CC BY
44
Диагностическая и клиническая значимость определения фенотипа а -1-антитрипсина при системных васкулитах
Первакова М.Ю.1, Чудинов А.Л.2, Лапин С.В.1, Беляева И.Б.3,
Мазуров В.И.3, Блинова Т.В.1, Суркова ЕА1, Эмануэль В.Л.1, Инамова О.В.2
1ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России, 2СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница №25», Санкт-Петербург, Россия; 3ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
497022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8; 2190068 Санкт-Петербург, Большая Подьяческая ул., 30; 3191015 Санкт-Петербург, ул. Ки-рочная, 41
Academician I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia; 2Clinical Rheumatology Hospital Twenty-Five, Saint Petersburg, Russia; 3I.I. Mechnikov Northwestern State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg, Russia 16-8, Lev Tolstoy St., Saint Petersburg 197022; 230, Bolshaya Podyacheskaya St., Saint Petersburg 190068; 341, Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015
Контакты: Маргарита Юрьевна Первакова; [email protected]
Contact: Margarita Pervakova;
Поступила 12.12.16
Дефицит a-1-антитрипсина (А1АТ) является распространенным генетическим нарушением, характеризующимся низким сывороточным содержанием А1АТ и клинически проявляющимся легочной эмфиземой и поражением печени. Помимо классических проявлений, недостаточность А1АТ нередко сопровождает грану-лематоз с полиангиитом (ГПА), при этом роль дефицита А1АТ в клиническом течении ГПА не определена. Цель исследования — оценка распространенности патологических фенотипов А1АТ при ГПА и других системных васкулитах (СВ) и определение их влияния на клиническое течение ГПА.
Материал и методы. В исследование вошли 86 больных СВ, включая ГПА (n=47), микроскопический поли-ангиит (МПА; n=16), эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА; n=12), узелковый полиартериит (УП; n=11). В группу контроля вошли 46 здоровых доноров. Проводилось фенотипирование А1АТ в образцах крови методом изоэлектрофокусирования и определение концентрации А1АТ. Фенотипы А1АТ сопоставлены с суммарным индексом активности СВ BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score), индексом повреждения СВ VDI (Vasculitis Damage Index), характером органного поражения и маркерами иммунного воспаления (антинейтрофильные цитоплазматические антитела к протеиназе 3, общий IgG, С3- и С4-фракции системы комплемента).
Результаты и обсуждение. Патологические фенотипы А1АТ были выявлены у 17% (8 из 47) больных ГПА, 6,25% (1 из 16) больных МПА и отсутствовали при ЭГПА и УП. У 1 пациента с ГПА был PiZZ, у 4 — PiMZ, у 2 — PiMF, у 1 — PiMS-фенотип, а при МПА — PiMS-фенотип. Выявление патологического фенотипа А1АТ у больных ГПА характеризовалось высокими значениями BVAS и VDI (p<0,05), а также повышением уровня сывороточного креатинина (p<0,01), антител к протеиназе 3, IgG, С3- и С4-фракций системы комплемента (p<0,05). Выводы. Патологические фенотипы А1АТ чаще обнаруживаются у больных ГПА, что сопровождается высокой иммунологической активностью заболевания, а также высокими показателями индексов активности и повреждения.
Ключевые слова: a-1-антитрипсин; дефицит a-1-антитрипсина; фенотипирование; гранулематоз с полиан-гиитом; системный васкулит.
Для ссылки: Первакова МЮ, Чудинов АЛ, Лапин СВ и др. Диагностическая и клиническая значимость определения фенотипа a-1-антитрипсина при системных васкулитах. Научно-практическая ревматология. 2017;55(2):164-168.
THE DIAGNOSTIC AND CLINICAL VALUE OF DETERMINATION OF a1-ANTITRYPSIN PHENOTYPE IN SYSTEMIC VASCULITIDES
Pervakova M.Yu.1, Chudinov A.L.2, Lapin S.V.1, Belyaeva I.B.3, Mazurov V.I.3, Blinova T.V.1, Surkova E.A.1, Emanuel V.L.1, Inamova O.V.2
a1-Antitrypsin (a 1-AT) deficiency is a common genetic disorder characterized by low serum a 1-AT levels and a clinical manifestation of pulmonary emphysema and liver disease. In addition to its classical manifestations, a1-AT deficiency frequently accompanies granulomatosis with polyangiitis (GPA); in this case the role of a 1-AT deficiency in the clinical course of GPA has not been defined.
