM 2 (14 %)
Примечание.* В таблице не указаны дети и подростки, которым терапия проводилась по детским протоколам, а также пациенты, которым по тяжести состояния проводилась паллиативная терапия (п = 35).
180
160 -!— 140
§ 100
о
40 20 0
1 1
2,8 % 2,6 % 2,9 %
■ ■ ■ 6 %
<гх
<<г
ХУ
/
б3 «Г
-СУ
Рис. 3. Терапия 1-й линии. Другое: комбинации разных программ, МОРР-ЛВУР, ЬЛВО, ЮРР, СЕЛ/ЛВУР, СНОР, Я-СНОР, только лучевая терапия, паллиативное лечение, неизвестно
лась равна 62 %, 10-летняя — 58 % (р = 0,06). ОВ у пациентов, получавших ABVD/AVD и другие режимы, достоверно не различалась (р = 0,4). В группе ABVD/ AVD 5-летняя ОВ составила 96 %, у больных, получавших другие режимы, — 85 % (см. рис. 5).
При сравнении различных режимов химиотерапии у пациентов с III и IV стадией явное преимущество имел режим BEACOPP (рис. 6). Пятилетняя БСВ у больных, получавших BEACOPP, составила 71 %, 10-летняя — 68 %, тогда как у пациентов, получавших другие режимы, — 56 и 56 % соответственно (р = 0,07). Различий в ОВ не было. У больных, получавших BEACOPP, 5-летняя ОВ составила 87 %, у получавших другие режимы терапии — 81 % (р = 0,6).
При сравнении различных модификаций режима BEACOPP у больных с генерализованными стадиями преимущества имели режимы BEACOPP-14 и BEACOPP усиленный по сравнению с BEACOPP базовым, хотя различия не достигают статистической достоверности. Пятилетняя БСВ у больных, получавших усиленный режим BEACOPP, составила 77 %, 10-летняя — 77 %. У больных, получавших режим BEACOPP-14, 5-летняя БСВ — 80 %, 10-летняя — 68 %. У пациентов, получавших базовый режим BEACOPP, эти показатели оказались равны 63 и 53 % соответственно. Различий в ОВ между этими режимами не было (данные не показаны). У больных с генерализованными стадиями некоторое преимущество имел режим EACOPP-14 по срав-
11%
Время до следующей терапии (ВДСТ)
Общая выживаемость (ОВ)
20 40 60 80 100 120 140 160 Время (мес)
CV со
ев
20 40
60 80 100 120 140 160 Время (мес)
Рис. 4. Выживаемость больных лимфомой Ходжкина в зависимости от стадий по Cotswolds
Время до следующей терапии (ВДСТ)
Общая выживаемость (ОВ)
20 40
60 80 100 120 140 160 Время (мес)
CV со
20 40
60 80 100 120 140 160 Время (мес)
Рис. 5. Локальные стадии: сравнение ABVD/AVD и других режимов. Другие режимы: комбинации разных программ, COPP, COPP/ABVD, MOPP-ABVD, LABO, CEA/ABVD или только лучевая терапия. Пациенты, получавшие лечение по детским программам OEPA COP DAC, OPPA, в анализ
не включались
Время до следующей терапии (ВДСТ)
Общая выживаемость (ОВ)
20 40
60 80 100 120 140 160 Время (мес)
20 40
60 80 100 120 140 160 Время (мес)
0
0
0
0
0
0
Рис. 6. Сравнение выживаемости больных с локальными и генерализованными стадиями, получавших ВЕАСОРР и другие варианты терапии
сч со
es
cv со
нению с ВЕАСОРР-14, хотя различия не достигли статистической достоверности.
