CC BY
116
УДК 618.33-007-07
ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ КОМПЛЕКСНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПЛОДА
Л.И. Трубникова1, Р.Р. Азизова2, В.Д. Таджиева1, В.Ю. Жданова2, Ф.А. Измайлова1, Г.Р. Пигина2
^■Ульяновский государственный университет,
2Ульяновская областная клиническая больница
Изучена структура врожденных пороков развития (ВПР) центральной нервной системы (ЦНС) плода, выявлены особенности содержания сывороточных маркеров альфа-фетопротеина (АФП) и хорионического гонадотропина (ХГЧ) при различных пороках, показано значительное повышение уровня АФП при энцефалоцеле, синдроме Арнольда-Киари, анэнцефалии, разнонаправленное изменение уровня ХГЧ при гидроцефалии. Изменения сывороточных маркеров характерны для 90,9 % женщин с врожденными пороками развития центральной нервной системы.
Ключевые слова: беременность, врожденные пороки развития плода, сывороточные маркеры, центральная нервная система, перинатальная смертность.
Введение. Современная демографическая ситуация в России имеет четко выраженную направленность - низкий уровень рождаемости, сопровождающийся высокими, несмотря на снижение в последние годы, показателями перинатальной и младенческой смертности. Возросло количество осложнений беременности, увеличилась заболеваемость новорожденных. Значительно ухудшилась статистика по структуре ранней детской заболеваемости и смертности за счет увеличения роли перинатальных факторов.
В Ульяновской области в 2000-2010 гг. количество родов в год в среднем составило
12 328 (от 11 543 рожденных в 2000 г. до
13 411 - в 2010 г.), перинатальные потери постепенно снижались от 16,8 %о в 2000 г. до 11,2 %о в 2005 г. и до 6,7 %о в 2010 г., однако ранняя неонатальная смертность несколько увеличилась (с 3,50 на 1000 родившихся живыми и мертвыми в 2000 г. до 5,49 - в 2010 г.). В структуре причин смерти детей первого года жизни основные причины составляли синдром дыхательных расстройств, гипоксиче-ские состояния, ВПР. В то же время доля ВПР снижалась с 50,4 на 10 000 родившихся живыми в 2000 г. до 28,4 в 2005 г. и находилась на относительно стабильном уровне до 2010 г. (19,9 на 10 000 родившихся живыми). Таким
образом, среди основных причин репродуктивных потерь в перинатальном периоде врожденные пороки развития плода (ВПР) стабильно занимают лидирующее место. По данным Национального центра по врожденным дефектам США, в мире ежегодно рождается от 10 до 20 млн детей с врожденными аномалиями. Частота ВПР чрезвычайно высока среди живорожденных (1 из 30), мертворожденных (1 из 10), умерших (2 из 10) и перинатальных потерь (20,6 %), в структуре младенческой смертности (20 %), а также в структуре детской заболеваемости (20 %).
По данным EUROCAT, популяционная частота ВПР составляет 2,3 %. В то же время результаты исследований [7] свидетельствуют, что общая частота ВПР в России существенно ниже среднеевропейского показателя, составляя 0,6 против 1,27 %. Ежегодно в РФ на каждую тысячу рождается от 40 до 50 детей с врожденными и наследственными заболеваниями [7]. Общее число впервые зарегистрированных больных с ВПР в России в 2000 г. достигло 213-220 тыс. При этом отмечен заметный рост числа больных с первичным диагнозом ВПР - с 1,48 в 2000 г. до 1,74 - в 2003 г. [1; 2].
В этой связи становится совершенно очевидным, что профилактика наследственной и
врожденной патологии в России имеет не только большое медицинское, но и важное социальное значение. Решающая роль в комплексе мероприятий по профилактике и предупреждению наследственных и врожденных болезней принадлежит пренатальной диагностике, позволяющей предотвратить рождение детей с тяжелыми некорригирующимися, смертельными пороками развития, генными и хромосомными болезнями и тем самым уменьшить генетический груз популяции. Показатели частоты дородового выявления ВПР варьируют в широких пределах: от 0,29 и
0,14 % до цифр, превышающих средний показатель общей частоты ВПР в Европе (2,8 и 2,53 %), - и в значительной мере зависят от технических возможностей - класса ультразвукового аппарата и квалификации врача [9].
