CC BY
2
Диагностическое значение биомаркеров сепсиса у новорожденных детей
Бойдак М.П.1, Васильев С.А.1, Прилуцкая В.А.2, Пристром И.Ю.1
Республиканский научно-практический центр«Мать и дитя», Минск, Беларусь 2Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Boidak M.P.1, Vasiliev S.A.1, Prylutskaya V.A.2, Prystrom IYu.1
'Republican Scientific and Practical Center«Mother and Child», Minsk, Belarus 2Belarusian State Medical University, Minsk, Belarus
Diagnostic significance of sepsis biomarkers in newborn
Резюме. Неонатальный сепсис (НС) является основной причиной летальности у новорожденных и представляет собой трудную диагностическую задачу для неонатологов и анестезиологов-реаниматологов. В статье представлен обзор современной литературы о биомаркерах НС. Рассматриваются аспекты диагностики раннего и позднего сепсиса у новорожденных. Приводятся результаты изучения диагностической ценности гемограммы, С-реактивного белка, прокальцитонина, пресепсина, интерлейкинов, их преимущества и недостатки. Установлено, что биомаркеры полезны в диагностике НС с учетом материнских факторов риска, гестационного возраста и клинических характеристик новорожденных, времени забора крови. Показано, что динамические измерения комбинации биомаркеров обеспечивают повышение диагностической точности. Молекулярные диагностические инструменты и омиксные технологии являются перспективными методами персонифицированной перинатологии.
Ключевые слова: сепсис, биомаркеры, новорожденные, недоношенные, С-реактивный белок, прокальцитонин, пресептин, интерлейкины.
Медицинские новости. — 2023. — №8. — С. 30-34. Summary. Neonatal sepsis (NS) is the main cause of mortality of newborns and difficult diagnostic task for neonatologists and intensivists. The article presents a review of current literature about NS biomarkers. The diagnostic aspects of early and late sepsis in newborns are considered. The results of studying the diagnostic value of hemogram, C-reactive protein, procalcitonin, presepsin, interleukins, their advantages and disadvantages are presented. The biomarkers were found useful in the diagnosis of NS, taking into account maternal risk factors, gestational age and clinical characteristics of the newborn, and the duration of blood sampling. It has been shown that dynamic measurements of biomarkers's combination provide a diagnostic accuracy increasing. Molecular diagnostic tools and Omics technology are promising methods for personalized neonatology Keywords: sepsis, biomarkers, newborns, preterm infants, C-reactive protein, procalcitonin, preseptin, interleukins. Meditsinskie novosti. - 2023. - N8. - P. 30-34.
Во всех странах мира сепсис новорожденных остается одной из значимых проблем современной медицины в силу неуклонной тенденции к увеличению числа больных и стабильно высокой летальности [1]. Неонатальный сепсис (НС) разделяют на сепсис с ранним началом (англ. early-onset sepsis, EOS) и сепсис с поздним началом (англ. late-onset sepsis, LOS). Инфицирование при сепсисе с ранним началом происходит трансплацентарно, либо вертикально из половых путей матери в течение 72 часов после рождения, заболеваемость оценивается в 0,5-2 на тысячу живорождений [2]. Сепсис с поздним началом (>72 ч после рождения) связан с нозокомиальной инфекцией, причем частота заболевания обратно пропорциональна массе тела при рождении и гестационному возрасту [3, 4]. Основными микроорганизмами, вызывающими НС с ранним началом, признаны стрептококки группы B и кишечная палочка. Они отвечают за 70% раннего сепсиса [5].
Диагностика сепсиса у новорожденных традиционно основывается на сочетании материнских факторов риска, гематологических показате-
лей и заключения врача, а не на их клинических проявлениях. Ранние биомаркеры в сочетании с точными и быстрыми методами определения крайне необходимы для своевременной диагностики сепсиса и назначения антибактериальной терапии.