Objective: to estimate the prevalence of pathological a1-AT phenotypes in GPA and other systemic vasculitides (SV) and to determinate their impact on the clinical course of GPA.
Subjects and methods. The investigation enrolled 86 patients with SV, including GPA (n=47), microscopic polyangiitis (MPA) (n=16), eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) (n=12), and polyarteritis nodosa (PAN) (n=11). A control group included 46 healthy donors. Isoelectric focusing was used to phenotype a1-AT in blood samples and its concentrations were determined. The phenotypes of a1-AT were compared with the overall SV activity index using the Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS), the vasculitis damage index (VDI), the nature of an organ lesion, and the markers of immune inflammation (proteinase 3-antineutrophil cytoplasmic antibodies, total IgG, and C3 and C4 fractions of the complement system).
Results and discussion. Pathological a1-AT phenotypes were detected in 17% (8/47) of the patients with GPA, 6.25% (1/16) of those with MPA and absent in EGPA and PAN. Patients with GPA had PiZZ (n=1), PiMZ (n=4), PiMF (n=2), and PiMS (n=1) phenotypes; those with MPA had a PiMS-phenotype. The detection of a pathological a1-AT phenotype in patients with GPA was characterized by the high values of BVAS and VDI (p<0.05) and the elevated levels of serum creatinine (p<0.01), anti-proteinase 3 antibodies, IgG, C3 and C4 fractions of the complement system (p<0.05).
Conclusion. Pathological a 1-AT phenotypes are more frequently detected in patients with GPA, which is accompanied by an enhanced immunological activity of the disease and high activity and damage indices. Key words: a1-antitrypsin; a1-antitrypsin deficiency; phenotyping; granulomatosis with polyangiitis; systemic vasculitis. For reference: Pervakova MYu, Chudinov AL, Lapin SV, et al. The diagnostic and clinical value of determination of a1-antitrypsin phenotype in systemic vasculitis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(2):164-168 (In Russ.). doi: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2017-164-168
Белок острой фазы a-1-антитрипсин (А1АТ) относится к семейству ингибиторов сериновых протеиназ и выполняет ряд защитных функций, направленных на уменьшение вторичного повреждения при воспалении
[I]. Известно большое количество генетических вариантов А1АТ, которые обозначают заглавными буквами латинского алфавита после префикса, означающего название гена Pi (Protease inhibitor), кодирующего А1АТ. В популяции преобладает PiM-аллель, обеспечивающая сохранную функцию А1АТ, а фенотип молекулы А1АТ у здорового человека обозначается PiMM. Некоторые генетические варианты А1АТ, например PiZ и PiS, приводят к его дефициту [2]. Для скрининга дефицита А1АТ целесообразно определение именно фенотипа А1АТ, а не его концентрации, которая нередко остается в пределах ре-ференсных значений [3].
Дефицит А1АТ провоцирует развитие заболеваний, связанных с нарушением протеазно-антипротеазного баланса и избыточной активностью нейтрофильных проте-аз [4]. Помимо классических проявлений, к которым относят первичную эмфизему и поражение печени, у больных с дефицитом А1АТ могут развиваться аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, псориаз, рассеянный склероз, а также гранулематозные васкулиты, ассоциированные с наличием антинейтрофильных цитоплазма-тических антител (АНЦА) [5]. При гранулематозе с поли-ангиитом (ГПА, ранее — гранулематоз Вегенера) патологические фенотипы А1АТ выявляются в 9—18,4% случаев [6]. Кроме того, при микроскопическом полиангиите (МПА) была обнаружена повышенная встречаемость PiS-аллели А1АТ [7]. Известно, что главные антигенные мишени для АНЦА при ГПА и МПА (протеиназа 3 — ПР3 — и миелопероксидаза) являются ферментами азу-рофильных гранул нейтрофилов и в норме подлежат нейтрализации молекулой А1АТ [8, 9]. Предполагают, что их недостаточная инактивация А1АТ провоцирует появление аутоантител к ферментам гранул цитоплазмы ней-трофилов и развитие аутоиммунного процесса при дефиците А1АТ [10].
