CC BY
42
Диагностика и лечение эутиреоидного зоба: место комбинированной терапии препаратами йода и левотироксина
Проф. В.В. ФАДЕЕВ
Diagnostics and treatment of non-toxic goiter: the place of combined therapy with iodine and levothyroxine
V.V. FADEYEV
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва
Ключевые слова: щитовидная железа, зоб, узловой зоб, йод. Key words: thyroid, goiter, nodular goiter, iodine.
Диффузный эутиреоидный зоб (ДЭЗ) остается одним из наиболее частых заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) в регионах, где не налажена эффективная массовая йодная профилактика. По данным Эндокринологического научного центра Минздравсоцразвития, распространенность ДЭЗ среди детей школьного возраста в различных регионах РФ составляет в среднем 41%, варьируя от 5,2 до 70% [1]. Несмотря на некоторые противоречия в экстраполяции эпидемиологических нормативов тиреоид-ного объема у детей в клиническую практику и отсутствие длительных проспективных исследований катамнеза зоба, выявленного в детском возрасте, ситуация с распространенностью зоба у взрослых вряд ли существенно лучше. Более того, в соответствии с известными этапами патоморфоза эутирео-идного зоба [2], у взрослых в йододефицитных регионах следует ожидать высокую распространенность многоузлового зоба и функциональной автономии ЩЖ. Таким образом, проблема лечения эутиреоид-ного зоба, которой были посвящены многие публикации, в том числе и автора этой статьи [3], остается весьма актуальной. В этой статье хотелось бы прицельно обсудить различные методы консервативной терапии эутиреоидного зоба и проблемы послеоперационной профилактики рецидива узлового и многоузлового зоба.
Патогенез и патоморфоз эутиреоидного зоба
Современные подходы к лечению и профилактике зоба базируются на представлениях о его патогенезе. В настоящее время общепринято, что основной причиной эутиреоидного зоба является дефицит йода. Если быть более точным, то причиной эутиреоидного зоба является дефицит йода в самой ЩЖ, поскольку некоторые факторы (зобогенные) могут нарушать его поступление в тиреоциты. Кроме того, известны достаточно редко встречающиеся
© В.В. Фадеев, 2012
формы зоба, связанные с дефектом ряда ферментов и/или белков транспортных систем. В ряде случаев патогенез таких форм зоба тем или иным образом также связан с интратиреоидным дефицитом йода. Тем не менее в подавляющем большинстве случаев причиной зоба является недостаточное поступление йода в организм. Так, в эндемичных регионах с дефицитом йода связано около 90—95% случаев увеличения ЩЖ, а у детей — до 99%.
Первое научное обоснование взаимосвязи зоба и дефицита йода было сделано ученым из США Де-видом Марином (Marine; 1880—1976). В 1917 г. Марин провел исследование, в котором продемонстрировал эффективность йодной профилактики среди девочек-подростков, проживающих в штате Огайо, в результате которой распространенность зоба уменьшилась с 20 до 5% [4]. Наряду с этим Марин впервые обнаружил зависимость между объемом ЩЖ и содержанием в ней йода, а также описал гистологические изменения, характерные для эндемического зоба (табл. 1).
Каковы непосредственные механизмы формирования йододефицитного зоба, в то время было непонятно. В дальнейшем после описания регуляции ЩЖ гипоталамо-гипофизарной системой, а именно отрицательной обратной связи между продукцией ТТГ и Т4, в экспериментах на животных было показано, что искусственно смоделирован-
Таблица 1. Содержание йода в ЩЖ при ее различных гистологических изменениях [5]
Гистологическое изменение Содержание йода (мг/г ткани ЩЖ)
Норма 0,7—0,9
Коллоидный зоб 0,4—0,6
Начальные гиперпластические изменения 0,2—0,3
Гиперплазия 0,1—0,2
Выраженная гиперплазия при узловом зобе < 0,1
*e-mail: [email protected]
Таблица 2. Результаты клинических исследований, оценивающих различные схемы лечения эутиреоидного йододефицитного зоба
Пациенты
Терапия (доза в мкг/сут)
Уменьшение объема ЩЖ, %
Автор, год Число Возраст, годы L-T4 KJ L-T4+KJ L-T4 KJ L-T4+KJ
P. Schümm, 1983 53 14—35 100 130 100+130 20 30
T. Olbricht, 1985 39 18—63 100 500 28 22
B. Leisner, 1985 55 5—17 100 37
P. Pfannenstiel, 1988 74 28,1+7,5 150 100+100 25 30
G. Hintze, 1989 166 30—60 150 400 75+200 32 38 38
A. Hotze, 1989 82 18—31 100 100+100 24 40
D. Einenkel, 1992 30 13—15 100 150 50+100 42 52 51
ный абсолютный йодный дефицит приводит к повышению уровня ТТГ (гипотиреозу) и образованию зоба; кроме того, к формированию зоба приводило экзогенное введение ТТГ [6]. Таким образом, была выдвинута теория, согласно которой ТТГ не только стимулирует продукцию тиреоидных гормонов, но и обусловливает увеличение ЩЖ. В дальнейшем выяснилось, что у лиц, проживающих в регионе с умеренным дефицитом йода, уровень ТТГ не превышал или даже оказывался ниже такового у лиц, не испытывающих йодный дефицит [7]. Тогда патогенез зоба при дефиците йода стали объяснять так называемым «повышением чувствительности ЩЖ к эффектам ТТГ в условиях йодного дефицита» или «сенсибилизацией тиреоцитов к ТТГ» [6]. До конца 80-х годов эта концепция абсолютно доминировала и обусловливала основной и доминирующий подход к лечению зоба — супрессивную терапию, направленную на подавление эндогенной продукции ТТГ препаратами L-Т4. Поскольку до этого времени контролируемые исследования, изучавшие эффективность такой терапии, не проводились, на протяжении многих десятилетий целесообразность
монотерапии L-T4 как метода лечения зоба практически не подвергалась сомнению. Но уже первые рандомизированные исследования показали, что использование для лечения йододефицитного зоба препаратов йода было сопоставимо по эффективности с супрессивной терапией L-T4 (табл. 2). В дальнейшем были продемонстрированы существенные преимущества комбинированной терапии йодом и L-T4. Было отмечено, что препараты йода, как в виде монотерапии, так и в виде комбинации, обусловливали значительно более стойкую нормализацию объема ЩЖ [8].