Быстрая диагностика неонатально-го сепсиса проблематична, поскольку клинические проявления сепсиса неспецифичны и имеют разнообразные особенности и их можно наблюдать при других патологических состояниях новорожденных, что затрудняет диагностику неонатального сепсиса и не способствует своевременному началу лечению. Клинические признаки и симптомы иногда проявляются с опозданием, что приводит к переходу из компенсированной в рефрактерную фазу заболевания, что может быстро привести к смерти в течение нескольких часов. Золотым стандартом диагностики НС является выделение организма в культуре крови [6], но для сообщения о росте микроорганизма требуется минимум 48-72 часа, а забор небольшого количества крови (0,5-1,0 мл, учитывая вес недоношенного новорожденного) приводит к снижению обнаружения микроорга-
низмов. Таким образом, НС не всегда можно исключить, даже если в посевах крови не наблюдается роста. Поэтому новорожденных с факторами риска инфицирования или клиническими признаками инфекции лечат антибиотиками эмпирически.
Новорожденные, особенно с очень низкой массой тела (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении, более склонны к развитию НС, обусловленного незрелостью иммунной системы, длительными инвазив-ной механической вентиляцией легких, госпитализацией, катетеризацией центральных и периферических сосудов и другими инвазивными процедурами.
Идеальные биомаркеры для диагностики НС должны обладать целым рядом характеристик: короткий период полувыведения (быстрое увеличение с началом септического процесса и быстрое снижение) должен обладать высокой чувствительностью (97-100%) и специфичностью (>85%); различать этиологию сепсиса; уровень не должен повышаться при других сопутствующих заболеваниях; позволять инициировать и завершать антибиотикотерапию. Тест должен иметь стандартизированное значение, быть легко выполнимым и
экономически эффективен. Значимо также короткое время выполнения и небольшое количество образца.
Биомаркеры должны оказать помощь в ранней диагностике НС до появления клинических проявлений, что позволяет начать раннее лечение, так как ведение первой дозы антибиотиков в течение «золотого часа» у младенцев с сепсисом имеет решающее значение, потому что любая задержка может значительно увеличить смертность от данной патологии. Правда, в настоящее время ни один из доступных маркеров не соответствует всем требуемым критериям [7]. Нами проанализирована информация о наиболее часто используемых и регламентированных клиническим протоколом маркерах.
Схематическое отражение каскада инфекционно-воспалительного процесса и высвобождения провоспалительных маркеров в течение первых 48 часов жизни при раннем неонатальном сепсисе представлено на рисунке [8].
Гематологические показатели
Проведены многочисленные исследования для оценки роли общей картины крови, количества лейкоцитов, абсолютного количества нейтрофилов и отношения незрелых лейкоцитов к общему количеству в диагностике НС. Полезность общего анализа крови (ОАК) в качестве лабораторного критерия неонатального сепсиса дис-кутабельна, но признано, что серия нормальных значений ОАК помогает исключить НС [9]. Показателями, уровень которых коррелирует с НС, являются: количество лейкоцитов,
абсолютное количество нейтрофилов и отношение незрелых нейтрофилов к общему количеству (нейтрофильный индекс). Количество лейкоцитов от 5*109/л до 7,5*109/л использовалось для диагностики неонатального сепсиса, лейкопения обладает низкой чувствительностью (29%), но высокой специфичностью (91%). При интерпретации количества лейкоцитов необходимо учитывать гестационный возраст, поскольку нижняя граница абсолютного количества нейтрофилов снижается с уменьшением гестационного возраста [10, 11]. Отношение незрелых нейтрофилов к общему количеству составляет 0,16 у неинфицированного новорожденного в первые 24 часа и постепенно снижается в течение следующих пяти дней до 0,12. Считается, что отношение незрелых нейтрофилов к общему количеству более 0,2 увеличивает вероятность развития НС. К состояниям, которые приводят к ошибочным интерпретациям изменений соотношения незрелых нейтрофилов к общему количеству относят: перинатальную асфиксию, артериальную гипертензию матери, длительное введение окситоцина [12]. Нейтропе-ния в большей степени прогнозирует НС, чем нейтрофилез. Количество лейкоцитов, абсолютное количество нейтрофилов и отношение незрелых нейтрофилов к общему количеству имеют существенные ограничения в диагностике НС. Тромбоцитопения также ассоциирована с НС. Объем тромбоцитов статистически значимо увеличивается, будучи более активным
и связанным с цитокинами и медиаторами воспаления.