Большую роль в становлении пренатальной диагностики сыграли внедрение в акушерство метода ультрасонографии, биохимического скрининга, разработка методов ка-риотипирования. Использование УЗИ в настоящее время позволяет выявлять до 86 % всех ВПР [5]. В 80-е гг. ХХ в. были заложены концептуальные и методические основы биохимического скрининга - определения эмбриональных сывороточных белков. Основным компонентом фетальной сыворотки на ранних сроках беременности является а-фе-топротеин (АФП), он вырабатывается желточным мешком и печенью плода, экскрети-руется с мочой в амниотическую жидкость, проникает в кровь матери через плаценту или плодные оболочки. АФП определяется в крови матери с 5-6 нед., и уровень его прогрессивно повышается по мере увеличения срока беременности. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) синтезируется клетками ци-тотрофобласта плаценты и обнаруживается в крови на 10-11 день оплодотворения. По мере увеличения срока беременности ХГЧ в крови повышается на протяжении 30 дней, достигая максимума к 8-9 нед. беременности, и затем после 10 нед. заметно снижается.
По данным Всемирной организации здравоохранения, частота врожденных и наследственных заболеваний плода составляет 4-6 %, из них пороки развития - 2,5 %, хромосомные нарушения - 0,8 % и моногенные
заболевания - 1 %. Наиболее часто встречаются пороки развития сердечно-сосудистой, нервной, костно-мышечной системы и органов пищеварения, однако четких представлений о структуре пороков до настоящего времени нет. Общее количество зарегистрированных ВПР в Ульяновской области за 20002010 гг. составило 1245.
Анализ частоты встречаемости ВПР у плодов, проведенный в Ульяновской области за 2000-2010 гг., показал, что первое место в их структуре занимают ВПР ЦНС плода -413 случаев (33 %), ВПР мочевыделительной системы - 239 случаев (19 %), сердечно-сосудистой системы - 189 случаев (15 %), желудочно-кишечного тракта - 76 случаев (6 %), опорно-двигательного аппарата - 76 случаев (6 %), лицевых структур - 60 случаев (4,8 %), и 16,1 % приходится на множественные ВПР, ВПР передней брюшной стенки, опухоли и
др. [4; 8].
Изучение ВПР ЦНС имеет большое значение, т.к. заболеваемость и смертность вследствие ВПР мозга в настоящее время занимают одно из первых мест среди всех ВПР в младенческом возрасте. ВПР ЦНС по частоте встречаемости занимают одно из лидирующих мест в популяции, составляя от 10 до 30 % всех пороков развития [3]. Одной из причин такого положения является несвоевременность выявления и сложность точной дифференциальной диагностики ряда нозологических форм ВПР мозга у плода в связи с отсутствием во многих родовспомогательных учреждениях технических возможностей полноценной диагностики. Современные ультразвуковые технологии, в том числе применение 3Б-реконструкций, открыли новые возможности в оценке структур головного мозга плода, идентификации широкого спектра различных аномалий развития ЦНС.
Целью исследования явилась оценка диагностической значимости комплексного применения ультразвуковых критериев и показателей биохимического скрининга в диагностике ВПР ЦНС.
Материалы и методы. В пренатальном центре УОКБ проведено комплексное обследование 2000 беременных женщин при сроке беременности 12-22 нед. Из этого числа бе-
ременных выявлен 131 случай ВПР - 6,6 %, из них у 43 плодов установлены пороки развития ЦНС - 32,8 %. Для углубленного обследования были выбраны 73 беременные женщины в возрасте 17-40 лет.