Кроме того, эту концепцию подтвердили результаты экспериментальных исследований in vitro и in vivo, в которых были получены новые данные об ауторегуляции ЩЖ йодом и аутокринными ростовыми факторами (АРФ). По современным представлениям, повышение продукции ТТГ или повышение к нему чувствительности тиреоцитов в патогенезе йододефицитного зоба имеет второстепенное значение (рис. 1). Основная роль в этом плане отводится АРФ, в частности, инсулиноподобному ростовому фактору 1-го типа (ИРФ-1), эпидермальному росто-
- стимуляция - - подавление
Рис. 1. Патогенез йододефицитного зоба.
вому фактору (ЭРФ) и фактору роста фибробластов (ФРФ), которые в условиях снижения содержания йода в ЩЖ оказывают мощное стимулирующее воздействие на пролиферацию тиреоцитов. Основным физиологическим блокатором продукции АРФ является йод, связанный с непредельными жирными кислотами (йодлактоны). В экспериментальных работах показано, что аутокринная продукция тирео-цитами ИРФ-1 может быть полностью блокирована йодом [9]. Более того, рост изолированных интакт-ных фолликулов ЩЖ, содержащих достаточное количество йода, не удается простимулировать добавлением ТТГ [10], а при блокаде рецепторов ИРФ-1 специфическими антителами ТТГ не способен оказать трофические эффекты на тиреоциты [11]. Приведенные факты отчетливо указывают на то, что сам ТТГ не является основным и прямым стимулятором пролиферации тиреоцитов, а при йодном дефиците этот эффект опосредован АРФ.
Таким образом, подавление продукции ТТГ эк-зогенно вводимым L-T4 не предотвращает гиперпластические процессы в ЩЖ, хотя достаточно эффективно блокирует гипертрофию тиреоцитов, что и лежит в основе эффективности L-T4 в лечении зоба.
Клиническое значение эутиреоидного зоба
Эутиреоидный зоб классифицируется на основании макроскопических изменений ЩЖ, которые наиболее точно можно охарактеризовать при УЗИ ЩЖ, рассчитав ее объем и оценив размер узловых образований. Выделяют диффузный зоб (объем ЩЖ более 18 мл у женщин и менее 25 мл у мужчин), а также узловой, многоузловой и смешанный зоб. Диагностика эутиреоидного зоба подразумевает использование достаточно простых методов, доступных для широкой клинической практики. Наиболее просто обстоит дело с диффузным зобом, для диагностики которого достаточно определения уровня ТТГ и УЗИ ЩЖ; определение АТ-ТПО может помочь в дифференциальной диагностике с АИТ. При обнаружении в ЩЖ узловых образований дополнительно проводится пункционная биопсия для исключения опухоли ЩЖ и сцинтиграфия для исключения функциональной автономии, что может существенным образом отразиться на подходах к лечению.
Прежде чем обсуждать лечение эутиреоидного зоба, необходимо четко представлять, какое патологическое значение он имеет, то есть какую опасность он несет для пациента. По современным представлениям, патологическое значение эутиреоидно-го зоба исчерпывается следующим:
— риск (небольшой) значительного увеличения ЩЖ со сдавлением окружающих органов и формированием косметического дефекта;
— риск прогрессирования процесса в соответствии с этапами естественного течения йододефи-
цитного зоба (формирование узлового и многоузлового зоба);
— риск развития функциональной автономии ЩЖ и тиреотоксикоза в отдаленном будущем;
— значительное повышение затрат на диагностику и лечение отдаленных последствий зоба (пункционная биопсия, оперативное вмешательство, терапия радиоактивным йодом), при том, что лечение диффузного эутиреоидного зоба значительно дешевле.