С-реактивный белок
С-реактивный белок (СРБ) является наиболее широко изученным, легкодоступным и наиболее часто используемым в отделениях интенсивной терапии лабораторным тестом для диагностики неонатального сепсиса. Метод дешев и прост в исполнении. СРБ впервые был описан в 1930 году Francis и Tillet в реакции преципитации между сывороткой пациентов с пневмококковой пневмонией и полисахаридной фракцией С из стенки бактерий [13]. Свое название маркер получил ввиду наличия белка в составе полисахарид-ной фракции. Далее в 50-х годах СРБ имел достаточно широкое применение как провоспалительный маркер при 80 патологиях, включая инфекционные и неинфекционные проблемы - общим между ними принято считать наличие воспалительного процесса [14]. Повышение СРБ с дальнейшей активацией защиты организма при инфекции обусловлено связыванием белка с клеточной стенкой бактерии и последующим распознаванием системой комплимента. Происходящая активация клеток моноцитарного и макрофагального звена стимулирует выработку провоспалительных цито-кинов и в дальнейшем начинается острая воспалительная реакция, при которой происходит активация звеньев клеточного иммунного ответа. При наличии воспаления происходит активный выброс цитокинов, в частности интерлейкина-6 (IL-6), который
Инфекционно-воспалительный процесс и высвобождение провоспалительных биомаркеров в течение первых 48 часов жизни при раннем неонатальном сепсисе [8]
Примечание: IL - интерлейкин; PCT - прокальцитонин; CRP - С-реактивный белок; CD64 - кластер дифференцировки 64, мембранный белок.
способствует активной выработке СРБ в клетках печени. Период полувыведения СРБ составляет от 24 до 48 часов, и для повышения уровня требуется около 10-12 часов, что делает его ненадежным для ранней диагностики неонатального сепсиса (низкая чувствительность) [15]. Последовательное измерение уровня СРБ через 24-48 часов после появления клинических симптомов заболевания показало повышение его чувствительности для диагностики неонатального сепсиса. Измерение уровня СРБ в динамике также используется для мониторинга и при необходимости коррекции проводимого лечение у инфицированных новорожденных. Серия нормальных значений СРБ является убедительным показателем отсутствия внутриутробного сепсиса (специфичность - 99%) и может быть использовано в качестве ориентира для прекращения антибактериальной терапии [16]. Существуют состояния, при которых наблюдается ложное повышение уровня СРБ, таких как синдром аспирации мекония, гемолиз, хирургическое вмешательство, воздействие глюкокортикоидов, особенно на недоношенного ребенка, лихорадка матери во время родов, преждевременный разрыв плодных оболочек, дистресс плода в родах, затяжные роды, перинатальная асфиксия, введение препаратов сурфактанта, внутрижелудочковое кровоизлияние, синдром утечки воздуха, что делает его неспецифическим биомаркером для диагностики НС [17]. В исследовании S.S. Hedegaard и соавт. показано, что СРБ обладает большой вариабельностью чувствительности (30-80%), но демонстрирует более высокую специфичность (83-100%) при появлении симптомов. Наблюдалась тенденция к повышению чувствительности и специфичности через 24 и 48 часов соответственно [18]. Обычно принятый порог уровня СРБ составляет более 6 мг/л.