Высокодозная терапия с трансплантацией аутоло-гичных гемопоэтических стволовых клеток (ВДТ-ауто-ТГСК) была проведена 26 (22 %) из 117 пациентов с рецидивом после 1-й линии терапии. Срок проведения ВДТ-аутоТГСК, режим циторедукции и выживаемость представлены на рис. 7. У 5 пациентов развился поздний рецидив. Один из них умер после ВДТ аутоТГСК. Четверо живы и находятся в стадии ремиссии при сроках наблюдения 2, 5 и более 9 лет (2 больных). Ранний рецидив был констатирован у 21 пациента. Из них 6 умерли после ВДТ-аутоТГСК, остальные наблюдаются при медиане срока наблюдения после трансплантации 9,85 мес (разброс 2—115 мес). На рис. 7 видно, что в группе больных с ранним рецидивом, получивших ВДТ-аутоТГСК после 3 линий терапии, умерли 3 (37 %) из 8 пациентов; в группе больных, получивших ВДТ-аутоТГСК после 2 линий терапии, умерли 3 (25 %) из 12 пациентов. ОВ при сравнении аутоТГСК и режимов химиотерапии 3-й линии не различалась (данные не представлены).
Смертность
Из 609 пациентов умерли 67 (11 %). Причиной смерти в 42 (62 %) случаях послужила ЛХ, в 5 (7,5 %) — вторая опухоль, в 12 (19,5 %) случаях — другие причины. У 7 (10 %) пациентов причины смерти установить не удалось.
Анализ отдаленных последствий химиотерапии
Для анализа отдаленных последствий химиотерапии нами было проведено сравнение с контрольной группой, которую составили пациенты, госпитализированные в инфекционное и травматологическое отделения ГКБ им. С. П. Боткина с 1 января 2008 г. по 1 января 2009 г. Выборка больных контрольной группы была целенаправленно совмещена с группой больных ЛХ по полу и возрасту. Для этого в журналах госпитализаций ГКБ им. С. П. Боткина было идентифицировано суммарно 1500 пациентов, поступавших в травматологическое и инфекционное отделения. Помимо идентификационных данных учитывали дату госпитализации и диагноз. Анализ событий, происходивших в течение 8 лет от момента госпитализации, осуществ-
а -t * -г 0 1 1 3 i 5 • * i S
20 IV IGEV B-e* sw A
и w jm IGEV COPP Hi PC в
г? IV Б-14 IGEV/GßP Л
к « dc a ww KIEV ft
3S tu 8-21 OkjB:.W GDP 1
13 4 IGEV PiKS-KAJ^ il^Ul •
16 II AIVD B-14 DHAP § - --
(S ИГ AbVU CEP B-ew. о
ZS IV »-21 DfHAP Di'ij BEAM Г
44 К Aevp B-'.il о
19 (V B-14 Driu-tHM ОнАР аллоТГСК n
It щ S-lf QHAf n
16 и В 14 DHAi л
» « B-14 C*> j-HiAfi' п
40 «1 B-14 PHAF-SiAIW п
" IV B-il DHAP-BTAM Г
19 AVn □HAP FCTV 0
И IV В-1Л IGEV D*K4-BLiW Г
3J IV B-14 ifjEV ttjrd Г) -
17 II 0-21 IGEV 0 г
13 « A6VD
и * an a* VISTPP ¡¡i, Г
и III til GDP 0
ю HI a 14 ÖHAF» Crsa BUh1 о
к III ЮАР DHAP r>
а III № e-mt .0
Рис. 7. Высокодозная терапия с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Характеристика больных, срок проведения трансплантации, режим циторедукции и выживаемость. Верхняя графа: 0 — точка проведения трансплантации. В графе «циторедукция» приведены режимы, проводившиеся в терапии рецидива перед трансплантацией. В графах —1, —2... обозначены годы до трансплантации, в графах 1, 2... — годы после трансплантации. В графе CS представлены стадии согласно Cotswolds. Черными линиями обозначены умершие больные, синими линиями — наблюдающиеся пациенты. Над каждой прямой указаны режимы химиотерапии, проводившиеся в соответствующих годах. Обозначения режимов: B-21 — BEACOPP-21 (блеомицин, этопозид, адриабластин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон); B-14 — BEACOPP-14; B-esc — BEACOPP эскалированный; ABVD — адриабластин, блеомицин, винбластин, дакарбазин; IGEV — ифосфамид, гемцитабин, винорелбин; GDP — гемцитабин, дексаметазон, цисплатин; Dexa — дексаметазон; BEAM — кармустин, цитозар, мелфалан; DHAP — дексаме-тазон, цитозар, цисплатин; С/А — COPP/ABVD (СОРР/CVPP — циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон); ViGePP — винорелбин, гемцитабин, прокарбазин, преднизолон; Bend — бендамустин; VM — вепезид, мелфалан; аллоТГСК — аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