С позиций общей патологии ДЭЗ можно расценить как компенсаторную гипертрофию и гиперплазию ЩЖ, направленную на обеспечение организма тиреоидными гормонами в условиях дефицита йода. Очень часто приходится сталкиваться с ошибочным представлением о том, что эутиреоидный (или, как его часто называют, нетоксический) зоб (уровень ТТГ и Т4 — по определению в норме) сопровождается гипотиреозом или даже свидетельствует о нем. На самом же деле совершенно очевидно, что зоб, собственно, и формируется для того, чтобы предотвратить гипотироксинемию и в условиях легкого и умеренного йодного дефицита ЩЖ хватает для этого компенсаторных возможностей. Но обеспечение организма тиреоидными гормонами в условиях йодного дефицита происходит ценой хронической гиперстимуляции ЩЖ. Последняя запускает цепь последовательных гиперпластических процессов и соматических мутаций в тиреоцитах, итогом которых является формирование функциональной автономии ЩЖ. Отдельные клетки ЩЖ оказываются более чувствительными к стимуляции АРФ, в результате чего получают преимущественный рост. Так формируется узловой и многоузловой эутире-оидный зоб. Далее в отдельных активно делящихся тиреоцитах начинают запаздывать репаративные процессы, в результате чего накапливаются мутации, среди которых наибольшее значение имеют так называемые активирующие. Дочерние клетки, несущие активирующие мутации, приобретают способность автономно, то есть вне регулирующих эффектов ТТГ, продуцировать тиреоидные гормоны. Среди активирующих мутаций тиреоцитов в настоящее время наиболее известна мутация рецептора ТТГ, приводящая к его стойкой активации даже в отсутствие лиганда, а также мутация а-субъединицы Gs-белка каскада ТТГ-цАМФ, которая также стабилизирует его в активном состоянии. Конечным этапом естественного морфогенеза йододефицитного зоба является узловой и многоузловой токсический зоб. Этот процесс занимает многие десятилетия; отсюда следствие: узловой и многоузловой токсический зоб наиболее часто встречаются у лиц пожилого возраста. В связи с этим одной из наиболее серьезных проблем легкого и умеренного йодного дефицита является высокая заболеваемость многоузловым и
узловым токсическим зобом в старшей возрастной группе [12].
Консервативное лечение эутиреоидного зоба
На сегодняшний день разработано три варианта консервативной терапии эутиреоидного зоба: монотерапия препаратами йода, супрессивная терапия L-T4 и комбинированная терапия йодом и L-T4. Как можно заключить из сказанного, супрессивная монотерапия L-Т4, по современным патогенетическим представлениям, не является лечением выбора при диффузном эутиреоидном зобе. Другими словами, препараты йода всегда должны быть частью комплексной терапии эндемического эутиреоид-ного зоба. Основные преимущества и недостатки трех обсуждаемых методов лечения представлены в табл. 3.
На первом этапе лечения детям и подросткам, как правило, целесообразно назначение монотерапии йодидом калия в дозе 100—200 мкг/сут. В контролируемых клинических исследованиях было показано, что на фоне терапии йодом за первые 6 мес объем ЩЖ может уменьшиться примерно на 30% (см. табл. 2). Основными преимуществами монотерапии препаратами йода являются ее этиотропный характер (направлена на причину зоба), безопасность, отсутствие необходимости в подборе дозы и в проведении частых гормональных исследований. К относительным недостаткам монотерапии йодом можно отнести то, что эффект развивается медленнее, чем при назначении терапии, в которую входит L-T4. Кроме того, эффективность монотерапии йодом обратно пропорциональна возрасту, т.е. у взрослых она менее эффективна, чем у детей. Кроме того, как будет сказано ниже, монотерапия йодом недостаточно эффективна для профилактики послеоперационного рецидива зоба.
Основным преимуществом монотерапии L-T4 является ее эффективность и быстрота редукции объема ЩЖ за счет подавления гипертрофии ти-
реоцитов, в то время как основным недостатком — высокая вероятность рецидива зоба после отмены препарата. Это связано с тем, что на фоне назначения одного только L-T4 происходит уменьшение интратиреоидного содержания йода. В связи с этим отмена препарата сопровождается достаточно быстрым увеличением объема ЩЖ до исходного. Так, в часто цитируемом исследовании D. Етепке1 и соавт. [13] у подростков 13—15 лет изучались все три варианта лечения диффузного эутиреоидного зоба. Уменьшение объема ЩЖ спустя 6 мес произошло во всех трех группах: на фоне приема 100 мкг L-T4 — с 14,1±4,2 до 8,3±2,6 мл, на фоне приема 150 мкг йода — с 18,5±6,2 до 8,8 ± 2,7 мл, а на фоне комбинации 100 мкг йода и 50 мкг L-T4 — с 17,2±3,1 до 8,3±2,0 мл. Спустя 3 мес после прекращения лечения увеличение объема ЩЖ (до 11,3±2,5 мл) произошло только в группе монотерапии L-T4. Кроме того, на фоне терапии йодом и комбинации йода и L-T4 произошло снижение показателей серой шкалы по данным УЗИ, что соответствует уменьшению размера фолликулов и содержания в них коллоида. К таким же результатам приходит схожее по дизайну рандомизированное исследование G. ШПж [8], в которое вошли 166 пациентов с зобом. Кроме того, в нем было показано, что степень редукции зоба напрямую коррелирует с его исходным размером, т.е., чем больше зоб, тем большей редукции объема ЩЖ можно ожидать (рис. 2). Феномен «отмены» демонстрирует и более позднее исследование группы G. ШПж и соавт. [14], которое также изучает три основных метода лечения зоба (рис. 3). Как это показано на рисунке, после отмены монотерапии L-T4 объем ЩЖ быстро возвращается к исходному, чего не происходит на фоне терапии, которая подразумевала назначение йода — в виде монотерапии или в комбинации с L-T4.