Высокочувствительный СРБ
(hs-CRP)
Данный биомаркер более чувствителен для диагностики НС и имеет более низкое пороговое значение, при этом значение hs-CRP <1 мг/л обладает повышенной чувствительностью к внутриутробной инфекции. В публикации J.D.M. Edgar и соавт. сообщалось о значительном повышении уровня
hs-CRP как у инфицированных, так и у культурно-позитивных новорожденных по сравнению с неинфицирован-ными новорожденными [19]. В опубликованном исследовании P. Ganesan и соавт., в котором сравнивались IL-6, CRP и hs-CRP в качестве ранних маркеров НС, не выявлено хорошей чувствительности и специфичности hs-CRP по сравнению с IL-6, хотя hs-CRP показал лучшую чувствительность по сравнению с обычным CRP. В этом исследовании значение hs-CRP <0,5 мг/л указывало на отсутствие риска инфекции, 0,5-1 мг/л - на низкий риск, 1-3 мг/л - на средний риск, а значение более 3 мг/л - на высокий риск инфекции у новорожденных [20].
Прокальцитонин
Прокальцитонин (англ. procalcitonin, PCT) является белком острой фазы, широко используется в диагностике инфекционного процесса. Процесс выработки данного белка происходит в клетках печени, макрофагах. Начало изучения PCT датировано 1990 годом. Уровень PCT быстро повышается в течение 2-4 часов после воздействия бактериального эндотоксина, пиковые уровни достигаются через 6-8 часов и остаются повышенными в течение следующих 24 часов. Период полувыведения PCT составляет 24-30 часов. Быстрое повышение уровня PCT делает его хорошим маркером для ранней диагностики НС по сравнению с CRP. Уровни PCT в сыворотке крови также значительно возрастают при генерализованной бактериальной инфекции и некротизирующем энтероколите [21]. Кинетика PCT - значимая прогностическая информация у новорожденных пациентов с сепсисом.
C. Chiesa и соавт. показали, что при диагностике неонатального сепсиса PCT обладает чувствительностью 92%, специфичностью 97%. Преимуществом PCT является и то, что его концентрация в сыворотке крови остается высокой по сравнению с другими биомаркерами сепсиса (фактором некроза опухоли альфа (TNF -а) и IL-6), что делает PCT более полезным для прогнозирования тяжести инфекции и ответа на проводимое лечение [22]. Однако ложноположитель-ное повышение PCT наблюдается при многих состояниях, таких как внутричерепное кровоизлияние, асфиксия, хориоамнионит у матери при отсутствии неонатальной инфек-
ции, неспецифическое повышение у здорового новорожденного [23].
A. Kordek и соавт. сравнили концентрацию PCT в сыворотке крови при диагностике и мониторинге позднего нео-натального сепсиса и показали, что PCT обладает лучшей чувствительностью, специфичностью по сравнению с уровнем CRP и количеством лейкоцитов [24]. A. Luzzani и соавт. в своем исследовании установили, что PCT лучший маркер сепсиса по сравнению с CRP [25]. Однако W-H. Hahn и соавт. выявлено, что CRP эффективнее в диагностике сепсиса по сравнению с PCT [26]. В опубликованный C. Wacker и соавт. мета-анализе констатировано, что PCT является полезным биомаркером для ранней диагностики сепсиса у пациентов в критическом состоянии [27].
PCT сыворотки крови может помочь выявить НС в отделениях интенсивной терапии. У младенцев с ЭНМТ поступивших в отделение интенсивной терапии, значение PCT в сыворотке крови более 2,4 нг/мл может повысить точность диагностики до того, как будет готов посев крови. У новорожденных с массой тела при рождении более 1500 г значение PCT в сыворотке крови <2,4 нг/мл свидетельствует о том, что НС крайне маловероятен [28].
Пресепсин
С 2014 года активно изучается диагностический маркер пресепсин. Пресепсин (англ. presepsin, p-sep) - протеин, N-концевой фрагмент рецептора макрофага CD14, который существует в связанной с мембраной (mCD14) и в свободной (sCD14) формах. При активации бактериального фагоцитоза sCD14 и mCD14 расщепляются лизосомальными протеиназами с образованием фрагмента, названного пресепсином [29]. W. Seliem и A.M. Sultan измеряли P-SEP в пуповинной крови недоношенных новорожденных от матерей с преждевременным разрывом плодных оболочек обнаружив, что пуповинный P-SEP является хорошим предиктором неонатального сепсиса с ранним началом и его определение может обеспечить снижение злоупотребление антибактериальными препаратами, особенно из группы резерва. В своем исследовании они анализировали уровень P-SEP только у недоношенных детей, рожденных в сроке от 24 до 36 недель беременности. Был обнаружен более высокий уровень P-SEP у младенцев с EOS
(2231 пг/мл) по сравнению с недоношенными без сепсиса (275 пг/мл) [30].