о
о с
140
120
100
80
60
40
20
||
Контрольная группа
П I
I I г
III гп 11111111
Больные лимфомой Ходжкина
еч со
ев
< 20 21-25 26-30 31-35 36-40 41-45 46-50 51-55 56-60 61-65 66-70 71-75 76-80 <20
Возраст, лет
Рис. 8. Распределение по возрасту больных лимфомой Ходжкина и пациентов контрольной группы
ляли с помощью контакта с пациентами по телефону. Из 1500 пациентов 555 согласились участвовать в исследовании и ответили на все вопросы. Сопоставление контрольной группы и больных ЛХ по полу и возрасту представлено на рис. 8. Медиана возраста в контрольной группе составила 31 год (15—85 лет), в группе было 318 (57 %) женщин. Выборка контроля сопоставима по демографическим характеристикам с группой больных ЛХ.
Анализ вторых опухолей
Из 609 пациентов с ЛХ 2 и более опухоли диагностированы у 44 больных, в 10 случаях вторая опухоль была диагностирована до установления диагноза ЛХ, в 34 случаях — после лечения. Из опухолей, диагностированных после завершения терапии по поводу ЛХ, было 5 случаев лимфом, 5 — базально-клеточного рака кожи, 4 — острого миелобластного лейкоза и миело-диспластического синдрома (ОМЛ/МДС), 3 — рака легкого, 3 — рака толстой кишки, 2 — рака молочной железы, 2 — рака желудка, 2 — саркомы мягких тканей и 2 случая рака щитовидной железы. Остальные опухоли представлены в табл. 4.
Из 555 пациентов контрольной группы вторые опухоли были выявлены у 9. Кумулятивный риск вторых опухолей у пациентов с ЛХ из контрольной группы представлен на рис. 9. ОР развития вторых опухолей у пациентов с ЛХ составил 3,56 (р = 0,0007).
Анализ сердечно-сосудистых событий
Данные по ОР сердечно-сосудистых событий были доступны относительно 278 пациентов с ЛХ и 555 пациентов контрольной группы. Анализ кардиальных событий в ретроспективном исследовании с помощью телефонного опроса затруднен. В связи с этим учитывали только объективно доказуемые события, которые были разделены на следующие категории:
1) инфаркт миокарда, куда включались все случаи инфаркта миокарда, постановка стента, аортокоро-нарное шунтирование или внезапная смерть;
Таблица 4. Вторые опухоли у больных лимфомой Ходжкина
еч со
Вторая опухоль
До диагноза После лечения
Лимфома 2 5
Рак щитовидной железы 1 2
Эритремия 1 1
Острый миелобластный лейкоз и миелодиспластический синдром 1 4
Пролактинома гипофиза 1 0
Рак верхней челюсти 1 0
Базально-клеточный рак 1 5
Менингиома 1 0
Плоскоклеточный рак кожи 1 0
Рак легкого 0 3
Рак толстой кишки 0 3
Рак молочной железы 0 2
Рак желудка 0 2
Саркома мягких тканей 0 2
Рак предстательной железы 0 1
Астроцитома головного мозга 0 1
Мезотелиома плевры 0 1
Аденокарцинома надпочечника 0 1
Рак вульвы 0 1
Всего 10 34
0
сч со
ев
ev со
2) сердечная недостаточность. Включались пациенты, которые были госпитализированы по поводу сердечной недостаточности или наблюдаются у кардиолога и получали или получают лечение по поводу сердечной недостаточности;
3) нарушения ритма. К этой категории относились пациенты с мерцательной аритмией, пациенты после постановки водителя ритма или пациенты, которые были госпитализированы по поводу нарушений ритма.
