CC BY
145
Reviews and lectures
Обзоры и лекции
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616-092:612»5»
Комаров Ф.И.1, Рапопорт С.И.1, Бреус Т.К. 2, Чибисов С.М.3
ДЕСИНХРОНИЗАЦИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ РИТМОВ КАК ОТВЕТ НА ВОЗДЕЙСТВИЕ ФАКТОРОВ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ
1ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский
университет) Минздрава России, 119991, Москва;
2ФГБУН «Институт космических исследований» РАН, 117342, Москва;
3Медицинский институт ФГАОУ ВО «Российского университета дружбы народов», 117198, Москва
Временная структура и динамика биологических ритмов формировались в процессе эволюции под воздействием факторов внешней среды. Ведущим ритмом биологических объектов считался циркадианный ритм, сформировавшийся под воздействием ритма освещённости и температуры и имеющий суточную периодичность из-за собственного вращения Земли. С началом космических исследований были открыты новые факторы воздействия внешней среды, которые потенциально участвовали в этом процессе. Они охватывают практически весь спектр периодов биологических ритмов и могут быть временными датчиками при их формировании и динамике. С открытием солнечного ветра и межпланетного магнитного поля, а также магнитосферы Земли стало очевидно, что биологические ритмы и магнитный фактор имеют сходную ритмику, что даёт основание говорить об участии магнитного фактора в их формировании. Сбои ритмов этого фактора могут вызывать десинхронизацию биологических ритмов по типу адаптационного стресса, возникающего при десинхронизации циркадианных ритмов при смене часовых поясов. Эти два предположения, высказанные в 90-х годах прошлого столетия авторами настоящей работы, получили убедительную аргументацию в наших последующих исследованиях и в работах специалистов различных стран.
Ключевые слова : биологические ритмы; солнечная и геомагнитная активность; хронобиология; хрономедици-на; теория индуцированных шумом переходов.
Для цитирования: Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Бреус Т.К., Чибисов С.М. Десинхронизация биологических ритмов как отклик на воздействие факторов внешней среды. Клин. мед. 2017; 95 (6): 502-512. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-6-502-512
Для корреспонденции: Бреус Тамара Константиновна — д-р физ.-мат. наук, гл. науч. сотр.; e-mail: [email protected] Komarov F.I.1, Rapoport S.I.1, Breus T.K.2, Chibisov S.M.3
DESYNCHRONIZATION OF BIOLOGICAL RHYTHMS IN RESPONSE TO ENVIRONMENTAL FACTORS
'I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) 19991, Moscow;
2Space Research Institute, 117342 , Moscow;
3Russian University of People's Friendship, 117198, Moscow, Russia
The temporal structure and dynamics of biological rhythms were formed in the course of evolution under the influence of environmental factors. Circadian rhythm as a central one in biological objects developed in response to daily luminosity and temperature rhythms related to rotation of the Earth. New causative factors that could be involved in this process and affect the entire spectrum of biological rhythms emerged with the advent of space research. The discovery of solar wind, interplanetary magnetic field, and Earth's magnetosphere revealed similar periodicity of biological rhythms and magnetic factors which suggests possible participation of the latter in the formation of the former. Disturbances in magnetic rhythms may lead to desynchronization of biological processes by the adaptive stress mechanism as exemplified by circadian rhythm disorders in response to jetlag. This hypothesis forwarded by the authors in the 1990s was confirmed by further investigations including those reported by foreign researchers.
Key words: biological rhythms, solar and geomagnetic activity, chronobiology, chronomedicine, the theory of noise-induce transitions
For citation: Komarov F.I., Rapoport S.I., Breus T.K., Chibisov S.M. Desynchronization of biological rhythms in response to environmental factors. Klin. med 2017; 95(6): 502-512. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-6-502-512
For correspondence: Tamara K. Breus — dr. fiz-math., sci., chief research worker; e-mail: [email protected]
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. This work was supported by a grant RFBR № 15 -04-0294517.
Received 05.09.16 Accepted 10.10.16
С тех пор как в 50-е годы XX века американский физиолог Франц Халберг, наблюдая изменения концентрации эозинофилов в крови мышей, обнаружил циркадианные ритмы, они стали общепризнанными
и давно уже составляют основной предмет изучения биоритмологии. Учёт наличия околосуточных ритмов стал необходимым в клинической практике, как в диагностике заболеваний, так и в их лечении. Биологиче-
■ 20 ■ 10 , 0 40
20
20 10 0
Обзоры и лекции
ские ритмы с периодами около 28 дней и их гармоники и субгармоники, по-видимому, были известны еще в античные времена по ритмам обострений различных заболеваний. Они также на эмпирическом уровне знакомы и современным врачам. Например, совместно с американской группой специалистов было проведено исследование по-пуляционных данных о хирургических операциях по пересадке органов в различных городах Европы и Америки [1, 2]. Результаты затем были сопоставлены с результатами анализа архивного материала протоколов античных врачей, содержащихся в работе [3]. На рис. 1, а показаны ритмы наступления кризисов в заболевании лихорадкой по протоколам античных врачей [3], на рис. 1, б — ритмы отторжения трансплантатов после операций по пересадке почек и сердца. Отчетливо видны 7, 14 и 28-дневные периоды наступления этих кризисных дней, причём наиболее опасным является, по-видимому, 7-дневный период. Из литературы известно, что ритмы репродуктивности различных биологических видов, в том числе и человека, по-видимому, имеют компоненты 3, 5 и 7 дней, являющиеся гармониками и субгармониками около- 28-дневного ритма, однако считалось, что они индуцированы лунными ритмами. Примерно 28-дневный цикл присутствует в орбитальном движении Луны, однако нарушение периодичности лунного воздействия сложно себе представить, и поэтому оно не могло играть кардинальной роли в динамике адаптационного процесса путём десинхронизации биологических ритмов.