Эта тенденция подтверждена в исследовании F Priolo и соавт. с более высокими значениями P-SEP у новорожденных с клинически подтвержденным сепсисом (909 пг/мл), а не у младенцев без него (467 пг/мл), но по сравнению с предыдущей работой, авторы включили в свое исследование не только недоношенных, но и новорожденных, родившихся в срок. Они определили среднее значение уровня P-SEP 579 пг/ мл для доношенных и 544 пг/мл для недоношенных новорожденных. Авторы предлагают использовать данные показатели в качестве метода скрининга у новорожденных с факторами риска развития EOS, что дает возможность избежать профилактического назначения антибиотиков у новорожденных с низким содержанием P-SEP. Однако, в заключении авторы все же сообщили о низком положительном прогностическом значении пресепсина в пуповинной крови с возможным риском ложноположи-тельных результатов. Коэффициенты корреляции, несмотря на статистически значимые различия, не были высокими. Результаты были ограничены небольшими размером выборки и количеством истинных положительных результатов. Авторы не смогли оценить способность различать по уровню P-SEP септических и несептических пациентов среди клинически больных новорожденных, потому что небольшое количество пациентов с НС имели клинические проявления, схожие с другими заболеваниями. Поэтому исследователи сделали заключение о необходимости дальнейших исследований для подтверждения выводов [31]. L. Pugni и соавт. констатировали, что уровень пресепсина в пуповинной крови существенно не отличается от содержания пресепсина в неонатальной крови [32].
Интерлейкины
Наряду с использованием острофазовых белков имеются данные об эффективности при диагностике врожденной инфекции и сепсиса провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлей-кинов. Во время острой фазы инфекции IL6 вырабатывается В- и Т-лимфоцитами, дополнительным источником IL6 являются моноциты, эндотелиальные клетки и фибробласты. Этот цитокин индуцирует печеночные клетки продуцировать вещества острой фазы, такие как CRP. Преимущество использования IL-6 в ка-
честве маркера сепсиса заключается в том, что наблюдается быстрое повышение его концентрации после начала бактериемии, даже до повышения уровня CRP. Недостатком IL-6 является то, что он имеет очень короткий период полувыведения и его уровень нормализуется в течение 24 часов после начала приема антибактериальных препаратов, поэтому IL-6 имеет узкие временные границы для применения [33]. IL-6 пуповинной крови показал чувствительность 90%, специфичность 87,4%, предсказательную ценность отрицательного результата 99% при прогнозировании НС [34]. Комбинация IL-6 и IL-8 с другими маркерами сепсиса, такими как CRP приводит к лучшей диагностике EOS [35].
IL-8 также является провоспали-тельным цитокином, источники его синтеза - моноциты, макрофаги, фи-бробласты и эндотелиальные клетки. После начала инфекции наблюдается быстрое повышение уровня IL-8, причем концентрация IL-8 возрастает в течение 2-4 часов с последующим быстрым снижением к 4 часам, что делает его полезным в качестве раннего маркера инфекции, аналогичного IL-6. В работе F Zhao и соавт. исследовалась эффективность IL-6 и IL-8 в диагностике септического процесса у пациентов в неонатальном периоде. Проведено проспективное исследование с участием 140 инфицированных новорожденных, которых сравнивали с клинически здоровыми. Анализ проводился как на 1-е сутки жизни (до начала антибактериальной терапии), так и с интервалами в сутки трехкратно. Полученные исследователями результаты свидетельствовали, что уровни IL-6 и IL-8 имели статистически значимую прямую корреляцию с тяжестью течения инфекции при дебюте заболевания, однако в динамике только IL-6 имел диагностическую ценность. Чувствительность и специфичность данного маркера при превышении установленного авторами уровня в 32 пг/ мл составили 88% и 79,6% [36].