Сердечно-сосудистые события наблюдались у 43 больных ЛХ, причем у 12 больных они сочетались. В целях сравнения у каждого пациента в контрольной группе и группе пациентов с ЛХ учитывалось только 1 событие, наступившее раньше. Инфаркт миокарда/ внезапная смерть произошли у 13 пациентов с ЛХ (частота 0,9 на 100 персоно-лет) и у 12 пациентов в группе контроля (частота 0,33). ОР этих событий составил 2,7 (р = 0,001). Сердечная недостаточность развилась у 22 больных ЛХ (частота 1,54) и у 21 пациента в группе контроля (частота 0,58; р = 0,001). ОР сердечной недостаточности составил 2,65. Наконец, нарушения ритма наблюдались в 2,54 раза чаще у больных ЛХ (8 случаев, частота 0,56), чем в группе контроля (8 случаев, частота 0,22; р = 0,02). Суммарно у больных ЛХ было идентифицировано 43 кардиальных события (3,006 случая на 100 персоно-лет). В контрольной группе зарегистрировано 36 кардиальных событий (1,01 случая на 100 персоно-лет). Различия статистически высокодостоверны (р < 0,00001), и ОР всех кардиальных событий у больных ЛХ составил 2,97. В данном исследовании нам не удалось выявить факторы, достоверно ассоциированные с развитием сердечно-сосудистых осложнений.
Анализ осложнений со стороны легких, эндокринной системы в рамках ретроспективного исследования оказался невозможен.
Анализ фертильности
В анализ фертильности включались пациенты, удовлетворяющие следующим условиям: наличие информации о беременности и детях, мужчины в возрасте от 16 до 50 лет (верхнее ограничение по возрасту было установлено произвольно), женщины в возрасте от 16 до 40 лет, пациенты с ЛХ, наблюдавшиеся не менее 3 лет после лечения. Медиана срока наблюдения
Таблица 6. Сравнение частоты сердечно-сосудистых заболеваний
Функция риска
0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00 Время, мес
Рис. 9. Кумулятивный риск вторых опухолей у больных лимфомой Ходжкина в сравнении с контрольной группой
за больными ЛХ составила 8,5 года, срок наблюдения за пациентами контрольной группы — 87 мес, или 7,25 года. Учитывались дети, рожденные после лечения или даты госпитализации в контрольной группе. Этим условиям удовлетворяли 123 пациента с ЛХ и 433 пациента контрольной группы. Всего у 123 больных ЛХ было рождено 35 детей (0,28), в контрольной группе у 433 пациентов — 122 ребенка (0,28). Различия недостоверны.
Обсуждение
В данной работе мы провели анализ эффективности лечения ЛХ, а также анализ отдаленных осложнений в клинической практике МГГЦ ГКБ им. С. П. Боткина. Заболеваемость ЛХ значительно колеблется в различных странах. Так, по состоянию на 2012 г. по данным больших статистических агентств заболеваемость колеблется от 1,9 до 2,3 на 100 тыс. населения в развитых странах и от 0,8 до 0,5 на 100 тыс. населения в развивающихся странах [4], (http://globocan.iarc.fr). В нашем исследовании расчетная частота ЛХ составила 1,6 на 100 тыс. населения. Эта цифра, возможно, занижена, поскольку часть пациентов могла обращаться за медицинской помощью в онкологические диспансеры.