Популярным и распространённым до конца 80-х годов, за редким исключением (см., например, работу [4]), являлось мнение, что в основном выявленные инфра-дианные биологические ритмы имеют социальное происхождение [5, 6]. Впервые эндогенный характер околонедельных и полунедельных биологических ритмов отмечен в 1965 г. после того, как в работах Ф. Халберга было обнаружено, что они имеют свободное течение, и их период слегка отличается от точного периода социальной недели — 7 дней [7]. В самом деле, ритмы отторжения трансплантатов после операций являются свободно текущими ритмами, поскольку синхронизируются с днём проведения операции, но не с социальной неделей. Это означает, что ритмы этих периодов встроены во временную структуру организма и являются эндогенными биологическими ритмами.
Тем не менее длительное время не удавалось найти в природе внешнего фактора, который мог бы задавать ритмы этих периодов.
В 50—60-е годы XX века в результате первых космических полётов были открыты магнитосфера Земли — магнитная оболочка нашей планеты, а также солнечный ветер — поток плазмы солнечной короны
-ГЧ и Гиги Ц^ покра" Ц п
-)\г кгш Г 1 П ален
Ави кг ценна , п.— г-ц
24 16 8 0
; 24
Ё 16
и
7-й 14-й 21-й 28-й 35-й 42-й День после начала заболевания
16 8 0
м П Г- Милан и—1-П-1
: / Г к „ ариж
[ Мин п1 неапо и лис 1лг1 л
7-й 14-й 21-й 28-й День после пересадки органов
Рис. 1. Спектры обострений в заболевании лихорадкой, построенные по записям врачей античного периода (а) и отторжений трансплантатов после операций по пересадке почек и сердца, рассчитанные по протоколам клиник в Париже, Милане и Миннеаполисе (б).
с межпланетным магнитным полем, воздействующий на магнитосферу. Проявления солнечной активности, такие как солнечные вспышки и корональные дыры, приводят к аномальным усилениям солнечного ветра, вызывающим уже более глобальные возмущения магнитосферы Земли, называемые геомагнитными бурями. Геомагнитные бури в целом часто характеризуют уровнем геомагнитных возмущений — геомагнитной активностью, определяемой индексами геомагнитной активности, оцениваемыми по амплитуде вариаций горизонтальной составляющей геомагнитного поля, например планетарным Кр-индексом. Геомагнитные вариации малы по сравнению с полным магнитным полем Земли и помехами технического происхождения, поэтому механизмы влияния таких малых полей на биологические объекты до сих пор ещё не вполне понятны.
Тем не менее современные исследования с использованием компьютерных методов анализа данных позволили надёжно зафиксировать наличие статистически достоверной корреляции между геомагнитными возмущениями и различными характеристиками биологических объектов и человеческого организма на различных уровнях его организации.
Совокупность современных данных позволяет говорить о том, что биологическое действие весьма слабых переменных магнитных полей космического происхождения является реальностью [8—13]. Чувствительность к магнитным полям в десятки нанотесла и выше наблюдается и в ряде других дисциплин, например при исследованиях магнитной навигации животных.
В начале 90-х годов прошлого столетия авторами настоящей работы с участием американского физиолога Ф. Халберга предложена гипотеза о том, что ритмы естественных электромагнитных полей являлись внешними сигналами, которые завели и поддерживают работу биологических часов. Они сформировали
ло24
Reviews and lectures
соответствующие эндогенные ритмы биологических систем в процессе их эволюции, и поэтому реакция биологических объектов на гелиогеомагнитные возмущения является адаптационной стресс-реакцией. Она может иметь необратимый характер только у организмов, адаптационная система которых работает неадекватно из-за патологического состояния или перенапряжения. Эффекты солнечной активности должны наиболее отчётливо проявляться именно в таких «группах риска». Далее в нашей работе анализируются и обсуждаются статистические и экспериментальные исследования последних лет, аргументирующие предложенную гипотезу.
Сходство биологических ритмов и их динамики с ритмами гелиогеофизических показателей
Гелиогеофизические ритмы с периодами, соответствующими периоду собственного вращения Солнца, стали известны ещё со времени начала космических исследований. В частности, приходы к Земле рекуррентных высокоскоростных потоков солнечного ветра с примерно 28-дневной периодичностью и их роль в формировании геомагнитной активности широко обсуждались в литературе. Показано, что ритмические компоненты отчётливо выражены в вариациях магнитных полей Солнца и вариациях скорости солнечного ветра [14, 15].
На рис. 2, а показаны рассчитанные нами спектры вариаций Вх-компоненты межпланетного магнитного поля, на рис. 2, б — спектр Кр-индекса геомагнитной активности, по данным многолетних измерений на космических аппаратах и наземных магнитных обсерваториях, полученным с сайтов: ftp://ftp.ngdc.noaa.gov/ STP/GEOMAGNETIC_DATA/INDICES/KP_AP и ftp:// ngdc.noaa.gov/STP/SOLAR_DATA/SUN_AS_A_STAR/ STANFORD).
Очевидно, что имеются выраженные сходные спектральные пики мощности в спектре как Кр-индекса, так и Вх- компоненты межпланетного магнитного поля для
периодов 27,3 и 28,0, 13,6 и 14,0, 9,0 и 6,8 дня, 5,4 дня и около 4 дней на уровне достоверности p = 0.
Следует отметить, что в гелиогеофизических ритмах наблюдается некоторое блуждание периода и фазы, не выводящее их, однако, за пределы периодичности. На рис. 3 (см. 3-ю стр. обложки) приведены примеры биологических ритмов на различных уровнях от клеточного до организменного в сходном диапазоне периодов с гелиогеофизическими ритмами. Можно сопоставить рис. 1—3 и отметить сходство выявленных гелиогеофизических и биологических ритмов.
Экспериментальные исследования эффектов геомагнитных возмущений, свидетельствующие об адаптационном стрессе и десинхронизации биологических ритмов во время геомагнитных бурь. Как уже отмечалось выше, предложенная авторами гипотеза предполагала, что реакция биологических объектов на гелиогеомагнитные возмущения является адаптационной стресс-реакцией.