Другим недостатком терапии L-T4 является возможность развития медикаментозного тиреотоксикоза при передозировке. В связи с этим она требу-
Таблица 3. Сравнительная характеристика различных методов лечения эутиреоидного зоба
„ _Монотерапия__„
Параметр -——- Комбинация иода и L-14
йодидом калия L-14
Направленность Этиотропная и Патогенетическая Этиотропная и
патогенетическая патогенетическая
Дефицит йода Компенсирует ? Компенсирует
Влияние на процессы в ЩЖ Предотвращает Не предотвращает Предотвращает как
гиперпластические процессы гиперпластические процессы гипертрофические, так и
в ЩЖ в ЩЖ гиперпластические процессы
в ЩЖ
Подбор дозы Не требуется Требуется Требует меньшей дозы L-T4,
чем при монотерапии
Эффект по редукции зоба Несколько отсрочен Быстрое достижение Максимальное быстрое
достижение
Эффективность в Снижается с возрастом Эффективна в любом возрасте Эффективна в любом возрасте
зависимости от возраста
Синдром отмены ? Возможен рецидив зоба после Отсутствует феномен отмены
отмены лечения
Q _I_J_J_l__J_L_J_l_1_I
-50 -30 -10 10 30 50 70 90 110 130
Разница между исходным и конечным объемом ЩЖ, мл
Рис. 2. Зависимость выраженности уменьшения объема зоба на фоне лечения от исходного объема ЩЖ [16].
Рис. 3. Динамика объема ЩЖ на фоне трех вариантов лечения зоба [17].
ет контрольных определений уровня ТТГ, т.е. дозу L-T4 необходимо подбирать индивидуально. Цель терапии (в которую входит L-T4) является поддержание низконормального уровня ТТГ (0,3—0,7 мЕд/л), что у взрослых, как правило, требует назначения около 50—100 мкг L-Т4.
Комбинированная терапия препаратами йода и левотироксина
Хорошо себя зарекомендовавшей в клинических исследованиях альтернативой монотерапии L-Т4 и монотерапии препаратами йода является их комбинированное назначение. Когда речь идет о комбинации L-T4 с каким-либо препаратом или веществом, всегда в первую очередь возникает вопрос, не меняет ли это вещество биодоступность L-T4. В отношении йода на этот вопрос можно ответить отри-
Рис. 4. Содержание йода в ткани ЩЖ, удаленной у пациентов, получавших различные варианты терапии эутиреоидного зоба [28].
цательно: йодид калия, который входит в фиксированные комбинации с L-T4, не изменяет биодоступность L-T4, как это было показано в исследовании G. Foerste и соавт. [15] и ряде других работ.
Вопреки представлениям о том, что назначение L^4 с подавлением продукции ТТГ приводит к снижению захвата йода ЩЖ, то есть один компонент терапии как бы мешает другому, на практике эти компоненты оказывают синергичное действие на конечный результат — редукцию зоба. Концепция конкуренции йода и L^4 на уровне тиреоцита не получила подтверждения и в экспериментальных работах, изучавших интратиреоидное содержание йода на фоне различных вариантов терапии (рис. 4). Так, по данным H. Röher и соавт. [16], интратирео-идное содержание йода на фоне комбинированной терапии существенно не отличается от такового на фоне монотерапии препаратами йода. По данным B. Saller [17], комбинированная терапия 100 мкг йода и 100 мкг L-T4 не приводит к изменению ин-тратиреоидного содержания йода по данным флюоресцентной сцинтиграфии. При этом следует заметить, что назначение в контрольной группе 500 мкг йода в сутки привело к увеличению содержания йода в ЩЖ, но перевод в дальнейшем этих пациентов на указанную комбинированную терапию привел к большей редукции объема ЩЖ, чем на фоне монотерапии такой большой дозой йода. Тем не менее избыточное подавление продукции ТТГ большими дозами L-T4, вероятно, не оправдано, тем более, что, по данным M. Grussendorf [18], корреляция между уровнем супрессии ТТГ и степенью редукции зоба практически отсутствует. В этом исследовании при сравнении монотерапии L-T4 (я=45) с комбинацией L-T4 и 150 мкг йодида калия (я=49) выяснилось, что на фоне лечения в обеих группах произошло сопоставимое уменьшение объема ЩЖ (16,8 и 18,5% соответственно), тем не менее, на фоне комбинированной терапии существенно чаще, чем при
Рис. 5. Динамика уровня ТТГ на фоне двух вариантов лечения эу-тириоидного зоба [14]. На фоне монотерапии L-T4 происходит постепенное повышение уровня ТТГ, несмотря на прием одной и той же дозы препарата.
Рис. 6. Динамика объема ЩЖ на фоне двух схем лечения [27].
монотерапии L-T4, происходило снижение уровня ТТГ. Кроме того, на фоне монотерапии L-T4 происходило постепенное повышение уровня ТТГ по мере лечения (рис. 5). Это свидетельствует, во-первых, о постепенном снижении эффективности монотерапии L-T4 по мере увеличения длительности лечения, а во-вторых, о том, что добавление к терапии йода снижает потребность в L-T4. В качестве комбинированной терапии в этом исследовании назначалась фиксированная комбинация в одной таблетке 75—150 мкг L-T4 и 150 мкг йода.
О синергичности эффектов йода и L-T4 при назначении их в комбинации свидетельствуют результаты исследования P. Pfannenstiel [19], в котором было показано, что на фоне комбинированной терапии происходит значимо больший регресс объема ЩЖ (—30,3%), чем на фоне монотерапии L-T4 (—25,2%), при этом указанные различия появлялись уже через 3 мес от начала лечения и сохранялись через 6 и 9 мес (рис. 6).