J.S. Cortés и соавт. также проводили оценку эффективности применения IL-6 при инфекциях у новорожденных. В ходе выполнения исследования 31 младенец основной группы был сопоставлен с детьми группы контроля. Параллельно авторами проводилось исследование уровня СРБ. Результаты проведенной научной работы свидетельствовали об
эффективности IL-6 при диагностике генерализованной инфекции, но указывалось, что ввиду быстрой кинетики в организме значительное влияние на его концентрацию оказывает время забора. В сравнении с диагностической ценностью СРБ цитокин IL-6 имел меньшие показатели, однако не исключался тот факт, что причиной могли служить временные погрешности [37].
Исследование A.N. Kurt и соавт. выявило значимую ценность IL-6 при диагностике тяжести течения септического процесса у новорожденных наряду с высокой эффективностью при анализе результатов проводимой терапии [38]. Однако до сих пор остается дискутабельным вопрос о пороговых значениях данного цитокина. J.B. Mosquera проведен мета-анализ современной литературы и результатов собственных исследований. Авторами получены следующие показатели, которые рекомендуется применять при трактовке анализа на IL-6: при уровнях менее 54 пг/мл антибиотикотерапия подобрана успешно и в случае завершения терапевтической длительности ее можно прекратить. При уровнях IL-6 более 96 пг/мл или IL-6 более 53 пг/мл в сочетании с СРБ более 13,3 мг/л показано незамедлительное назначение антибиотикотерапии новорожденному ввиду высокой вероятности генерализации инфекционного процесса [39].
Диагностические стратегии будущего
Омиксные технологии (геномика, транскриптомика, протеомика, мета-боломика, микробиомика) позволяют проанализировать всю совокупность процессов, происходящих в клетке и/или целом живом организме, следовательно, предоставляют данные об экспрессии генов, синтезе белков и продукции метаболитов, которые по-разному регулируются при НС [40-42]. Протеомика измеряет белковые компоненты, высвобождаемые при инфекции или воспалении. Протео-мика пуповинной крови и амниотической жидкости позволяет анализировать реакцию плода на внутриамниотическое воспаление и успешно предсказывать EOS с точностью более 92% [43, 44]. К числу новых перспективных прогностических биомаркеров относятся нейтрофильный дефензин 1-2, кателицидин, аполипопро-теины, белки S100A12, S100A8, десарги-нин, бета-2-микроглобулин, гаптоглобин, определение которых в амниотической жидкости, пуповинной крови и плазме
новорожденного эффективно при диагностике EOS и LOS [45-47]. Результаты исследования показали, что анализ такого профиля имеет большую клиническую значимость и для прогнозирования EOS и LOS, некротического энтероколита [48].
В проспективном обсервационном исследовании, сравнивающем полногеномные профили экспрессии у 17 детей с ОНМТ с бактериальным сепсисом, были выявлены различные кластеры паттернов экспрессии генов при грамположительном и грамотри-цательном сепсисе по сравнению с контрольной группой [49]. H. Lu и соавт. в систематическом обзоре определили 29 вариантов 23 генов, которые могут влиять на восприимчивость к сепсису. Авторы сделали заключение, что геномный анализ обеспечивает эффективную оценку риска сепсиса, ответа на лечение и прогноз заболевания [50].