Важные результаты, дающие основания для утверждения справедливости этой гипотезы, получены в лабораторных опытах и при наблюдениях за животными. Экспериментальные материалы, обсуждаемые в этом разделе, представляют собой архивные данные исследований 300 кроликов-самцов породы шиншилла, полученные на кафедре патологической физиологии Российского университета дружбы народов в 1980 и 1984 гг. На кафедре велись исследования сезонных эффектов у животных на протяжении периодов равноденствия и солнцестояния в различных сезонах ряда лет: измерялись функциональные характеристики и морфологические особенности деятельности сердца у кроликов. Период осеннего равноденствия с 21.09 по 23.09.1984 г., когда произошли две геомагнитные бури, и сезон осеннего равноденствия с 21.09 по 23.09.1980 г., когда не происходило геомагнитных возмущений, использовались для анализа эффектов геомагнитных бурь. Исследования проводили следующим образом. Выбирали группы из 5 животных и каждые 3 ч круглосуточно в течение трёх
:
m
с о н 3 о
0.8
0.6-
0.4
0.2
о
27,3
13,6
1 2 3 4 5 6 7 Частота, ч-1
9 10
x 10-3
9
б
:. 8 .7 -6 -б -
4 -3 -
ц
а
В 2
О
0.15 0.2 0.25 Частота, дни
Рис. 2. Спектры Вх- компоненты межпланетного магнитного поля, в значительной степени определяющей вариации геомагнитного поля, за 20 лет ежесуточных наблюдений (а) и спектр вариаций Кр-индекса геомагнитной активности за 58 лет ежесуточных наблюдений (б). Над пиками показаны периоды в днях.
а
1
1
0
0
Обзоры и лекции
Таблица 1
Циркадианные ритмы среднего артериального давления — АД (МАД) и систолического АД (САД) в левом (Л) и правом (П) желудочках сердца кроликов в спокойных геомагнитных условиях и во время геомагнитной бури
Дата Переменная PR Р M ± SE 2A ± SE рЫ (95% ДИ)
23 сентября 1980 г МАД-Л 6 0,285 73,1 ± 2,5 11,9 ± 7,4 -69
Спокойные геомагнитные САД-Л 26 0,002 167,6 ± 3,0 31,9 ± 8,4 -48 (-15; -79)
условия
МАД-П 18 0,016 17,0 ± 0,7 5,9 ± 1,9 -81(-41; -119)
САД-П 39 < 0,001 29,1 ± 0,9 13,5 ± 2,6 -78 (-57; -99)
23 сентября 1984 г МАД-Л 13 < 0,001 119,6 ± 2,9 34,4 ± 8,1 -262(-234; -290)
Геомагнитная буря САД-Л 10 0,002 207,6 ± 2,1 21,3 ± 5,9 -212(-179; -246)
МАД-П 6 0,024 22,2 ± 0,4 3,2 ± 1,2 -301 (-255; -246)
САД-П 5 0,046 40,3 ± 0,7 5,0 ± 2,0 -288 (-236; -340)
Примечание. Здесь и в табл. 2: PR — процент ритма: процент присутствия ритма, определённый методом подбора модели (24-часовая косинусоида); p — вероятность: A — 0; M — MESOR (среднее значение ритма); 2A — удвоенная амплитуда; phi — акрофаза, измеряется от момента времени появления максимальной за день амплитуды, выраженная в градусах, причем показатель 360° соответствует 24 ч, 0 — 00:00. В скобках показаны интервалы отклонения phi. Показатели M и 2A выражаются в мм рт. ст.; SE — стандартное отклонение; ДИ — доверительный интервал.
Таблица 2
Циркадианные характеристики САД, ДАД и максимального САД в левом (Л) и правом (П) желудочках сердца во время геомагнитных бурь (21—23.09.1984 г.)
Переменная Дата (сентябрь 1984 г.) PR Р M ± SE 2A ± SE phi (95% CI)
САД 21 22 0,010 141,6 ± 2,3 21,3 ± 6,5 -278(-239; -317)
[24] [0,007] [22,3] [-277]
22 28 0,002 137,5 ± 2,5 26,7 ± 6,9 -112(-80; -144)
[25] [0,005] [-117]
23 9 0,179 131,9 ± 2,1 11,2 ± 5,9 -326
[13] [0,080] [13,5] [-302]
ДАД 21 12 0,103 108,2 ± 2,0 12,3 ± 5,6 -286
[13] [0,074] [13,1] [-285]
22 29 0,002 103,6 ± 1,6 17,9 ± 4,6 -114(-131; -145)
[25] [0,005] [15,8] [-121]
23 16 0,005 98,5 ± 1,7 12,2 ± 4,8 -326(-273; -218)
[20] [0,021] [14,1] [-306]
МАД 21 23 0,008 120,8 ± 6,4 60,7 ± 18,2 -276(-238; -313)
22 14 0,065 120,6 ± 4,8 33,0 ± 13,6 -236
23 8 0,234 117,2 ± 3,0 14,6 ± 8,4 -263
САД-Л 21 34 < 0,001 214,3 ± 3,7 45,6 ± 10,4 -238 (-210; -266)
22 1 0,867 209,8 ± 4,9 7,4 ± 13,7 -127
23 11 0,128 202,0 ± 3,0 17,9 ± 8,6 -153
МАД-П 21 18 0,023 22,4 ± 0,9 7,6 ± 2,6 -307(-62; -351)
22 3 0,571 22,9 ± 0,7 2,0 ± 1,9 -247
23 3 0,573 21,4 ± 0,4 1,2 ± 1,1 -341
САД-П 21 28 0,002 41,9 ± 1,4 15,4 ± 4,0 -292(-258; -322)
22 2 0,720 40,6 ± 1,1 2,6 ± 3,2 -218
23 2 0,665 38,5 ± 0,8 2,2 ± 2,4 -51
дней в сентябре 1984 г. у животных каждой группы изме -ряли функциональные показатели работы сердца, определяли содержание свободных жирных кислот (СЖК) в крови и кислотно-основное состояние крови. Затем животных забивали и с помощью электронной микроскопии (* 20 000) исследовали клетки сердечной мыш-
цы кардиомиоциты. Для контроля нормы использовали данные, полученные теми же методами и в тот же сезон, но в 1980 г. Таким образом, методы и условия проведения экспериментов были традиционно теми же, что и при исследованиях суточных и сезонных эффектов, описанных в работах [17, 18]. Это позволило иметь установленную
Reviews and lectures
норму отсчёта, характерную для данного сезона в спокойных геомагнитных условиях, и статистически достоверно выделить эффекты бури на фоне сезонных изменений. Проведена элементарная статистическая обработка данных. Вычисляли среднее значение исследуемых величин, среднее квадратичное отклонение, среднюю ошибку. Достоверность различий определяли по критерию Стьюдента. За достоверные принимали различия средних значений при p < 0,05. При проведении корреляционного анализа обнаруженная связь при абсолютном значении коэффициента корреляции г > 0,70 оценивалась как сильная, при г = 0,69—0,30 — как имеющая среднюю силу, при г < 0,29 — как слабая. Ритмы с периодом от 3 до 20 ч принимались за ультра-дианные, от 20 до 28 ч — за циркадианные, от 28 до 96 ч — за инфрадианные.