Единичные случаи дефицита А1АТ описаны не только при ГПА и МПА, но и при других АНЦА-ассоци-ированных васкулитах, таких как эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА, синдром Черд-жа—Стросс), а также при узелковом полиартериите (УП)
[II].
В литературе не обнаружено данных, свидетельствующих о влиянии патологических фенотипов А1АТ на тяжесть клинического течения ГПА, а также данных о встречаемости данного генетического нарушения при других системных васкулитах.
Целью исследования явилась оценка распространенности патологических фенотипов А1АТ при ГПА, МПА, ЭГПА, УП и определение их клинической значимости при ГПА.
Материал и методы
Исследование проводилось на базе СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница №25». В исследование были включены 86 пациентов с системными васку-литами: ГПА (n=47), МПА (n=16), ЭГПА (n=12), УП (n=11). Группу контроля составили здоровые доноры (n=46). Все участники исследования подписали инфор-
мированное согласие на использование результатов обследования и лечения.
Производилась оценка индекса активности васкули-та BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score), индекса повреждения VDI (vasculitis damage index), характера поражения органов и систем, определялись маркеры иммунного воспаления, уровень С-реактивного белка, фибриноген, иммуноглобулины, фракции комплемента С3 и С4, антитела к ПР3, концентрация А1АТ
При оценке характера поражения органов и систем в течение первых трех лет заболевания отмечено, что у пациентов с ГПА превалировало поражение легких (76,5% случаев), ЛОР-органов (85%), почек (64%), опорно-двигательного аппарата (50%) и глаз (30%).
В клинической картине МПА преобладали поражение почек (81,3%), преимущественно в виде быстропрог-рессирующего гломерулонефрита, поражение нервной системы (75%), кожи (68,5%), опорно-двигательного аппарата (68,5%), легких (43,8%) и сердца (37,5%).
У больных ЭГПА чаще отмечалось поражение легких (91,7%), периферической нервной системы (58,3%), опорно-двигательного аппарата (41,7%), почек (41,7%) и сердца (50%).
Клиническая картина УП характеризовалась частым вовлечением в системный процесс нервной системы (90%), опорно-двигательного аппарата (72,7%), кожи (63,6%) и сердца (45,5%).
Среднее значение Бирмингемского индекса активности васкулитов (BVAS) на момент назначения патогенетической терапии (глюкокортикоиды и цитостатики) было высоким при всех нозологиях (ГПА — 21,1, МПА — 20,1, УП- 20,7, ЭГПА - 17,4).
Среднее значение индекса повреждения VDI после первых трех лет заболевания оказалось более высоким в группе пациентов с ГПА (5,6) нежели у пациентов с УП, МПА и ЭГПА (4,7; 4,3 и 3,3 соответственно).
В полученных образцах сыворотки крови было проведено фенотипирование А1АТ методом иммуноэ-лектрофореза (ИЭФ) с иммуноблоттингом с помощью оборудования для горизонтального электрофореза (Pharmacia, Швеция). Для создания градиента pH были использованы амфолиты pH 4,2-4,9 (GE Healthcare, Швеция). Фокусированные в агарозном геле молекулы А1АТ селективно окрашивали с помощью конъюгиро-ванных с пероксидазой хрена козьих антител к А1АТ (Bethyl Laboratories, Швеция). Оценка фенотипа А1АТ осуществлялась посредством сопоставления полученных вариантов миграции А1АТ с контрольными образцами PiMM, PiMZ и PiMS.
Результаты фенотипирования были дополнены количественным определением А1АТ в сыворотке крови, которое осуществлялось на биохимическом анализаторе А15 (Biosystems, Испания) методом иммунотурбидиметрии (реактивы Sentinel Diagnostics, Италия). Определение концентрации антител к ПР3 производилось с помощью коммерческого набора для иммуноферментного анализа (Euroimmun, Германия).
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программного обеспечения GraphPad Prism 4.0. Для сравнения количественных данных, в зависимости от характера распределения, были использованы параметрические и непараметрические методы. Различие считалось достоверным при p<0,05.