Обследованные были разделены на две группы: 1 -я группа, контрольная - беременные женщины без УЗИ-признаков ВПР (40 женщин); 2-я группа - беременные женщины с УЗИ-признаками ВПР (33 женщины). В обеих группах возраст женщин был сопоставим и в среднем составил 27±6 лет. В контрольной и основной группах первобеременные составили 57,6 %, повторнобеременные -42,4 %. Среди повторнобеременных у 50 % женщин отмечен отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (самопроизвольные выкидыши). У 42 % женщин с ВПР ЦНС имелись такие факторы риска, как курение, профессиональные вредности.
Беременные женщины обследованы в соответствии со стандартом к сроку беременности - общеклиническое, акушерское обследования, УЗИ в динамике, мазки на степень чистоты, бактериологическое обследование, ПЦР на ИППП, в том числе на ВПГ, ЦМВ, вирус Эпштейна-Барр, краснухи, биохимические исследования крови и мочи. Беременные осмотрены терапевтом и стоматологом.
Для выявления врожденных пороков развития ЦНС плода использовались методы пренатального скрининга в 1-11 триместре беременности - ультразвуковое исследование плода с использованием УЗ аппарата АССиУ1Х XQ фирмы Medison с возможностью 3D/4D-реконструкции. Из ультразвуковых методов исследования применялись двухмерная эхография и трехмерная эхография с использованием серий аксиальных плоскостей, мультиплоскостная методика, которая включает сагиттальные и фронтальные плоскости сканирования мозга. Оценка позвоночника плода осуществлялась УЗИ-исследованием во фронтальной, сагиттальной, поперечной плоскостях. При проведении УЗ исследования использовался динамический режим (исследование проводилось в реальном времени путем получения «динамических» и «статических» изображений), для изучения и проведения измерений - полипо-
зиционный режим (позволял получить максимально возможное количество точек сканирования головы и позвоночника плода).
Для сопоставления информативности УЗИ-исследований и показателей биохимического скрининга проводилось определение содержания сывороточных маркеров: альфа-фетопротеина (АФП) и хорионического гонадотропина (ХГЧ) на 15-18 нед. беременности. Определение сывороточных маркеров выполнялось методом твердофазного имму-ноферментного анализа (ИФА). Для определения АФП применялся набор ИФА - АФП -
1, для ХГЧ - набор Гонадотропин ИФА -ХГЧ - 1, в которых использовался «сэндвич» - вариант твердофазного ИФА. Для реализации этого варианта использованы два моноклональных антитела с различной эпи-топной специфичностью к АФП и ХГЧ. Одно из них иммобилизовано на твердой фазе, второе конъюгировано с пероксидазой хрена. Количество связавшегося конъюгата прямо пропорционально количеству АФП или ХГЧ в исследуемом образце. В связи со значительной индивидуальной вариабельностью уровней сывороточных маркеров в норме индивидуальные их значения у конкретной беременной были оценены дополнительно через величину Мом, которая представляет собой условную единицу кратности, т.е. отношение индивидуальных концентраций в Ме/мл к медиане в Ме/мл для данного срока беременности. Нормативные значения для АФП и ХГЧ составляли 0,5-2 Мом. Математическую обработку полученных данных выполняли на персональном компьютере в среде Windows ХР, с использованием статистического пакета Statistica 6,0 фирмы STATSOFT, с заданной надежностью 95 % или уровнем значимости р<0,05.
Результаты и обсуждение. Проведенные исследования показали, что основным методом раннего выявления пороков развития ЦНС является УЗ диагностика, причем использование метода 3D/4D-реконструкции позволяет в начале II триместра дифференцировать форму порока ЦНС.