Результаты исследования функциональных характеристик деятельности сердца во время бури [19, 20]. В табл. 1 представлено сопоставление функциональных характеристик сердечно-сосудистой системы кроликов, измеренных во время сезона осеннего равноденствия в день главной фазы геомагнитной бури 23 сентября 1984 г. с теми же характеристиками, измеренными в спокойных геомагнитных условиях у кроликов в сезон осеннего равноденствия в сентябре 1980 г.
Из табл. 1 видно, что циркадианная ритмика у кроликов во время геомагнитной бури (имеющей три фазы — начало, главную фазу — максимальное возмущение и фазу восстановления магнитного поля) имеет гораздо меньшую степень выраженности (PR в 1984 г.), чем в спокойных геомагнитных условиях (1980 г.). Это означало, что циркадианные ритмы практически пропадали во время главной фазы геомагнитной бури. Очевидно также, что в главную фазу бури (23.09.1984 г.) показатель PR, характеризующий выраженность цир-кадианной ритмики, имеет меньшие значения, чем во время фазы восстановления — 21.09.1984 г. (табл. 2). Это означает, что в фазе восстановления бури происходило частичное восстановление циркадианной ритмики. В то же время, если сравнивать средние значения всех характеристик (М ± SE) и их амплитуды (2А ± SE) в различные фазы бури (см. табл. 2), то очевидно, что 21.09.1984 г., во время фазы восстановления, они в основном превосходят не только соответствующие показатели во время начальной и главной фаз бури (22.09 и 23.09), но и соответствующие значения в спокойных геомагнитных условиях (1980 г., см. табл. 1).
Очевидно также (см. табл. 1 и 2), что для всех исследованных переменных средние значения ритмических компонент (мезор М) во время бури имели существенно большие значения, чем в спокойных геомагнитных условиях (р < 0,001), и существенно различались фазы ритмов (р < 0,010).
Корреляционный анализ шести показателей деятельности сердца, сосудистого тонуса и парциального напряжения кислорода в артериальной крови в сутки, относящихся к фазе восстановления первой бури (С1),
%
100 1 90 80 70 i 60 50
100 А 33 12
0 ч-------21 ч
21.09.1984 г. 22.09.1984 г. 23.09.1984 г.
Рис. 4. Суточная изменчивость показателя сократительной функции сердца в различные фазы геомагнитной бури.
выявляет наличие достоверных связей разной степени между этими показателями.
В начальной фазе второй бури (А2), наложившейся на фазу восстановления первой (С1), число корреляционных связей незначительное, что свидетельствует о десинхронизации, а также о том, что магнитная воз-мущённость оказывала влияние на популяцию животных в целом. Во время этой фазы (А2) можно было наблюдать явление, характерное для развития острого десинхроноза сердечно-сосудистой системы. Корреляционный анализ взаимоотношений между показателями сократительной силы левого и правого желудочков сердца, сосудистого тонуса, парциального напряжения кислорода в артериальной крови показал отсутствие связи между их суточными колебаниями. Имелась только связь между показателями САД и ДАД. Положительная корреляционная связь средней силы устанавливалась между реальным давлением в полостях левого и правого желудочков сердца. С резким повышением геомагнитной активности и началом главной фазы второй бури (В2) было связано исчезновение цир-кадианного ритма функционирования сердца.
Так, например, если принять за 100% суточную изменчивость показателя сократительной силы сердца в фазе восстановления, можно заметить, что в начальной фазе бури она составляла 33%, а во время главной фазы бури — лишь 12% (рис. 4), т. е. имел место феномен угасания амплитуды циркадианного ритма.
Таким образом, из анализа функциональных характеристик деятельности сердца подопытных животных можно сделать вывод, что геомагнитная буря приводила к однотипным изменениям структуры циркадианно-го ритма различных систем, органов, тканей и т. д., что выражалось в изменении величин различных функциональных показателей (в сторону повышения или снижения), в изменениях корреляционных взаимоотношений между различными показателями и в возникновении феномена угасания амплитуды циркадианного ритма показателей.
Исследования ультраструктуры кардиомиоцитов [19,20]. Исследование сердечной ткани и кардиомиоци-тов показало, что в начальной фазе геомагнитной бури (А2) и в дальнейшем в главную фазу бури (В2) в ткани сердечной мышцы начинало увеличиваться количество
Обзоры и лекции
б
Рис. 5. Характерный вид кардиомиоцита кролика во время главной фазы геомагнитной бури (а) и в период спокойной геомагнитной обстановки (б). Внизу и вверху показаны различные участки клетки. (вид микропрепаратов при трансмиссионной микроскопии, х 20 000).