Таблица 1
Фенотипы А1АТ у пациентов с системными васкулитами и у здоровых доноров
Нозология
Нормальный фенотип А1АТ
Патологический фенотип А1АТ
Доля обнаружения патологических фенотипов, %
ГПА (n=47) 39 PiMM 1 PiZZ, 4 PiMZ, 2 PiMF, 1 PiMS 17,0*
МПА (n=16) 15 PiMM 1 PiMS 6,25
ЭГПА (n=12) 12 PiMM Не обнаружен 0
УП (n=11) 11 PiMM Не обнаружен 0
Здоровые доноры (n=46) 45 PiMM 1 PiMZ 2,2*
Примечание. * - p<0,01.
Результаты
Частота выявления патологических фенотипов А1АТ при ГПА была достоверно выше, нежели в группе здоровых доноров (р<0,01). У одного пациента с МПА был выявлен патологический фенотип Р1М8. У пациентов с УП и ЭГПА патологические фенотипы А1АТ выявлены не были (табл. 1).
Так как у 47 больных ГПА было обнаружено наибольшее количество патологических фенотипов А1АТ, они были разделены на две подгруппы: с нормальным и с патологическими фенотипами А1АТ. Группа с патологическими фенотипами А1АТ состояла из 3 мужчин и 5 женщин в возрасте от 19 до 62 лет.
Поражение легких и верхних дыхательных путей наблюдалось у всех больных с патологическими фенотипами А1АТ (п=8), тогда как при нормальном Р1ММ-фе-нотипе оно присутствовало у 72 и 82% соответственно. При этом у больных с наличием патологических фенотипов А1АТ наиболее часто отмечалось поражение легких в виде инфильтратов с формированием полостей распада и поражение ЛОР-органов в виде язвенно-некротического ринита. В то же время частота таких проявлений, как синусит, отит и подскладочная гранулема гортани, была сопоставима в обеих группах (рис. 1). Также у пациентов с патологическими фенотипами А1АТ чаще отмечалось поражение почек (75%), преимущественно в виде быс-тропрогрессирующего некротизирующего гломеруло-нефрита с полулуниями (по данным нефробиопсии). Церебральный васкулит редко отмечался в обеих группах (10—12,5%) в виде транзиторных ишемических атак, ишемического инсульта, менингеальной гранулемы, что подтверждалось данными магнитно-резонансной томо-
графии (МРТ) головного мозга. Поражение периферической нервной системы также определялось с более высокой частотой при наличии патологических фенотипов А1АТ (50%), нежели в группе пациентов с ГПА с нормальным фенотипом А1АТ (23%). Поражение глаз в виде эписклерита, конъюнктивита, увеита, ретробульбарной гранулемы отмечалось у 38% больных с патологическими фенотипами А1АТ и у 28% больных с нормальным фенотипом А1АТ
Значения максимального уровня сывороточного кре-атинина в первый год заболевания у пациентов с патологическим фенотипом А1АТ при ГПА были выше, чем у пациентов с нормальным фенотипом А1АТ (310,4+47,2 и 90,0+15,3 мкмоль/л; p<0,01).
Средняя концентрация А1АТ у больных ГПА с патологическими фенотипами А1АТ была достоверно ниже, чем при ГПА с нормальным фенотипом А1АТ (соответственно 1003+148,8 и 1964 +127,9 мкг/л; p<0,01).
Значение BVAS при ГПА с патологическим фенотипом А1АТ оказалось достоверно выше, чем при ГПА с нормальным фенотипом А1АТ (24,63+2,897 и 18,05+1,444 соответственно, p<0,05; рис. 2, а). Индекс повреждения VDI у больных ГПА с наличием патологических аллелей А1АТ также был выше, нежели в когорте больных с нормальным фенотипом А1АТ (6,3+3,1 и 5,4+2,6 соответственно; p<0,05).
Концентрация антител к ПР3 у больных ГПА с патологическим фенотипом А1АТ была достоверно выше, чем у пациентов с нормальным фенотипом А1АТ (142,4 +25,24 и 86,784+14,98 ед/мл соответственно; p<0,05; см. рис. 2, б).