Показатель Инфаркт миокарда Сердечная недостаточность Нарушения ритма Все
Пациенты с лимфомой Ходжкина (n = 278), абсолютное число 13 22 8 43
Пациенты с лимфомой Ходжкина, частота на 100 персоно-лет 0,9 1,54 0,56 3,006
Группа контроля (n = 555), абсолютное число 12 21 8 36
Группа контроля, частота на 100 персоно-лет 0,33 0,58 0,22 1,01
Относительный риск 2,7 2,65 2,54 2,97
Р 0,001 0,0001 0,02 0,00001
Второй возможной причиной может быть демографическая ситуация в России, связанная с меньшей продолжительностью жизни россиян в целом. Особенностью эпидемиологии ЛХ является бимодальный пик распределения заболеваемости по возрасту, который был описан еще в 1957 г. B. Macmahon [5]. Этот бимодальный характер распределения сохраняется до сих пор по данным агентства SEER (www.seer.cancer.gov), хотя форма кривой различается в зависимости от расы, гистологического варианта, характеристик опухоли и пола. ЛХ выявляется реже у мужчин по сравнению с женщинами в возрасте до 30 лет, однако в группе пациентов более старшего возраста — чаще у мужчин [6, 7]. В целом в Европе и США эта болезнь выявляется несколько реже у женщин. По данным регистра ГКБ им. С.П. Боткина женщины заболевают чаще и 2-го пика, приходящегося на возраст старше 60 лет, не наблюдается. Это может быть связано с меньшей продолжительностью жизни россиян и частично объясняет более низкую частоту выявления ЛХ в московской выборке больных.
В настоящее время в европейских странах применяется адаптированная к риску терапия ЛХ, в соответствии с которой пациенты распределяются на несколько групп: ранние стадии с благоприятным прогнозом, ранние стадии с неблагоприятным прогнозом и генерализованные стадии [8]. Общими тенденциями терапии являются адаптация объема терапии к риску прогрессии, отказ или снижение объема лучевой терапии, использование препаратов, обладающих минимальным канцерогенным потенциалом, сохранение фер-тильности [9—14]. Наше исследование показывает, что применение этих принципов на практике нуждается в совершенствовании. Результаты лечения больных ЛХ с локальными и генерализованными стадиями существенно уступают результатам, полученным в больших европейских исследованиях. Анализ данных показывает явное преимущество программ ABVD и BEACOPP-14/esc по сравнению с другими курсами у больных как с локальными, так и с генерализованными стадиями. Показатели ОВ свидетельствуют о высоком проценте смертности больных ЛХ. ВДТ-аутоТГСК была выполнена только 23 % больных, которым она потенциально показана, и ее результаты не свидетельствуют о превосходстве этого метода в лечении рецидивов, в отличие от данных литературы. Отчасти это может объясняться поздним выполнением аутологичной трансплантации (в 3-й линии терапии). Может иметь значение неоптимальный выбор циторедуктивных режимов перед трансплантацией.
Более высокая по сравнению с общей популяцией частота вторых опухолей у пациентов с ЛХ как после лучевой терапии, так и после химиотерапии известна давно. Еще в 1972 г. YC. Arseneau и соавт. описали повышенный риск вторых опухолей после лечения ЛХ [15]. На основании анализа 425 пациентов, получавших лечение в Национальном институте здоровья
с 1953 по 1971 г., был выявлен 3,5-кратный риск развития вторых опухолей у больных ЛХ по сравнению с общей популяцией. Эта высокая частота могла объясняться использованием в то время в рамках комбинированной химиотерапии режима MOPP, обладающего высоким лейкемогенным потенциалом. Следует отметить, что нестандартные в настоящее время курсы химиотерапии, включая MOPP, LABO, LOPP, CEA/ABVD, CHOP, и другие варианты лечения использовались у 11 % больных нашей выборки. Сочетанное химиолу-чевое лечение получили 81 % больных, что могло повлиять на более высокую частоту развития вторых опухолей.
Развитие 2 опухолей у 1 пациента может быть случайным совпадением, объясняться генетической предрасположенностью, иммунодефицитом или отражать канцерогенное влияние факторов окружения, которое приводит к развитию нескольких опухолей у 1 пациента [16—19]. Очевидно, что не все вторые опухоли вызваны лечением. При ЛХ наибольший риск был получен в отношении ОМЛ/МДС — в 22 раза. Второе место с 6-14-кратным риском занимают лимфомы, 3-е с 4—11-кратным риском — опухоли соединительной ткани, опухоли костей и рак щитовидной железы. Умеренный риск (в 2—6 раз) наблюдается в отношении солидных опухолей [16—20]. Выборка больных в нашей группе отражает ту же закономерность. Чаще всего наблюдались лимфомы и ОМЛ/МДС. Сравнительно небольшой объем выборки и непостоянство данных о полях облучения и дозах лучевой терапии в медицинских картах не позволяет нам уточнить роль индивидуальных факторов, содействующих развитию вторых опухолей.