сосудов, окружённых коллагеновыми муфтами, стенки капилляров становились утолщёнными. Это свидетельствовало о возникновении защитной реакции, направленной на предотвращение проникновения вредоносных агентов из крови в сердечную ткань (В. А. Фролов, 1987). В этом случае таким агентом являлись СЖК, которые при уменьшении содержания кислорода в крови и при изменении кислотно-основного состояния крови в щелочную сторону не окислялись в полной мере и начинали оказывать токсическое влияние на кардиомиоциты. Существовала сильная и достоверная связь (г = +0,998; р < 0,01) между объёмом митохондрий и содержанием в крови СЖК. Препятствия для проникновения в ткань сердца и затруднения для окисления СЖК приводили к резкому увеличению их содержания в крови (от 34,5 ± 15 до 253 ± 95 нмоль/мл) в главной фазе бури.
Во время главной фазы геомагнитной бури возникали резкие изменения ультраструктуры кардиомио-цитов, которые свидетельствовали об их гиперфункционировании. В кардиомиоцитах развивался отёк миофибрилл, клетки оказывались буквально нашпигованными липидными включениями. Наиболее значительные разрушения, однако, происходили на уровне митохондриального аппарата: отмечались набухание митохондрий — энергетических станций клетки, разрывы внутренней и наружной мембран (рис. 5, а). Видна значительная деструкция и деградация митохондрий с явлениями нарушения наружного листка мембраны. Миофибриллы отёчны и волокнисты, содержат очаги гомогенизации.
Для сравнения на рис. 5, б приведены результаты ис-следования кардиомиоцитов при спокойных геомагнитных условиях. Показаны участки клетки, аналогичные таковым на рис. 5, а. Структура и рисунок мышечных волокон миофибрилл чётко выражены. Митохондрии имеют двухконтурную мембрану, отсутствует явление набухания. Следует напомнить, что исследования на кроликах проводились регулярно 4 раза в год в течение
ряда лет для выявления сезонных эффектов. Явления, наблюдавшиеся во время геомагнитной бури, были исключительными.
Корреляционная связь между объёмом митохондрий и сократительной силой левого и правого желудочков сердца в главную фазу бури становилась отрицательной, что явно свидетельствовало о неэффективности энергообразования. Следует подчеркнуть, что по мере восстановления геомагнитного поля и возврата его значений к спокойному уровню состояние ультраструктуры кардиомиоцитов также возвращалось к сезонной норме. Для митохондрий становились характер -ными лишь явления небольшого набухания.
Корреляционные взаимоотношения между объёмом митохондрий и сократительной силой левого и правого желудочков сердца в фазе восстановления позволяли утверждать, что для интенсификации деятельности миокарда появлялось уже соответствующее энергообеспечение, осуществляемое на фоне умеренного набухания органелл. В фазе восстановления по сравнению с главной фазой бури существенно увеличивалось количество сосудов, окружённых коллагеновыми муфтами, которые осуществляли защитную функцию, регулирующую транспорт СЖК из крови в ткани сердца. Вследствие всех этих процессов увеличивались сумма площадей митохондрий и коэффициент их энергетической эффективности. СЖК, являясь донаторами энергии, эффективно использовались миокардом, и их количество в крови уменьшалось (до 34,5 ± 15).
Следует подчеркнуть, что описанные выше эксперименты с животными представляли собой также исследования своеобразной «группы риска», поскольку во время исследований производились некоторые пре-параторные действия с кроликами. Возможно, что выраженность эффектов бури у кроликов была весьма значительной по сравнению с эффектами других факторов по этой причине.
Изучение секреции, инактивации и выведения с суточной мочой гормонов и медиаторов систем адаптации, свидетельствующее об адаптационном стрессе во время геомагнитных возмущений
Как известно, изменение функционального состояния организма под воздействием факторов внешней среды происходит, в частности, при изменении продукции гормонов адаптации (стероидные гормоны, катехоламины, серотонин и др.). В многочисленных исследованиях показано, что у практически здоровых людей при выраженных физических нагрузках, психоэмоциональном напряжении возникает реакция стресса, причём в этот период происходит повышение секреции практически всех гормонов и медиаторов, активизируется синтез биогенных аминов (адреналин, норадре-налин, дофамин) и снижается активность их ферментативного расщепления в связи со снижением актив -ности ферментов, катализирующих эти процессы. При обострении заболеваний, на начальных этапах разви-
а
Reviews and lectures
р<0,05
р<0,1 2200 2000 180016001400 12001000 -B00 600 400
р<0,1
□ Среднее X± 1.96 Std Err □+ "I-00 Std Err
Рис. 6. Содержание свободного (а), связанного (б) и суммарного (в) норадреналина в моче больных ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью.
Здесь и на рис. 7 и 8: по осям абсцисс: 0 — в спокойных геомагнитных условиях, 1 — в период геомагнитных возмущений, 2 — во время геомагнитной бури; по осям ординат — содержание гормона (в стандартных единицах измерений).
360
*
320
1600-
2B0
1200
240
300
200
400
160
120
0
о
2
тия болезней адаптации (сердечно-сосудистые, нервно-психические) уровень секреторной активности систем адаптации (симпатоадреналовой, гипофизарно-надпо-чечниковой, серотонинергической и гистаминовой) повышается по сравнению с нормальными показателями в несколько раз.
Для решения поставленной задачи в Клинике пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова была сформирована группа, включавшая 21 больного с сердечно-сосудистыми заболеваниями без грубой органической патологии. Контролем служила группа, состоявшая из 4 здоровых человек, находившихся в условиях привычного ритма жизни и труда (умственного), у всех проводили суточное мони-торирование ЭКГ и АД [21].