Средние значения неспецифических маркеров системного воспаления у больных ГПА с нормальным и патологическим фенотипом А1АТ представлены в табл. 2. При патологическом фенотипе А1АТ отмечались более высокие значения СОЭ, общего IgG, С3- и С4-фракций системы комплемента.
Обсуждение
Полученные результаты дают основание полагать, что дефицит А1АТ может играть одну из ведущих ролей в развитии ГПА. Известно, что в норме А1АТ снижает продукцию интерлейкина 17 (ИЛ17) [12] и других провоспалительных цито-кинов [13], участвующих в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Недостаточность А1АТ приводит не только к более интенсивной про-
Легочные инфильтраты с распадом
Синусит ^
Язвенно-некротический ринит Подскладочная гранулема гортани г
Пурпура
Язвенные поражения кожи Гломерулонефрит Церебральный васкулит —*
Сенсорная нейропатия -1
Моторная нейропатия
Артрит -
Эписклерит Коронариит/миокардит =—
Перикардит
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100% г Нормальный фенотип А1АТ □ Патологический фенотип А1АТ
Рис.1. Особенности клинического течения у больных ГПА в зависимости от фенотипа А1АТ
И
45 403530252015105 -0-
Патологический фенотип А1АТ
♦
♦
♦ <>
♦♦♦
Нормальный фенотип А1АТ
И
200 -
100 -
♦ ♦ о
♦ ♦ ♦
♦ ♦ ♦ ♦♦
♦
♦ ♦♦
Патологический фенотип А1АТ
Нормальный фенотип А1АТ
Рис. 2. БУДБ (а) и содержание антител к ПР3 (б) у больных ГПА с патологическими и нормальными фенотипами А1АТ, тест Манна-Уитни. * - р<0,05
0
дукции цитокинов, но и к увеличению содержания в кровотоке кислых протеаз нейтрофилов, которые могут становиться мишенью для аутоантител. В частности, к таким протеазам относят лактоферрин [10] и ПР3, которая представляет собой основную мишень иммунного ответа при ГПА [14, 15]. При тканевом воспалении ПР3 экспрессируется на мембране нейтрофилов под действием цитокинов и участвует в индукции хемотаксиса ней-трофилов [16]. При этом А1АТ действует как непосредственный ингибитор ПР3 и модулятор хемотаксиса. Показана способность молекул А1АТ к образованию комплексов с ИЛ8 и лейкотриеном B4, в которых они теряют свои хемоаттрактантные свойства [17, 18]. Если ингиби-рование ПР3 молекулой А1АТ нарушено вследствие ее патологического фенотипа, то сывороточный уровень ПР3 повышается, что может спровоцировать образование АНЦА. При этом антитела, связываясь с ПР3, нарушают связывание ПР3 с молекулой А1АТ и еще более затрудняют инактивацию ПР3 [18]. Таким образом, в патогенезе ГПА А1АТ играет роль важного протективного фактора; кроме того, мы обнаружили, что наличие патологического фенотипа А1АТ влияет на клиническое течение васкулита.
В проведенном нами исследовании патологические фенотипы А1АТ были обнаружены у 8 из 47 (17,0%) больных ГПА, у 1 из 16 (6,25%) при МПА, а также у 1 из 46 (2,17%) здоровых доноров. При ЭГПА и УП патологических фенотипов А1АТ выявлено не было.
Поражение легких и верхних дыхательных путей присутствовало у всех больных с патологическим феноти-
пом А1АТ; также у данной группы суммарный индекс активности васкулита BVAS был выше, чем при нормальном PiMM-фенотипе А1АТ (p<0,05).
У больных ГПА с патологическими фенотипами А1АТ отмечались более высокие уровни азотемии и индекса повреждения VDI, а также были обнаружены более высокие значения концентрации антител к ПР3, СОЭ, уровней общего IgG, C3- и С4-фракций системы комплемента.