Таким образом, комбинированная терапия препаратами йода и L-T4 обладает при лечении зоба наибольшей эффективностью. Судя по всему, это связано с тем, что на ее фоне происходит воздействие сразу на два ключевых патогенетических механизма формирования зоба: йод оказывает анти-пролиферативный эффект, который опосредован снижением продукции тканевых факторов роста и подавлением гиперплазии тиреоцитов, в то время как L-T4 подавляет продукцию ТТГ, предотвращая его гипертрофические эффекты на тиреоциты.
Важно заметить, что эффект комбинированной терапии проявляется независимо от супрессии ТТГ, т.е. на ее фоне нет необходимости добиваться поддержания у пациента потенциально небезопасного субклинического тиреотоксикоза. В рандомизированном исследовании M. Kreiss и соавт. [20] проводили сравнение двух вариантов комбинированной терапии. 44 пациента (по 22 в каждой группе) с диф-
Рис. 7. Динамика объема ЩЖ на фоне двух вариантов комбинированной терапии зоба йодом и [22].
фузным эутиреоидным зобом получали фиксированную комбинацию 100 мкг L-T4 и 100 мкг йодида калия или 75 мкг L-T4 и 150 мкг йодида калия. Контрольные исследования, включая оценку интрати-реоидного содержания йода, проводились через 3 и через 6 мес от начала терапии. В итоге была продемонстрирована одинаковая эффективность двух вариантов лечения в плане редукции зоба и отсутствие различий между ними по интратиреоидному содержанию йода (рис. 7). Единственное отличие состояло в большей частоте подавления ТТГ на фоне комбинации 100 мкг L-T4 и 100 мкг йода. Авторы делают вывод о том, что комбинация с меньшим содержанием L-T4 более предпочтительна, поскольку столь же эффективна, но более безопасна для пациентов, так как реже сопровождается медикаментозным тиреотоксикозом. Такие же выводы позволило сделать схожее по дизайну более позднее исследование L. Hotze и соавт. [21], сравнивавшее две фиксированные комбинации йода и L-T4 (100+100 и 150+75 мкг соответственно): отличий по степени
Рис. 8. Динамика объема ЩЖ на фоне двух вариантов комбинированной терапии зоба йодом и L-T4 [19].
редукции зоба между двумя препаратами выявлено не было (рис. 8).
Аналогичные данные были получены в рандомизированном исследовании B. Klemenz и соавт. [22]. В нем 105 пациентам с эутиреоидным зобом назначалась или комбинация 150 мкг йода с индивидуально адаптированной дозой L-T4, или фиксированная комбинация 100 мкг йода и 100 мкг L-T4. В обеих группах объем ЩЖ спустя 12 нед лечения снизился примерно на 24%. Суммируя результаты исследования, авторы делают вывод, что подбор дозы L-T4 в рамках комбинированной терапии исходя из расчета около 1,4 мкг на 1 кг массы тела, часто приводит к передозировке, нередко с полным подавлением уровня ТТГ. В связи с этим было рекомендовано исходить из расчета 1,0 мкг на 1 кг массы тела, т.е. назначать относительно меньшие дозы L-T4. Схожее исследование той же группы авторов опять же не выявило существенных различий фиксированной комбинации 100 мкг L-T4 и 100 мкг йода по сравнению йодом (150 мкг) и разными дозами L-T4 (75, 100 и 150 мкг), которые назначались в виде двух отдельных препаратов [23]. В ситуации, когда есть возможность выбора нескольких лекарственных форм, которые в одной таблетке комбинируют йод с разными дозами L-T4, этот вопрос не является принципиальным. Более того, логично предположить, что когда речь идет об отдельных пациентах (а не о больших группах в рамках исследования), возможность индивидуального выбора гормонального компонента комбинированной терапии зоба в зависимости от массы тела пациента и, отчасти, от исходного уровня ТТГ, позволяет значительно снизить риск передозировки.
Таким образом, комбинированная терапия препаратами йода и L-T4 на сегодняшний день является наиболее эффективным и относительно безопасным из методов лечения эутиреоидного зоба.
Это связано с тем, что она направлена сразу на два патогенетических механизма его формирования, не сопровождается феноменом отмены (рецидивом зоба) и ее эффективное ведение не требует назначения больших доз L-T4, приводящих к подавлению уровня ТТГ ниже нормы, что несет риск осложнений медикаментозного тиреотоксикоза.
Существует два варианта назначения комбинации йода и L-T4. Первый вариант подразумевает исходное назначение монотерапии препаратами йода, а при отсутствии эффекта — добавление к йоду L-T4. Такая схема больше всего подходит для лечения зоба у детей, поскольку именно у них можно ожидать достаточной эффективности монотерапии йодом.
Второй вариант подразумевает назначение комбинации йода и L-T4 уже на первом этапе лечения [24]. Это наиболее рациональный подход для лечения диффузного эутиреоидного зоба у взрослых пациентов в связи тем, что монотерапия йодом в этом случае значительно менее эффективна. Подбор дозы осуществляется по гормональному компоненту, т.е. по L-T4. Его доза должна быть такой, чтобы уровень ТТГ поддерживался в низконормальном диапазоне (0,3—0,7 мЕд/л), но не был подавлен. Доза йода обычно выбирается исходя из суточной потребности в этом микроэлементе (100—200 мкг/сут).