Заключение
Технологический процесс прогресса методов диагностики инфекционно-вос-палительных заболеваний в медицине имеет высокие темпы. Однако в настоящее время не существует единого биомаркера, который удовлетворял бы всем критериям для того, чтобы стать идеальным показателем. Все еще продолжаются исследования по поиску биомаркера, обладающего высокими чувствительностью, специфичностью и точностью для выявления НС. В то же время из множества существующих маркеров для ранней диагностики сепсиса CRP и PCT являются наиболее часто используемыми и сохраняют хорошие перспективы для дальнейшего практического применения. Динамические измерения комбинации современных биомаркеров (P-SEP IL-6, IL-8) показали повышение диагностической точности. С учетом интенсивности развития перинатологии внедрение новых ме-
тодов диагностики септического процесса необходимо для качественного оказания медицинской помощи новорожденным. Новые маркеры, которые наиболее близки к критериям «золотого стандарта», демонстрирующие точные показатели наличия, динамики течения и эффективности терапии тяжелой генерализованной инфекции, на данном этапе находятся на стадии разработки, что в будущем обеспечит повышение результативности лечения новорожденных. Молекулярные диагностические инструменты и Omics-технологии являются перспективными методами для персонифицированной перинатологии.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Володин Н.Н., Панкратьева Л.Л., Мухин В.Е. // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. - 2018. - Т.97, №1. - С.141-146.
2. Heron M. // Natl. Vital Stat. Rep. - 2016. - Vol.65, N2. -P.1-95.
3. Boghossian N.S. Page G.P., Bell E.F, et al. // J. Pediatr. -2013. - Vol.162, N6. - P.1120-1124.
4. Ballot D.E., Chirwa T, Ramdin T, et al. // BMC Pediatr. -2015. - Vol.15, N1. - P.20.
5. Simonsen K.A., Anderson-Berry A.L., Delair S.F, Dele D.H. // Clin. Microbiol. Rev. - 2014. - Vol.27. - P.21-47. 6. Goldstein B., Giroir B., Randolph A. // Pediatr. Crit. Care. Med. - 2005. - Vol.6. - P.2-8.