Таким образом, выявление патологического фенотипа А1АТ при ГПА может служить прогностическим маркером неблагоприятного течения заболевания, требующего назначения агрессивной подавляющей терапии глюкокортикоидами, цитостатиками и, в некоторых случаях, генно-инженерными биологическими препаратами (ритуксимаб) в дебюте заболевания. Описано успешное применение препаратов А1АТ при ГПА в сочетании с дефицитом А1АТ. В исследованиях J.M. Hernandez Perez и соавт. [19] показано, что введение препаратов А1АТ больному с резистентным к стандартному лечению ГПА и дефицитом А1АТ привело к регрессу кожных проявлений и исчезновению легочных инфильтратов.
В нашем исследовании среди 16 больных МПА в одном случае был выявлен патологический PiMS-фенотип, который не регистрировался у здоровых доноров. Известно, что PiMS не является фенотипом риска дефицита А1АТ и первичной эмфиземы, однако он может участвовать в патогенезе ассоциированных с дефицитом А1АТ системных васкулитов [20].
Таблица 2 Воспалительные маркеры у больных ГПА с нормальным и патологическим фенотипом А1АТ, М±б
Показатель Нормальный фенотип А1АТ Патологический фенотип А1АТ p
СОЭ, мм/ч 38,31±3,141 (n=35) 52,88±3,221 (n=8) <0,05
Уровень СРБ, мг/л 26,28±4,322 (n=35) 44,86±12,82 (n=7) нд
Фибриноген, г/л 5,328±0,4415 (n=34) 6,984±0,8944 (n=7) нд
ДО, г/л 11,96±1,052 (n=18) 16,23±1,798 (n=7) <0,05
1дД, г/л 2,131±0,1375 (n=18) 2,723±0,4310 (n=7) нд
1дМ, г/л 1,846±0,6531 (n=18) 1,097±0,1957 (n=7) нд
С3, г/л 1,351±0,09418 (n=19) 1,893±0,2678 (n=4) <0,05
С4, г/л 0,2400±0,02368 (n=19) 0,4300±0,03937 (n=4) <0,01
Примечение. нд - различие недостоверно.
Выводы
1. В группе системных васкулитов патологические фенотипы А1АТ чаще обнаруживаются у больных ГПА.
2. При обнаружении патологического фенотипа А1АТ у больных ГПА отмечается неблагоприятное течение заболевания c высокими показателями индексов активности, повреждения и с тенденцией к более частому вовлечению в системный процесс жизненно важных органов и систем, что требует дальнейшего накопления клинических данных, изучения роли А1АТ в патогенезе ГПА и совершенствования медикаментозных методов лечения дефицита А1АТ
ЛИТЕРАТУРА
1. Шевченко ОП. Белки острой фазы воспаления. Лаборатория. 1996;(1):10-7 [Shevchenko OP. Proteins of the acute phase of inflammation. Laboratoriya. 1996;(1):10-7 (In Russ.)].
2. Greene DN, Elliott-Jelf MC, Straseski JA, Grenache DG. Facilitating the laboratory diagnosis of alpha1-antitrypsin deficiency. Am J Clin Pathol. 2013;139(2):184-91.
doi: 10.1309/AJCP6XBK8ULZXWFP
3. Первакова МЮ, Эмануэль ВЛ, Суркова ЕА и др. Сопоставление методов электрофореза, иммунотурбидиметрического измерения и фенотипирования альфа-1-антитрипсина для диагностики альфа-1-антитрипсиновой недостаточности. Клиническая лабораторная диагностика. 2015;60(10):28-32 [Pervakova MYu, Emanuel VL, Surkova EA, et al. The comparison of techniques of electrophoresis, immune turbidynamic measurement and phenotyping of alpha-1-antitrypsin for diagnostic of alpha-1-antitrypsin insufficiency. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2015;60(10):28-32 (In Russ.)].
4. Fregonese L, Stolk J. Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequences. Orphanet J Rare Dis. 2008;3:16. doi: 10.1186/1750-1172-3-16
5. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900. doi: 10.1164/rccm.168.7.818
6. Pervakova MY, Emanuel VL, Titova ON, et al. The diagnostic value of alpha-1-antitrypsin phenotype in patients with granulomatosis with polyangiitis. Int J Rheumatol. 2016;2016:7831410. doi: 10.1155/2016/7831410
7. Griffith ME, Lovegrove JU, Gaskin G, et al. C-antineutrophil cytoplasmic antibody positivity in vasculitis patients is associated with the Z allele of alpha-1-antitrypsin, and P-antineutrophil cytoplasmic antibody positivity with the S allele. Nephrol Dial Transplant. 1996;11(3):438-43. doi: 10.1093/ndt/11.3.438