В спокойных геомагнитных условиях исследования проведены у всех участников исследования: 21 больного и 2 здоровых. В период малых и умеренных геомагнитных возмущений обследовано 14 больных ишемической болезнью сердца разного функционального класса на фоне гипертонической болезни разных стадий. В период большой геомагнитной бури обследовано 9 больных и 2 здоровых участника исследования.
В контрольной группе 2 человека из 4 обследованы 4 раза в спокойных геомагнитных условиях, а 2 других — за 2 сут до геомагнитной бури (фоновые исследования), в течение суток, когда происходила буря, и на следующие сутки после её окончания. Математическая обработка результатов проводилась с использованием однофакторного дисперсионного анализа с тремя градациями: 0 — спокойный период; 1 — возмущение; 2 — буря. Для проверки нулевой гипотезы о равенстве средних брали двусторонний критерий на уровне p < 0,05.
Использовалась стандартная процедура ANOVA пакета CSS. Комплексная оценка изменений показателей продукции различных гормонов в период возмущений и магнитных бурь сопоставлялась с продукцией
в спокойных геомагнитных условиях как у больных, так и у здоровых испытуемых. Результаты сравнивались с принятыми нормами изученных показателей. На рис. 6 представлены результаты, в которых изменения показателей у больных в период магнитной бури (2) и геомагнитных возмущений (1) были определены досто-верно с использованием критерия Стьюдента. Звёздочкой отмечены показатели, имеющие достоверные различия. По оси ординат показана продукция гормонов в соответствующих единицах.
Можно заключить, что секреторная активность сим-патоадреналовой системы возрастала, наблюдался высокий уровень суммарного содержания норадреналина в моче у больных во время бури (2). Высокий уровень свободного дофамина и низкий уровень связанного и суммарного дофамина в период геомагнитных возмущений также свидетельствует о повышенной секреции и нарушении процесса метаболизма, связывающего дофамин во время бури. Достоверных различий продукции каждого из тканевых гормонов (гистамин, серото-нин и др.) за изучаемый период выявить не удалось.
В системе стероидных гормонов в период геомагнитных возмущений у больных достоверно повышалась продукция свободного кортизола (рис. 7). У здоровых во время бури имелась тенденция к повышению уровня кортизола по сравнению с показателем в спокойных геомагнитных условиях, причём в большей степени, чем у больных.
Представляют интерес исследования продукции гормона шишковидной железы (эпифиза) мелатонина в период геомагнитных бурь и сопоставление её с таковой в период геомагнитных возмущений и в спокойных геомагнитных условиях. На рис. 8 видно, что во время бури продукция мелатонина эпифизом оказывается подавленной как в дневные, так и в ночные часы [22, 23].
Мелатонин является адаптогеном и иммуномоду-лятором и отвечает за формирование суточного ритма. Его отклонения от нормы приводят к десинхронизации
Обзоры и лекции
800 700 600 500 400 300 200 100
р < 0,1
Рис. 7. Содержание кортизола в моче больных ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью.
суточных ритмов. Аналогичная корреляция продукции кортизола и гормонов щитовидной железы с геомагнитной активностью выявлена у 980 здоровых добровольцев за 4 сезона наблюдений за обитателями самого северного обитаемого района на Земле Шпицбергена [24].
Исследования корреляций геофизических и медико-биологических параметров
Достоверные корреляции различных физиологических показателей у человека с возрастанием геомагнитной активности являются убедительным аргументом в пользу биотропности именно магнитного фактора солнечно-земных связей. Геофизические показатели и индексы солнечной и геомагнитной активности практически любой продолжительности и детализации теперь доступны на Интернет-сайтах. Корреляционный анализ продолжается специалистами различных стран. Например, авторы работ [25—32] изучали данные 11-летнего мониторирования АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), в работе [33] анализировались данные о регуляции сердечного ритма у 42 космонавтов; этой проблеме посвящена и обзорная работа [34]. Приведём некоторые примеры достоверных корреляций
0,18 " 0,16 -0,14 -0,12 -0,10 0,08 0,06 0,04 0,02
р<0,05
физиологических и геофизических параметров, полученных с участием авторов настоящей работы.
Гелиобиологические исследования характеризуются поисками связей, которые обычно маскируются более сильными фоновыми воздействиями.
В настоящей работе мы приводим пример, свидетельствующий о том, что в действительности следует учитывать комплексное воздействие внешних факторов на организм живых объектов. Нами проанализированы данные суточного мониторирования ЧСС, САД и ДАД за 7 сут у 197 здоровых добровольцев из студентов, обучающихся в Медицинском институте Российского университета дружбы народов, всего 490 прецедентов за 2 года (2011 и 2012 гг.). За основу брали суточный профиль этих показателей. Данные по геомагнитному индексу и погодным факторам взяты с сайтов: tp://rp5.ru/ archive.php?wmo_id = 27612&1а^ = ru.ftp://ftp.ngdc.noaa. gov/STP/GEOMAGNETIC_DATA/INDICES/KP_AP.
Задача выявления зависимостей состоит в нахождении биотропных областей в трёхмерном пространстве параметров погоды: давления, температуры и влажности, соответствующих дням, когда организм человека наиболее остро реагирует на изменения в магнитосфере Земли статистически достоверным повышением (или понижением) определенного физиологического параметра — разным физиологическим параметрам соответствуют различные биотропные области. Наши исследования показали существование биотропных областей погодных параметров для всех изученных нами физиологических характеристик организма человека — САД, ДАД и ЧСС.
На рис. 9 показаны результаты для зависимости САД от Кр-индекса. Следует отметить, что исходные диаграммы рассеяния демонстрируют отсутствие зависимости физиологических параметров от геомагнитной активности, но она проявляется только при наличии подходящих погодных условий (см. рис. 9, а) с коэффициентом корреляции, равным 0,39, с достоверностью 0,006, которая почти в 10(!) раз меньше принятого в медицинских исследованиях порога до-
0,20 0,18 0,16 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04
р<0,05
*
0
я
*
*
0
1
2
0
1
2
Рис. 8. Содержание мелатонина в дневной (а) и ночной (б) порциях мочи больных ишемической болезнью сердца и гиперто-нической болезнью.