Комбинированная терапия может назначаться в виде двух разных препаратов, но наиболее просто и удобно для пациента ее назначение в виде одной таблетки с необходимой фиксированной комбинацией йода и L-T4. На фармацевтическом рынке многих европейских стран представлено достаточно много препаратов, содержащих сочетание различных доз L-Т4 с йодом, что позволяет индивидуализировать комбинированную терапию и таким образом сделать ее максимально безопасной. На отечественном фармацевтическом рынке недавно появился новый комбинированный препарат йодокомб. Он представлен двумя вариантами сочетания йода и L-T4 — йодокомб-50, содержащий 50 мкг L-T4 и 150 мкг йода и йодокомб-75, содержащий 75 мкг L-T4 и 150 мкг йода. Удобство использования двух дозировок йодокомба заключается в возможности индивидуальной титрации дозы L-Т4 (по уровню ТТГ) в составе комбинированного препарата от 50 до 150 мкг/сут, что предопределяет эффективность и безопасность лечения.
Послеоперационная профилактика узлового зоба
Общая тенденция хирургии ЩЖ в последние десятилетия заключается в том, что если хирургическая операция на ЩЖ по поводу эутиреоидного зоба вообще предпринимается, то удаляется большая часть органа, после чего пациент получает заместительную терапию L-T4. С одной стороны, речь идет о значительных ограничениях в показаниях к
оперативному лечению, а с другой — к тому, что в тех ситуациях, когда операция действительно показана, чаще всего наиболее рационально оказывается проведение тиреоидэктомии. Наряду с этим отсутствие в нашей стране единых подходов к оперативному лечению заболеваний ЩЖ приводит к тому, что эндокринологи сталкиваются с пациентами, которым в одинаковых клинических ситуациях производятся совершенно разные по объему операции. Чаще всего приходится сталкиваться с пациентами, которым была произведена частичная резекция ЩЖ с оставлением того или иного объема тиреоид-ной ткани (тиреоидный остаток). Субтотальная или частичная резекция ЩЖ являются самыми частыми объемами хирургических вмешательств на ЩЖ в нашей стране.
Разбирая принципы профилактики послеоперационного рецидива узлового зоба после частичных резекций ЩЖ, прежде всего следует отметить, что такая профилактика необходима. На это указывает тот факт, что риск послеоперационного рецидива узлового зоба после частичных резекций ЩЖ достаточно высок и варьирует от 20 до 80% [25, 26]. Поскольку рецидив узлового зоба в тиреоидном остатке обусловлен активной пролиферацией тире-оцитов, то исходя из сказанного выше о патогенезе йододефицитного зоба, можно предположить, что эффективным в плане предотвращения его рецидива может быть назначение препаратов йода. И действительно, в рандомизированном исследовании С. Саге11а и соавт. [27], в которое вошли 139 пациентов после резекции ЩЖ, было показано, что в том случае, когда терапия L-T4 дополнялась йодом, спустя 12 мес у пациентов определялся меньший объем тиреоидного остатка, чем у получавших монотерапию L-T4. Суммируя полученные данные, авторы делают выводы о том, что добавление к терапии йода улучшает результаты послеоперационной терапии L-T4 у пациентов как с большим, так и с малым объемом тиреоидного остатка. На фоне монотерапии L-T4 удовлетворительных результатов в этой работе удалось достичь только у пациентов с подавленным уровнем ТТГ, тогда как эффективность комбинированной терапии и в этой ситуации зависела от уровня ТТГ. Это опять же указывает на то, что комбинированная терапия не требует поддержания у пациента подавленного ТТГ без потери своей эффективности.
В рандомизированном исследовании J. Fe1dkamp [28], в котором 107 пациентов наблюдались после резекции ЩЖ на протяжении 52 нед, было показано, что рецидивы могли возникать как на фоне монотерапии L-T4, так и на фоне комбинированной терапии L-T4 с йодом, но в последнем случае происходило существенно большее снижение уровня тиреоглобулина, который в данном случае можно рассматривать как маркер гиперстимуляции тирео-
цитов, а его высокий уровень — как предиктор рецидива зоба.
Как уже неоднократно указывалось, гиперпластические процессы в ЩЖ, наиболее вероятно, развиваются по независимым от ТТГ механизмам. И действительно, по данным М. Rotondi и соавт. [29], вероятность рецидива узлового зоба после резекции ЩЖ мало зависела от поддерживавшегося уровня ТТГ на фоне различных (супрессивных, заместительных) доз L-T4. По данным этого исследования, вероятность рецидива преимущественно зависела от объема тиреоидного остатка. Таким образом, монотерапия L-T4 в различных дозах (даже супрессивных) не снижает вероятность рецидива узлового зоба, независимо от достигаемого на ее фоне уровня ТТГ.
Преимущества комбинированной терапии в плане профилактики послеоперационного рецидива зоба были продемонстрированы и в проспективном исследовании Р. 8сИитт^гае§ег и соавт. [30], в котором пациенты получали комбинацию 150 мкг йода и 75 мкг L-T4. Полученные данные позволили сделать авторам следующие выводы.
1. У пациентов с большим тиреоидным остатком, который обеспечивал эутиреоидное состояние, на фоне комбинированной терапии происходило более выраженное уменьшение объема остаточной ткани ЩЖ, чем на фоне монотерапии йодом (200 мкг).
2. У пациентов с послеоперационным гипотиреозом на фоне комбинированной терапии также происходил более выраженный регресс объема остаточной тиреоидной ткани, чем на фоне монотерапии L-T4.