Наше исследование показывает более высокий риск развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с ЛХ. Эта тема также не является новой. Кардио-токсичность хорошо охарактеризована, и идентифицировано множество факторов, ассоциированных с ней. К наиболее важным факторам риска антрациклиновой токсичности относятся общая кумулятивная доза [21], возраст [22], женский пол [23], генетические полиморфизмы RARG (S427L), SLC28A3 (L461L) и UGT1A6*4 (V209V) [24—26], сочетанное применение лучевой терапии и антрациклинов и, наконец, срок наблюдения [27]. Если говорить о лучевой кардиотоксичности, ключевое значение имеют кумулятивная доза > 30 Гр [28], разовая доза > 2 Гр [29], доза облучения на область сердца [30], одновременное использование антраци-клинов [31, 32], факторы риска по развитию сердечнососудистых заболеваний и, наконец, срок наблюдения за больными [31]. Эти факторы должны учитываться для снижения частоты кардиальных осложнений.
В рамках ретроспективного исследования можно было оценить только явно идентифицируемые события, которые приведены в разделе «Результаты». Риск всех кардиальных событий оказался достоверно выше как во всей группе больных ЛХ, так и при индивидуальном сравнении 3 выделенных нами категорий (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, наруше-
CV со
es
cv со
сч со
es
cv со
ния ритма). Результаты говорят о том, что серьезные сердечно-сосудистые осложнения развиваются ежегодно у 3 из 100 пациентов с ЛХ и только у 1 пациента из 100 в контрольной группе. Для возрастной категории 20—40 лет, к которой относятся 75 % наших больных, это большой риск. Более того, в нашем исследовании медиана срока наблюдения за пациентами сравнительно невелика и составляет 102 мес (8,5 года). С увеличением срока наблюдения за пациентами частота кардио-токсических проблем возрастает [31, 33]. Поэтому факторы, содействующие развитию кардиотоксических осложнений, должны быть учтены при выборе терапии.
В рамках ретроспективного исследования оценить долгосрочные осложнения со стороны легких, эндокринной системы, других органов оказалось невозможным.
Различий в фертильности в группе больных ЛХ и в контрольной группе не выявлено. Это может быть связано с редким использованием в настоящее время гонадотоксичных препаратов, широким использованием гормональной контрацепции и криоконсерви-рования спермы.
Выводы
При лечении ЛХ в общеклинической практике отмечается высокая частота неудач лечения. В терапии
2-й линии нуждаются 20 % пациентов. Аутологичная трансплантация выполняется только 23 % больных, которым она потенциально показана. Показатели ОВ свидетельствуют о высоком проценте смертности у больных ЛХ. Частота вторых опухолей в 3,5 раза выше, чем в контрольной группе, совмещенной по полу и возрасту; частота кардиальных событий в 2,97 раза выше в группе пациентов с ЛХ по сравнению с группой контроля. Показатели фертильности в группе больных ЛХ и в контрольной группе не отличались на момент анализа, хотя данные нуждаются в дополнении.
Полученные данные позволяют наметить пути улучшения результатов терапии ЛХ в практическом здравоохранении. Это совершенствование гистологической диагностики ЛХ, точное стадирование путем более широкого использования ПЭТ, точная маршрутизация пациента и повышение химиотерапевтиче-ской дисциплины, сокращение объема лучевой терапии на основании точных данных о состоянии опухоли, полученных с помощью ПЭТ, использование таргет-ных препаратов в режимах индукции ремиссии перед аутоТСК, а также в качестве консолидации после трансплантации. Немаловажное значение имеет образование пациентов. Все эти меры должны быть внедрены в клиническую практику.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Zubrod C.G. Historic milestones
in curative chemotherapy. Semin Oncol 1979;6(4):490-505. PMID: 394331.