На основании УЗ исследования беременных выделены следующие формы ВПР ЦНС: синдром Арнольда-Киари - 15 случаев, из них
11 случаев - в сочетании с открытой формой менингомиелоцеле, анэнцефалия - 8 случаев, голопрозэнцефалия - 2 случая, иниоэнцефа-лия - 2, энцефалоцеле - 1, гидроцефалия -5 случаев. Каждая из этих форм имеет характерные УЗ критерии, в основном подтвержденные при патологоморфологическом исследовании. Выявленные пороки явились основанием для прерывания беременности по медицинским показаниям. Средний срок прерывания - 21-22 нед. беременности.
Синдром Арнольда-Киари - ВПР ЦНС, возникает на ранних этапах эмбриогенеза, заключается в смещении одной или обеих миндалин мозжечка и ствола головного мозга в большое затылочное отверстие и ниже. Диагноз был поставлен на основании выявленных эхографических признаков на 19-20 нед. беременности: внутренняя гидроцефалия и «нависающие сосудистые сплетения», уменьшение задней черепной ямки в размерах, смещение мозжечкового намета книзу, типичная форма мозгового черепа типа «лимон». В 73 % случаев (11 плодов) синдром Арноль-да-Киари сопровождался нарушением целостности позвонков в пояснично-крестцовом отделе позвоночника. При сагиттальном сканировании определялось менингоцеле или менингомиелоцеле в виде грыжевого мешка, при использовании поперечной плоскости сканирования - расхождение латеральных отростков. С помощью 3D/4D-режимов уточнялись локализация, протяженность дефекта позвоночного столба. Нарушение целостности позвоночника в пояснично-крестцовом отделе подтверждено при патолого-анатоми-ческом исследовании абортусов.
Ультразвуковой диагноз анэнцефалии поставлен при отсутствии костей мозгового черепа и ткани головного мозга, подтвержден поверхностной трехмерной эхографией. При выявлении фрагмента мозговой ткани ставился диагноз экзэнцефалии. У 1 плода в сочетании с экзэнцефалией диагностирован ра-хишизис - отсутствие дорсальных концов дуг позвонков с образованием дефекта мозговых оболочек и мягких тканей на всем протяжении позвоночника. Преимущественно диагноз анэнцефалии поставлен на сроках
15-16 нед. беременности.
Голопрозэнцефалия характеризуется нарушением процессов деления переднего мозгового пузыря. У одного плода диагностирована лобарная форма голопрозэнцефалии на основании УЗ критериев в виде неразделения лобных рогов боковых желудочков на месте полости прозрачной перегородки, у другого -алобарная форма голопрозэнцефалии на основании визуализации единственного желудочка мозга неправильной формы, отсутствие межполушарной щели, неразделение зрительных бугров. Интересно отметить, что при алобарной форме голопрозэнцефалии диагностированы дополнительные аномалии -срединная расщелина лицевых структур, аномалии скелета в виде искривления и укорочения трубчатых костей. У двух плодов поставлен диагноз иниоэнцефалия в сроках
16-17 нед. в связи с выявлением следующих эхографических данных: значительное укорочение шейного отдела позвоночника, дорсальная флексия головы плода и патологически короткий деформированный позвоночник. УЗ находки были подтверждены при патологоанатомическом исследовании плодов.
Энцефалоцеле выявлено у 1 плода на 2021 нед. беременности. При эхографии в области затылка обнаружено паракраниальное образование неоднородной структуры, определялась мозговая ткань. При патолого-ана-томическом исследовании отмечены дефект затылочной кости и грыжевые выпячивания.
Гидроцефалия, вентрикуломегалия диагностированы у 5 плодов, причем только в 2 случаях они были изолированными. Диагностика гидроцефалии основана на увеличении размеров желудочков мозга, в том числе боковых желудочков на 12 мм и выше. У 3 других плодов гидроцефалия сочеталась с другими пороками ЦНС. Так, в 2 случаях гидроцефалия наблюдалась на фоне неполной формы синдрома Денди-Уокера, у 1 плода - на фоне агенезии мозолистого тела.