7. Hendricks-Munoz K., Xu J., Mally P. // Res. Rep. Neonatol. - 2014. - Vol.2014. - P.157-168.
8. Eichberger J., Resch E., Resch B. // Front Pediatr. -2022 - Vol.10. - P.840288.
9. Murphy K., Weiner J. // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2012. -Vol.31. - P.16-19.
10. Hornik C.P., Fort P., Clark R.H., et al. // Early Hum. Dev. -2012. - Vol.88, suppl.2. - S69-S74.
11. Schmutz N., Henry E., Jopling J., et al. // J. Perinatol. -2008. - Vol.28, N4. - P.275-281.
12. Polin R.A. // Pediatrics. - 2012. - Vol.129, N5. - P.1006-1015.
13. Tillet W.S., Francis T // The J. of Exp. Med. - 1930. -Vol.52, N4. - P.561-571.
14. Pisani V., Bizzarri B., Cardi V., et al. // J. Matern. Fetal Neonat. Med. - 2012. - Vol.25, suppl.3. - P.21-25.
15. Hofer N., Zacharias E., Muller W., et al. // Neonatology. -2012. - Vol.102, N1. - P.25-36.
16. Benitz W.E. // Clin. in Perinatol. - 2010. - Vol.37, N2. -P.421-438.
17. Mussap M. // J. Matern. Fetal. Neonatal Med. - 2012. -Vol.25, suppl.4. - P.24-26.
18. Hedegaard S.S., Wisborg K., Hvas A.M. // Infect. Dis. (Lond). - 2015. - Vol.47, N3. - P.117-124.
19. Edgar J.D.M., Gabriel V, Gallimore J.R., et al. // BMC Pediatr. - 2010. - Vol.10. - P.22.
20. Ganesan P., Shanmugam P., Sattar S.B.A., et al. // J. of Clin. and Diagn. Res. - 2016. - Vol.10, N5. - DC13-DC17.
21. Whicher J., Bienvenu J., Monneret G. // Ann. Clin. Biochem. - 2001. - Vol.38, pt.5. - P.483-493.
22. Chiesa C., Panero A., Rossi N., et al. // Clin. Infect. Dis. -1998. - Vol.26, N3. - P.664-672.
23. Chiesa C., Pellegrini G., Panero A., et al. // Clin. Chem. -2003. - Vol.49, N1. - P.60-68.
24. Kordek A., Loniewska B., Podraza W., et al. // Postepy Hig. i Med. Dosw. (Online). - 2014. - Vol.68. - P.1516-1523.
25. Luzzani A., Polati E., Dorizzi R., et al. // Crit. Care Med. -2003. - Vol.31, N6. - P.1737-1741.
26. Hahn W-H., Song J-H., Kim H., et al. // J. Matern. Fetal Neonatal Med. -2018. - Vol.31, N6. - P.822-826.
27. Wacker C., et al. // Lancet. Infect. Dis. - 2013. - Vol.13, N5. - P.426-435.
28. Ershad M., Mostafa A., Dela Cruz M., Vearrier D. // Curr. Emerg. Hosp. Med. Rep. - 2019. - Vol.7, N3. - P.83-90.
29. Maddaloni C., de Rose D.U., Santisi A., et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol.22, N22. - P.12154.
30. Seliem W., Sultan A. // Pediatr. Int. - 2018. - Vol.60, N5. -P.428-432.
31. Priolo IF, Maggio L., Fattore S., et al. // Ital. J. of Pediatr. -2023. - Vol.49, N1. - P.35.
32. Pugni L., Pietrasanta C., Milani S., et al. // PLoS ONE. -2015. - Vol.10, N12. - e0146020.
33. Raynor L.L., Saucerman J.J., Akinola M.O., et al. // Pediatr. Res. - 2012. - Vol.71, N3. - P.261-266.
34. Cernada M., Badía N., Modesto V., et al. // Acta Paediatr. - 2012. - Vol.101, N5. - e203-e207.
35. Ng P. C., Lam H. S. // Curr. Opin. in Pediatr. - 2006. -Vol.18, N2. - P.125-131.
36. Zhao F X., et al. // Chin. J. of Contempor. Pediatr. -2015. - Vol.17, N12. - P.1311 —1315.
37. Cortés J.S., Losada P.X., Fernández L.X., et al. // Am. J. of Perinatol. - 2021. - Vol.38, NS01. - e338-e346.
38. Kurt A.N., Aygun A.D., Godekmerdan A., et al. // Mediators of Inflamm. - 2007. - Vol.2007. - P.31397.
39. Mosquera J.B., Sivera Monzo C.L., Oria de Rueda Salguero O., et al. // An. de Pediatr. - 2009. - Vol.71, N6. - P.483-488.
40. Abbas M., El-Manzalawy Y // BMC Med. Genomics. -2020. - Vol.13. - P.122.
41. Hasin Y, et al. // Genome Biol. - 2017. - Vol.18, N1. - P.83.
42. Tsakiroglou M., Evans A., Pirmohamed M. // Front. Genet. - 2023. - Vol.14. - P.1100352.
43. Buhimschi C.S., Bhandari V., Hamar B.D., et al. // PLoS Med. - 2007. - Vol.4, N1. - e18.
44. Buhimschi C.S., Bhandari V, Han YW., et al. // Curr. Opin. In Infect. Dis. - 2009. - Vol.22, N3. - P.235-243.
45. Buhimschi I. A., Buhimschi C. S. // Perinatol. - 2010. -Vol.37, N2. - P.355-374.
46. Ho J., Zhang L., Liu X., et al. // Shock. - 2017. - Vol.47, N6. - P.673-679.
47. Mangioni D., Peri A.M., Rossolini G.M., et al. // J. Infect. Dis. - 2020. - Vol.221. - P.1039-1047.
48. Ng P.C., Ang I.L., Chiu R.W., et al. // J. Clin. Invest. -2010. - Vol.120, N8. - P.2989-3000.
49. Cernada M., Serna E., Bauerl C., et al. // Pediatrics. -2014. - Vol.133, N5. - e1203-1211.
50. Lu H., Wen D., Wang X., et al. // Crit. Care. - 2019. -Vol.23, N1. - P.26.
Поступила 12.04.2023 г.