2. De Vita V.T. Jr, Simon R.M., Hubbard S.M. et al. Curability of advanced Hodgkin's disease with chemotherapy. Long-term follow-up of MOPP-treated patients
at the National Cancer Institute. Ann Intern Med 1980;92(5):587-95. PMID: 6892984.
3. Evens A.M., Hutchings M.,
Diehl V. Treatment of Hodgkin lymphoma: the past, present, and future. Nat Clin Pract Oncol 2008;5(9):543—56. DOI: 10.1038/ncponc1186.
4. Kimby E., Brandt L., Nygren P., Glimelius B. SBU-group. A systematic overview of chemotherapy effects
in Hodgkin's disease. Acta Oncol 2001; 40(2—3):185—97. PMID: 11441932.
5. Macmahon B. Epidemiological evidence of the nature of Hodgkin's disease. Cancer 1957;10(5):1045-54. PMID: 13472655.
6. Edgren G., Liang L., Adami H.O., Chang E.T. Enigmatic sex disparities in cancer incidence. Eur J Epidemiol 2012;27(3): 187-96. DOI: 10.1007/s10654-011-9647-5.
7. Chen Y.T., Zheng T., Chou M.C. et al. The increase of Hodgkin's disease incidence among young adults. Experience
in Connecticut, 1935-1992. Cancer 1997;79(11):2209-18. PMID: 9179069.
8. Diehl V. et al. Hodgkin's lymphoma: biology and treatment strategies for primary, refractory, and relapsed disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2003;225-47.
9. Herbst C., Rehan F.A., Brillant C. et al. Combined modality treatment improves tumor control and overall survival in patients with early stage Hodgkin's lymphoma:
a systematic review. Haematologica
2010;95(3):494-500.
DOI: 10.3324/haematol.2009.015644.
10. Skoetz N., Trelle S., Rancea M. et al. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a systematic review
and network meta-analysis. Lancet Oncol 2013;14(10): 943-52. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70341-3.
11. Swerdlow A.J., Higgins C.D., Smith P. et al. Second cancer risk after chemotherapy for Hodgkin's lymphoma: a collaborative British cohort study. J Clin Oncol 2011;29(31):4096-104.
DOI: 10.1200/JCO.2011.34.8268.
12. Dores G.M., Metayer C., Curtis R.E. et al. Second malignant neoplasms among long-term survivors of Hodgkin's disease: a population-based evaluation
over 25 years. J Clin Oncol 2002;20(16): 3484-94. PMID: 12177110.
13. Castellino S.M., Geiger A.M., Mertens A.C. et al. Morbidity and mortality in long-term survivors of Hodgkin lymphoma: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Blood 2011;117(6):1806-16.
DOI: 10.1182/blood-2010-04-278796.
14. Behringer K., Mueller H., Goergen H. et al. Gonadal function and fertility
in survivors after Hodgkin lymphoma treatment within the German Hodgkin Study Group HD13 to HD15 trials. J Clin Oncol 2013;31(2):231-9. DOI: 10.1200/JC0.2012.44.3721.
15. Arseneau J.C., Sponzo R.W., Levin D.L. et al. Nonlymphomatous malignant tumors complicating Hodgkin's disease. Possible association with intensive therapy.
N Engl J Med 1972;287(22):1119-22. DOI: 10.1056/NEJM197211302872204.
16. Boivin J.F., Hutchison G.B., Lyden M. et al. Second primary cancers following treatment of Hodgkin's disease.
J Natl Cancer Inst 1984;72(2):233-41. PMID: 6420598.
17. Henry-Amar M. Second cancers
after radiotherapy and chemotherapy for early stages of Hodgkin's disease. J Natl Cancer Inst 1983;71(5):911-6. PMID: 6580491.