Последний момент требует более детального обсуждения. Действительно, после резекции ЩЖ, несмотря на сохранение тиреоидного остатка того или иного объема, у многих пациентов развивается послеоперационный гипотиреоз. В ситуации, когда была предпринята тиреоидэктомия, гипотиреоз развивается в 100% случаев, и при этом у пациента отсутствует тиреоидный остаток и все наблюдение подразумевает оценку уровня ТТГ на фоне заместительной терапии L-T4. В случае резекции ЩЖ, помимо необходимости компенсации гипотиреоза L-T4, у пациента нужно периодически контролировать состояние оставшейся части ЩЖ при помощи УЗИ, поскольку развитие послеоперационного гипотиреоза не исключает возможность рецидива узлового зоба в тиреоидном остатке. В такой ситуации опять же наиболее рационально назначение комбинированной терапии L-T4 и йодом. В этой ситуации L-T4 будет компенсировать послеоперационный гипотиреоз, а йод будет способствовать профилактике рецидива зоба. Как и в случае лечения зоба, в этой ситуации на фоне комбинированной терапии уровень ТТГ рекомендуется поддерживать в низконормальном диапазоне.
Таким образом, на сегодняшний день алгоритм лечения и профилактики послеоперационного ре-
Рис. 9. Послеоперационная практика рецидива узлового зоба.
цидива узлового зоба во многом исходит из объема оставшейся тиреоидной ткани, который оценивается при помощи УЗИ [31]. В нашей модификации он представлен на рис. 9. Наиболее прост этот алгоритм в ситуации, когда пациенту предпринята тире-оидэктомия (предельно субтотальная резекция), которая приводит к развитию гипотиреоза, при этом рецидив узлового зоба невозможен. В этом случае пациенту назначается L-T4 под контролем уровня ТТГ, а в других методах исследования необходимости нет.
Если объем тиреоидного остатка достаточно велик, чтобы поддерживать эутиреоидное состояние (обычно около 10 мл), пациенту может быть назначена монотерапия препаратами йода в дозе около 200 мкг/сут. Хотя, в соответствии с процитированной выше работой, комбинированная терапия L-T4 и йодом имеет определенные преимущества и в этой ситуации. В том случае, если на фоне монотерапии йодом, по мере наблюдения, со временем выявляется повышение уровня ТТГ (развивается субклинический гипотиреоз), или при УЗИ выявляется прогрессирующее увеличение размера ЩЖ (рецидив зоба), лечение дополняется L-T4 с целью поддержания уровня ТТГ в интервале 0,3—0,7 мМЕ/л.
В том случае, если у пациента после операции развивается гипотиреоз (даже субклинический с небольшим повышением уровня ТТГ), и при этом ЩЖ удалена не полностью (тиреоидный остаток около 3—10 мл), ему рекомендуется назначение комбинированной терапии препаратами йода и L-T4. В дан-
ном случае L-Т4 назначается для заместительной терапии L-T4, а йод, подавляя пролиферативные процессы в тиреоидном остатке, обеспечивает профилактику рецидива узлового зоба. Комбинированная терапия подразумевает либо назначение отдельно двух препаратов, либо, что значительно более удобно для пациента, фиксированных комбинаций йода и L-T4 в одной таблетке.
Заключение
Диффузный эутиреоидный зоб является наиболее частым заболеванием ЩЖ в регионах йодного дефицита. Формирование зоба в дальнейшем несет повышенный риск развития узловых образований и функциональной автономии ЩЖ, наиболее опасным последствием которой является тиреотоксикоз. Для медикаментозного лечения зоба в настоящее время могут использоваться три основных метода: монотерапия препаратами йода (100—200 мкг/сут), монотерапия L-T4 (с целью подавления эндогенной продукции ТТГ) и комбинация йода и L-T4. По данным многих контролируемых исследований, наиболее эффективным методом лечения зоба является комбинация йода и L-T4, поскольку при ее назначении происходит воздействие сразу на два основных патогенетических механизма формирования зоба: йод, блокируя синтез тканевых факторов роста, обусловливает подавление гиперпластических процессов в ЩЖ, а L-T4, снижая продукцию ТТГ, препятствует гипертрофии тиреоцитов. Указанная ком-
бинация, кроме того, рассматривается как лечение выбора у пациентов, после резекции ЩЖ по поводу эутиреоидного зоба. В данном случае L-T4 назначается с целью заместительной терапии гипотиреоза, а комбинированное назначение йода, за счет подавления гиперпластических процессов, обеспечивает
профилактику послеоперационного рецидива узлового зоба в тиреоидном остатке. Наиболее удобным вариантом ведения комбинированной терапии является назначение фиксированных комбинаций йода и L-T4 в одной таблетке.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Трошина Е.А. и др. Дефицит йода — угроза развитию и здоровью детей России (Национальный доклад). ЮНИСЕФ, 2006.
2. Фадеев В.В. Заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита: эпидемиология, диагностика, лечение. М: Видар-М 2005.
3. Фадеев В.В. Эутиреоидный зоб. Патогенез, диагностика, лечение. Клин тиреоидол 2003; 1: 3—13.
4. Marine D., Kimball O.P. Prevention of simple goiter in man. Arch Int Med 1920; 25: 661—672.
5. Marine D. The pathogenesis and prevention of simple or endemic goiter. JAMA 1935; 104: 2334.
6. Bray G.A. Increased sensitivity of the thyroid in iodine-depleted rats to the goitrogenic effects of thyrotropin. J Clin Inv 1968; 47: 1640—1647.
7. Gutekunst R., Smolarek H., Hasenpusch U. et al. Goitre epidemiology: thyroid volume, iodine excretion, thyroglobulin and thyrotropin in Germany and Sweden. Acta Endocrinol 1986; 112: 494—501.