Результаты исследования сывороточных маркеров показали, что на сроке 15-18 нед. беременности индивидуальные колебания содержания АФП и ХГЧ в крови матери довольно широки. В контрольной группе женщин, у которых при УЗИ не выявлено поро-
ков развития плода, уровень АФП колебался от 18,99 МЕ/мл до 98,72 МЕ/мл, среднее содержание его - 38,6±6,0 МЕ/мл (1,2 Мом) -соответствовало общепринятым показателям. Уровень ХГЧ был существенно выше, характеризовался также широким размахом индивидуальных величин - от 12 000 МЕ/мл до 87 740 МЕ/мл, причем у 10 % беременных он существенно превышал стандартные отклонения, у 5 %, наоборот, он был низким. Средняя величина ХГЧ составила 39 186±6154 МЕ/мл, или 1,1 Мом.
У беременных с выявленными пороками развития ЦНС плода при биохимическом скрининге отклонения в содержании сывороточных маркеров установлены у преимущественного числа женщин (30 женщин -90,9 %). Если у беременных женщин без ВПР ЦНС плода содержание АФП и ХГЧ находилось в пределах нормативных величин (0,52,0 Мом), то при пороках развития ЦНС наблюдались разнонаправленные изменения концентрации сывороточных маркеров. Наиболее информативными были изменения АФП, которые выявлены у 26 (78,8 %) женщин с ВПР ЦНС плодов. В 3 случаях (9,1 %) отклонений в содержании сывороточных маркеров не отмечено.
Характерно, что при синдроме Арнольда-Киари, анэнцефалии, энцефалоцеле, иниоэн-цефалии отмечено повышение концентрации АФП. Максимальное повышение АФП (606 МЕ/мл или 16,0 Мом) выявлено при энцефалоцеле. У всех женщин с плодами-анэнцефалами и имеющми синдром Арноль-да-Киари АФП был в 1,5-2 раза выше верхней границы нормы и составил в среднем 138,6±27,6 МЕ/мл (4,2 Мом) и 149,1±22,8 МЕ/мл (3,2 Мом) соответственно. У двух плодов с иниоэнцефалией выявлено небольшое увеличение концентрации АФП (83,6 МЕ/мл - 2,2 Мом). При данной патологии плодов изменения уровня ХГЧ не отмечено ни в одном случае.
Однако при голопрозэнцефалии, и только при лобарной форме, выявлено небольшое повышение ХГЧ - 2,4 Мом, при алобарной форме изменения сывороточных маркеров не установлено. В то же время в 3 случаях гидроцефалии отмечено изменение концентра-
ции только ХГЧ. Так, в одном случае изолированной гидроцефалии и в 1 случае при сочетанной гидроцефалии с агенезией мозолистого тела уровень ХГЧ был повышен (в среднем до 2,6 Мом), в 1 случае неполной формы Денди-Уокера - снижен, в 2-х случаях изолированной гидроцефалии и неполной формы Денди-Уокера содержание ХГЧ было в пределах нормативных показателей (0,9 Мом).
Заключение. Проведенные исследования показали, что ВПР ЦНС в структуре аномалий развития плода составляют 33,0 %, причем в большинстве случаев они несовместимы с жизнью и вносят существенный вклад в частоту потери плода. При ранней диагностике ВПР, несовместимых с жизнью, и своевременной элиминации плодов предотвращаются увеличение показателя перинатальной смертности и медико-социальные проблемы, связанные с реабилитацией детей-инвалидов. В связи с этим актуальным вопросом остается ранняя и достоверная диагностика ВПР ЦНС.