18. Tucker M.A., Coleman C.N., Cox R.S. et al. Risk of second cancers after treatment for Hodgkin's disease. N Engl J Med
1988;318(2):76-81. DOI: 10.1056/ NEJM198801143180203.
19. Travis L.B., Demark Wahnefried W., Allan J.M. et al. Aetiology, genetics and prevention of secondary neoplasms in adult cancer survivors. Nat Rev Clin Oncol 2013;10(5):289-301.
DOI: 10.1038/nrclinonc.2013.41.
20. Franklin J., Pluetschow A., Paus M.et al. Second malignancy risk associated with treatment of Hodgkin's lymphoma: metaanalysis of the randomised trials. Ann Oncol 2006;17(12):1749-60.
DOI: 10.1093/annonc/mdl302.
21. Simbre I.V., Adams M.J., Deshpande S.S. et al. Cardiomyopathy Caused by Antineoplastic Therapies. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2001;3(6):493-505. PMID: 11696269.
22. Krischer J.P., Epstein S., Cuthbertson D.D. et al. Clinical cardiotoxicity following anthracycline treatment for childhood cancer:
the Pediatric Oncology Group experience. J Clin Oncol 1997;15(4):1544-52. PMID: 9193351.
23. Lipshultz S.E., Lipsitz S.R., Mone S.M. et al. Female sex and drug dose as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer. N Engl J Med
1995;332(26):1738-43.
DOI: 10.1056/NEJM199506293322602.
24. Aminkeng F., Ross C.J., Rassekh S.R. et al. Recommendations for genetic testing to reduce the incidence of anthracycline-induced cardiotoxicity.
Br J Clin Pharmacol 2016;82(3):683-95. DOI: 10.1111/bcp.13008.
25. Blanco J.G., Sun C.L., Landier W. et al. Anthracycline-related cardiomyopathy after childhood cancer: role of polymorphisms in carbonyl reductase genes - a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 2012;30(13):1415-21.
DOI: 10.1200/JCO.2011.34.8987.
26. Lipshultz S.E., Lipsitz S.R., Kutok J.L. et al. Impact of hemochromatosis gene mutations on cardiac status in doxorubicin-treated survivors of childhood high-risk leukemia. Cancer 2013;119(19):3555-62. DOI: 10.1002/cncr.28256.
27. Moser E.C., Noordijk E.M.,
van Leeuwen F.E. et al. Long-term risk of cardiovascular disease after treatment for aggressive non-Hodgkin lymphoma. Blood 2006;107(7):2912-9. DOI: 10.1182/blood-2005-08-3392.
28. Schultz-Hector S., Trott K.R. Radiation-induced cardiovascular diseases:
is the epidemiologic evidence compatible with
the radiobiologic data? Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2007;67(1):10-8.
DOI: 10.1016/j.ijrobp. 2006.08.071.
29. Gagliardi G., Constine L.S., Moiseenko V. et al. Radiation dose-volume effects
in the heart. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2010;76(3 Suppl): 77-85.
DOI: 10.1016/j.ijrobp.2009.04.093.
30. Hancock S.L., Tucker M.A., Hoppe R.T. . Factors affecting late mortality from heart disease after treatment of Hodgkin's disease. JAMA 1993;270(16):1949-55.
PMID: 8411552.
31. Aleman B.M., van den Belt-Dusebout A.W., De Bruin M.L. et al. Late cardiotoxicity after treatment for Hodgkin lymphoma. Blood 2007;109(5):1878-86. DOI: 10.1182/blood-2006-07-034405.
32. Myrehaug S., Pintilie M., Tsang R. et al. Cardiac morbidity following modern treatment for Hodgkin lymphoma: supraadditive cardiotoxicity of doxorubicin
and radiation therapy. Leuk Lymphoma
2008;49(8):1486-93.
DOI: 10.1080/10428190802140873.
33. Kremer L.C., van Dalen E.C., Offringa M. et al. Anthracycline-induced clinical heart failure in a cohort of 607 children: long-term follow-up study. J Clin Oncol 2001;19(1):191-6. PMID: 11134212.
cv
CO
cs
cv со