8. Hintze G., Emrich D., Köbberling J. Treatment of endemic goitre due to iodine deficiency with iodine, levothyroxine or both: results of a multicentre trial. Eur J Clin Inv 1989; 19: 527-534.
9. Hofbauer L.C., Rafferzeder M., Janssen O.E., Gärtner R. Insulinlike growth factor I messenger ribonucleic acid expression in porcine thyroid follicles is regulated by thyrotropin and iodine. Eur J Endocrinol 1995; 132: 605—610.
10. Gärtner R., Greil W., Demharter R, Horn K. Involvement of cyclic AMP, iodide and metabolites of arachidonic acid in the regulation of cell proliferation of isolated porcine thyroid follicles. Mol Cell Endocrinol 1985; 42: 145—155.
11. Maciel R.M., Moses A.C., Villone G. et al. Demonstration ofthe production and physiological role of insulin-like growth factor II in rat thyroid follicular cells in culture. J Clin Inv 1988; 82: 1546—1553.
12. LaurbergP., Nyhr S.B., Pedersen K.M. et al. Thyroid disorders in mild iodine deficiency. Thyroid 2000; 10: 951—963.
13. Einenkel D., Bauch K.H., Benker G. Treatment of juvenile goitre with levothyroxine, iodide or a combination of both: the value of ultrasound grey-scale analysis. Acta Endocrinol (Copenh) 1992; 127: 301—306.
14. Hintze G., Koebberling J. Treatment of iodine deficiency goiter with iodine, levothyroxine or a combination of both. Thyroidol-ogy 1992; 4: 37—40.
15. Foerster G., Krummenauer F., Hansen C. et al. Individually dosed levothyroxine with 150 micrograms iodide versus 100 micrograms levothyroxine combined with 100 micrograms iodide. A randomized double-blind trial. Dtsch Med Wochenschr 1998; 29: 685—689.
16. Röher H.D., Horster F.A. Therapie einer Funktionsstörung nach Schilddrüsenoperation. Dtsch Med Wochenschr 1986; 111: 674— 676.
17. Saller B., Hoermann R., Ritter M.M. et al. Course of thyroid iodine concentration during treatment of endemic goitre with iodine and
a combination of iodine and levothyroxine. Acta Endocrinol (Copenh) 1991; 125: 662—667.
18. Grussendorf M. Therapy of euthyroid iron deficiency goiter. Effectiveness of a combination of L-thyroxine and 150 micrograms iodine in comparison with mono-L-thyroxine. Med Klin 1996; 15: 814.
19. Pfannenstiel P. Therapie der endemischen Struma mit Levothyroxin und Jodid. Ergebnisse einer multizentrischen Studie. Dtsch Med Wochenschr 1988; 113: 326—331.
20. Kreissl M, Tiemann M, Haenscheid H. et al. Comparison of the effectiveness of two different dosages of levothyroxine-iodide combinations for the therapy of euthyroid diffuse goiter. Dtsch Med Wochenschr 2001; 126: 227—231.
21. Hotze L.A., Wegscheider K. Comparative study with 2 L-tthyrox-ine-iodide combinations. Iodine deficient goiter can be decreased also with less thyroxine. MMW Fortschr Med 2002; 144: 53.
22. Klemenz B., Foerster G., Wieler H. et al. Combination therapy of endemic goiter with two different thyroxine/iodine combinations. Nuklearmedizin 1998; 37: 101—106.
23. Foerster G., Hansen C., Mairsch F. et al. Bioequivalence of a combination of levothyroxine and iodine in comparison with levotthy-roxine only. A controlled double-blind study of bioavailability. Med Klin (Munich) 1998; 15: 401—406.
24. Schumm-Draeger P.M. Drug therapy of goiter. Iodine, thyroid hormones or combined therapy. Inn Med 1993; 48: 592—598.
25. Fritsche H. Die resezierte Struma: Diagnose, Rezidivprophylaxe, Therapie. Acta Med Austr 1986; 13: Suppl 34: 2—38.
26. Kologlu S., Baskal N., Kologlu L.B. The value of thyroxine in the suppressive therapy of euthyroid nodules and in the prevention of post-thyroidectomy recurrences. Rom J Med 1988; 26: 89—98.
27. Carella C., Mazziotti G., Rotondi M. et al. Iodized salt improves the effectiveness of L-thyroxine therapy after surgery for nontoxic goitre: a prospective and randomized study. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 57: 507—513.
28. Feldkamp J., Seppel T., Becker A. et al. Iodide or L-thyroxine to prevent recurrent goiter in an iodine-deficient area: prospective sonographic study. World J Surg 1997; 21: 10—14.
29. Rotondi M., Amato G., Del Buono A. et al. Postintervention serum TSH levels may be useful to differentiate patients who should undergo levothyroxine suppressive therapy after thyroid surgery for multinodular goiter in a region with moderate iodine deficiency. Thyroid 2000; 10: 1081 — 1085.
30. Schumm-Draeger P.M., Encke A., Usadel K.H. Optimal recurrence prevention of iodine deficiency related goiter after thyroid gland operation. A prospective clinical study. Internist (Berl) 2003; 44: 420—426, 429—432.
31. Feldkamp J., Röher H.D., Scherbaum W.A. Rezidivprophylaxe und medikamentöse Therapiestrategien nach Operationen an der Schilddrüse. Deutsches Ärzteblatt 1998; 95: Heft 38: A2324— A2328.