Reviews and lectures
160-1 150. 140 i-
o
a. 130120-
< ° 110
100 90 80
корр.=0.39 p=0.005
10
20
30
40
50
40
б
Кр-индекс (сум.) <====> САД
-30 -20 -10 0 10 20 Температура, оС
30
80
Я 70
60-
m 50 о т
| 40 е
Z!
е
пр 30 о
С
20
10
Кр-индекс (сум.) <====> САД
_d±l
720 730 740 750 760 770 780 Давление, мм рт. ст.
80
I 70 р
е
60
50
е
S 40
Z!
е
30
20
10
Кр-индекс (сум.) <====> САД
А
50
60
70 80 90 Влажность, %
100
Рис. 9. Диаграмма рассеяния Кр-индекс—САД (а) коэффициент корреляции (г) при соотношениях погодных факторов, найденных оптимизационным алгоритмом и показанных на гистограммах атмосферной температуры (б), атмосферного давления Р (в) и влажности воздуха Н (г).
Тёмным цветом выделена область погодных параметров, биотропных в отношении связи «Кр-индекс -сутки.
САД». Кр-индекс — суммарный за
стоверности, равного 0,05. Очевидно, что биотропные области погодных параметров для САД лежат в области температур от -150°С до +250°С, при атмосферном давлении более 757 мм рт. ст. и влажности более 82%, т. е. можно сказать, что воздействие геомагнитного фактора на САД не зависит от атмосферной температуры, однако атмосферное давление оказалось био-тропным для всех рассмотренных физиологических параметров.
Факторы геомагнитной активности не могут быть непосредственной причиной болезни, они могут лишь провоцировать обострение хронического заболевания, например гипертонической болезни, приводя к возрастанию САД от 100 до 140 мм рт. ст., а у здоровых людей с повышенной метеочувствительностью могут вызывать функциональные нарушения, что существенно ухудшает качество жизни. По сравнению с другими возможными стрессами (например, психологическими или связанными с большими физическими и мораль-
ными нагрузками или с острым кризисом заболевания и т. д.) это достаточно слабое воздействие (г = 0,39) при определённых погодных условиях, но в критической ситуации оно может приводить к возникновению серьёзных последствий.
Обсуждение
Приведённые в настоящей работе результаты хорошо согласуются с теоретическими моделями и экспериментальными результатами, полученными за последние 40 лет как у нас в стране [35, 36], так и на Западе [8—10], опирающимися на теорию переходов, индуцированных шумом. Имеются лабораторные и эпидемиологические исследования [37, 38], в которых показано, что экспозиция людей в электромагнитных полях низкой и очень низкой частоты приводит к изменениям вариабельности ЧСС, а именно к стабилизации сердечного ритма, что приводит к внезапной смерти от аритмии и к развитию инфаркта миокарда.
в
г
0
Эндогенные биологические ритмы чрезвычайно устойчивы, как известно из примера устойчивости суточных биологических ритмов при изменении часовых поясов во время трансконтинентальных перелётов. Адаптационная система поддерживает синхронизацию этих ритмов их внешними датчиками и обеспечивает устойчивость, необходимую для выживания организма. Это означает, что только достаточно резкие и значительные сбои ритмов внешнего синхронизатора могут приводить к десинхронозу биологических ритмов. При этом имеется аналогия со сбоями фазы суточного ритма при трансконтинентальных перелётах и адаптационным десинхронозом, связанным с этим явлением.
В экспериментах с животными и по результатам наблюдения за больными с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и здоровыми добровольцами показано, что во время геомагнитных возмущений у биологических объектов и человека наблюдается повышение секреции гормона кортизола и снижение продукции гормона эпифиза — мелатонина; это свидетельствует об активации симпатоадреналовой системы, десинхро-низации суточного ритма и уменьшении адаптационных возможностей организма. У людей, находящихся в условиях перенапряжения адаптационной системы, может наблюдаться неспецифическая и специфическая реакция на воздействие геомагнитной бури. Неспецифическая реакция протекает по типу общего адаптационно -го синдрома, характерного для реакции на воздействия любых внешних факторов, вызывающих стресс, например физические и психоэмоциональные перегрузки (см. выше). Специфическая реакция протекает с изменением сосудистого тонуса, что характерно для метеотропных реакций (см. выше). Происходят десинхронизация биологических ритмов сердца и существенное ухудшение его сократительной функции (см. выше).
Таким образом, в наших исследованиях была впервые аргументирована концепция о том, что геомагнитный фактор является временным датчиком, который завёл биологические часы, наряду с другим фактором солнечного происхождения, ответственным за циркади-анные ритмы. Показано, что сбои ритмов этого синхронизатора вызывают типичный отклик биологических организмов и десинхронизацию эндогенных ритмов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Корнелиссен Ж., Халберг Ф., Бреус Т.К., Ватанабе И., Сотерн Р.Б., Хаус Е. и др. О проблеме происхождения биологической недели по данным о вариациях ритма частоты сердечных сокращений у людей в цикле солнечной активности. Биофизика. 1998; 43(4): 666—9.
2. Бреус Т.К., Обридко В.Н., Халберг Ф. О проблеме происхождения биологической недели. В кн.: Сборник трудов Международной научно-методической конференции «Древняя астрономия, Небо и человек». 19—24 ноября 1997. М.; 1998: 38.
3. Hildebrand G., Band-Reges I. Chronobiologie in deraturheilkunde: Grundlagen der Circaseptanperiodik. Haug, Heidelberg, 1992: 102.
4. Aveni A.F. Empires and Time: Calendars, Clocks and Cultures. New York: Basic books Inc.New Basic books Inc.; 1989.
5. Young M. The Metronomic Society: Natural rhythms and human timetable. Cambridge Massachusetts: Harvard University Press; 1988.