Полученные результаты указывают на высокую информативность УЗ диагностики с использованием 3D/4D-реконструкций, возможность детализации поражения ЦНС уже в начале II триместра беременности. Определение сывороточных маркеров в начале II триместра является убедительным подтверждением неблагополучия в развитии плода. В 90,9 % ВПР УНС выявлены отклонения от нормативных показателей АФП И ХГЧ, причем в большинстве случаев при ВПР нервной системы происходит увеличение продукции АФП. Уровень ХГЧ изменяется разнонаправленно в основном при гидроцефалии и голо-прозэнцефалии. При синдроме Арнольда-Киа-ри, анэнцефалии, энцефалоцеле, иниоэнцефа-лии происходит увеличение концентрации только АФП. Характерно, что при энцефалоцеле у 1 плода уровень АФП оказался в 8 раз выше верхней границы нормы (16,0 Мом).
Таким образом, комплексное обследование беременных с использованием УЗ технологий экспертного класса в сочетании с биохимическом скринингом повышает точ-номть диагностики ВПР ЦНС плода на ранних сроках II триместра, позволяет составлять группы риска женщин по контролю раз-
вития этих аномалий плода и снижать перинатальные потери.
1. Айламазян, Э.К. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / Э.К. Айламазян, В.С. Баранов. - 2-е изд. - М. : МЕДпресс-информ, 2007. - 416 с.
2. Баранов, В.С. Частота, диагностика, профилактика наследственных болезней и врожденных пороков развития в Санкт-Петербурге / В.С. Баранов, О.П. Романенко, А.А. Симаход-ский. - СПб. : Медицинская пресса, 2004. - 126 с.
3. Волков, А.Е. Ультразвуковая диагностика в акушерстве и гинекологии / А.Е. Волков. - Изд. 2-е. изд. - Ростов н/Д : Феникс, 2007. - 477 с.
4. Врожденные пороки развития плода (ВПРП) в Ульяновской области / Л.И. Трубникова и др. // Материалы 47-й межрегиональной науч.-практической конф. мед. работников «Артериальная гипертония: ретроспектива и современность. Проблемы выживаемости в 21 веке». - 2012. - С. 74-76.
5. Медведев, М.В. Пренатальная эхография. Дифференциальный диагноз и прогноз / М.В. Медведев. - 2-е изд., перераб. - М. : Реал Тайм, 2009. - 384 с.
6. Новиков, П.В. Принципы организации медико-генетической помощи детям с наследственной патологией / П.В. Новиков // Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей. Путеводитель по клинической генетике. - М. : Триада - Х, 2004. - С. 489-504.
7. Сафронов, О.В. Роль ультразвукового исследования в диагностике врожденных пороков развития плода / О.В. Сафронов, Е.В. Ерохина // Ультразвуковая диагностика. Акушерство. Гинекология. Педиатрия. - 1995. - №2. - С. 58-63.
8. Эпидемиология врожденных пороков развития плода (ВПРП) в Ульяновской области / Л.И. Трубникова и др. // Материалы XII Всероссийского науч. форума «Мать и дитя». - М., 2011. - С. 529-530.
9. Юдина, Е.В. Что может пренатальная эхография? / Е.В. Юдина // Ультразвуковая диагностика. Акушерство. Гинекология. Педиатрия. -2000. - Т. 8, №1. - С. 18-22.
DIAGNOSTIC IMPORTANCE OF COMPLEX RESEARCH OF CONGENITAL DEVELOPMENTAL ANOMALIES OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM OF THE FETUS
L.I. Trubnikova1, R.R. Azizova2, V.D. Tadzhieva1,
V.Y. Zhdanova2, F.A. Izmailova1, G.R. Pigina2
Ulyanovsk State University,
2Ulyanovsk Regional Clinical Hospital
The structure of congenital developmental anomalies of the central nervous system of a fetus is investigated, features of the contents serum markers Alfa-fetoprotein and Beta-HCG are revealed at various anomalies, substantial increase of level Alfa-fetoprotein is shown at cephaloceles, syndrome Neural tube Defects, anencephaly, change of level Beta-HCG at hidrophalus. Changes strum markers are characteristic for 90,9 % of women from congenital developmental anomalies of the central nervous system.
Keywords: pregnancy, congenital developmental anomalies of a fetus serum markers, the central nervous system, perinatal mortality.