8. De Serres F, Blanco I. Role of alpha-1 antitrypsin in human health and disease. J Intern Med. 2014;276(4):311-35.
doi: 10.1111/joim.12239
9. Suzuki K. Neutrophil functions of patients with vasculitis related to myeloperoxidase-specific anti-neutrophil antibody. Int J Hematol. 2001;74(2):134-43. doi: 10.1007/BF02981995
10. Bergin DA, Reeves EP, Hurley K, et al. The circulating proteinase inhibitor alpha-1 antitrypsin regulates neutrophil degranulation and autoimmunity. Sci TranslMed. 2014;6(217):217ra1.
doi: 10.1126/scitranslmed.3007116
11. Mohammad A, Segelmark M. Primary systemic vasculitis with severe alpha1-antitrypsin deficiency revisited. Scand J Rheumatol. 2014;43(3):242-5. doi: 10.3109/03009742.2013.846405
Прозрачность исследования
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.
12. Subramanian S, Shahaf G, Ozeri E. Sustained expression of circulating human alpha-1 antitrypsin reduces inflammation, increases CD4+FoxP3+ Treg cell population and prevents signs of experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. Metab Brain Dis. 2011;26(2):107-13. doi: 10.1007/s11011-011-9239-9
13. Pott GB, Chan ED, Dinarello CA, Shapiro L. Alpha-1-antitrypsin is an endogenous inhibitor of proinflammatory cytokine production in whole blood. JLeukoc Biol. 2009;85(5):886-95.
doi: 10.1189/jlb.0208145
14. Мазуров ВИ, Беляева ИБ, редакторы. Диффузные болезни соединительной ткани. Руководство для врачей. Санкт-Петербург: Спецлит; 2009. C. 41-60 [Mazurov VI, Belyaeva IB, editors. Diffuznye bolezni soedinitel'noi tkani. Rukovodstvo dlya vrachei [Diffuse diseases of connective tissue. Guidelines for doctors]. Sankt-Peterburg: Spetslit; 2009. P. 41-60].
15. Лапин СВ, Мазинг АВ, Булгакова ТВ и др. Выявление антинуклеарных антител: международные рекомендации и собственный опыт. Современная лаборатория. 2014;3(15):40-5 [Lapin SV, Mazing AV, Bulgakova TV, et al. Identification of antinuclear antibodies: international recommendations and own experience. Sovremennaya Laboratoriya. 2014;3(15):40-5 (In Russ.)].
16. Taekema-Roelvink ME, Kooten C, Kooij SV, et al. Proteinase 3 enhances endothelial monocyte chemoattractant protein-1 production and induces increased adhesion of neutrophils to endothelial cells by upregulating intercellular cell adhesion molecule-1.
J Am Soc Nephrol. 2001;12(5):932-40.
17. Grimminger F, Hattar K, Papavassilis C, et al. Neutrophil activation by anti-proteinase 3 antibodies in Wegener's granulomatosis: role of exogenous arachidonic acid and leukotriene B4 generation. J Exp Med. 1996;184(4):1567-72.
doi: 10.1084/jem.184.4.1567
18. Van de Wiel BA, Dolman KM, van der Meer-Gerritsen CH, et al. Interference of Wegener's granulomatosis autoantibodies with neutrophil Proteinase 3 activity. Clin Exp Immunol. 1992;90(3):409-14. doi: 10.1111/j.1365-2249.1992.tb05860.x
19. Hernandez Perez JM, Fumero Garcia S, Alvarez Pio A. Successful alpha1-antitrypsin replacement therapy in a patient with alpha1-antitrypsin deficiency and granulomatosis with polyangiitis. Rheumatology (Oxford). 2013;52(4):755-7. doi: 10.1093/rheuma-tology/kes233
20. Sandford AJ, Weir TD, Spinelli JJ, Pare PD. Z and S mutations of the alpha1-antitrypsin gene and the risk of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cell Mol Biol. 1999;20(2):287-91. doi: 10.1165/ajrcmb.20.2.3177