6. Zerubavel E. The Seven Day Circle: The History andMeaning of the Week. NewYork: Free Press; 1985.
7. Halberg F., Engeli M., Humburger C., Hillman D. Spectral resolution of low-frequency, small-amplitude rhythms in excreted 17-keto-steroid; probably androgen — induced circaseptan desinchronization. Acta Endocrinol. (Kbh). 1965; 103 (Suppl.): 5—54.
8. Horsthemke W., Lefever R. Noise-induced Transitions. Theory and Applications in Physics, Chemistry and Biology. Berlin—Tokyo: Springer-Verlag; 1984.
9. Гласс Л., Мэки М. От часов к хаосу. Ритмы жизни. М.: Мир; 1991.
10. Winfree A.T. The Geometry of Biological Time, Interdisciplinary mathematics. Springer: 2001; 12.
11. Alberto D., Busso L., Crotti G., Gandini M., Garfagnini R., Giudici P. et al. Effects of static and low-frequency alternating magnetic fields on the ionic electrolytic currents of glutamic acid aqueous solutions. Electromagnetic. Biol. Med. 2008; 27(1): 25—39. doi: 10.1080/15368370701878788.
12. Prato F.S. Non-thermal extremely low frequency magnetic field effects on opioid related_behaviors: Snails to humans, mechanisms to therapy. Bioelectromagnetic. 2015; 35(5): 333—48.
13. Engels S., Schneider N.L., Lefeldt N., Hein C.M., Zapka M., Michalik A. et al. Anthropogenic electromagnetic noise disrupts magnetic compass orientation in a migratory bird. Nature. 2014; 509: 353—6.
14. Neugebauer M., Smith E.J., Ruzmaikin A., Feynman J., Vaughan A.H. The solar magnetic field and the solar wind: existence of preferred longitudes. J. Geophys. Res. 2000; 105(A2): 2315—24.
15. Бреус Т.К., Птицына Н.Г., Иванова С.В. Многоспутниковые исследования рекуррентных потоков в солнечном ветре на фазе спада солнечной активности. В кн.: Геомагнитные вариации и токи в магнитосфере Земли. Троицк: ИЗМИРАН; 1986: 155.
16. Huiwan Han, Dali Ahao, Jinui Wu. Germain Cornelissen and Franz Halberg, Chronobiologic Approach to beat-to beat variations of cultured murine myocardial cells. Cell Biophysics. 1991; 18: 217—29.
17. Чибисов С.М., Овчинникова Л.К., Бреус Т.К. Биологические ритмы сердца и «внешний стресс». М.: Изд-во Российского университета дружбы народов; 1998.
18. Чибисов С.М., Бреус Т.К., Шебзухов К.В. Анализ реакций сердечно-сосудистой системы космонавтов на воздействие магнитной бури в сравнении с данными лабораторных исследований. В кн.: Материалы X Международного симпозиума «Эколого-физиологические проблемы адаптации». М.: 2001; 584—6.
19. Чибисов С.М., Бреус Т.К., Левитин А.Е., Дрогова Г.М. Биологические эффекты планетарной магнитной бури. Биофизика. 1995; 40(5): 959—68.
20. Чибисов С.М., Бреус Т.К., Илларионова Т.С. Морфологическое и функциональное состояние сердца во время магнитной бури. Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2001; 132(12): 627—30.
21. Рапопорт С.И., Большакова Т.Д., Малиновская Н.К., Бреус Т.К. Магнитные бури как стресс. Биофизика. 1995; 43(4): 39—45.
22. Бреус Т.К., Рапопорт С.И. Магнитные бури — медикобиологиче-ские и геофизические аспекты. М.: Советский спорт; 2003.
23. Бреус Т.К., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. Медицинские эффекты магнитных бурь. Клин. мед. 2005; (3): 4—12,
24. Breus T.K., Boiko E.R., Zenchenko T.A. Magnetic storms and variations in hormone levels among residents of North Polar area — Svalbard. Life Sci. Space Res. 2015; (4): 17—21. DOI: 10.1016/j. lssr.2014.12.001 www.elsevier.com/locate/lssr
25. Комаров Ф.И., Бреус Т.К., Рапопорт С.И., Ораевский В.Н., Гур-финкель Ю.И., Халберг Ф., Корнелиссен Ж. Медико-биологические эффекты солнечной активности. Вестн. АМН. 1994; (11): 37—50.
26. Breus T.K., Mikulecky M., Cornelissen G., Halberg F. Chronobiology and the cosmos: an era of helio-seleno-geophysical chrono-physiology and pathology. Chronobiologia. 1994; (21): 165—7.
27. Halberg F., Breus T.K., Cornelissen G., Bingham C., Hillman D.C., Rigatuso J. et al. International Womb-to-tomb Chronome Initiative Group: Chronobiology in Space. Minneapolis: University of Minnesota; 1991.
28. Watanabe Y., Otsuka K., Siegelova J., Cornelissen G. In: Noninvasive Methods of Cardiology (Eds. T. Kenner, G. Cornelissen, J. Siegelova, P. Dobsak) Masaryk University, Brno: 2014; 59. http://www.med. muni.cz/index.php?id = 1376k
29. Cornelissen G., Halberg F., Breus T.K., Syutkina E.V., Baevskii R.M., Weydahl A. et al. Non-photic solar associations of heart rate variability and myocardial infarction. J. Atmosph. Solar-Terrestrial Phys. 2002; (64): 707—28. www.elsevier.com/locate/jastp
30. Villoresi G., Breus T.K., Iucci N., Dorman L.I., Rapoport S.I.The influence of geophysical and social effects on the incidences of
clinically important pathologies (Moscow 1979—1981). Phys. Med. 1994; (10): 79—91.
31. Митрофанова Т. А., Гурфинкель Ю.И., Митрофанова Е.В., Перов А.Ю., Тедорадзе Р.В. В кн.: Сборник материалов Международной конференции «Космическая погода: ее влияние на человека и биологические объекты, 17—18 февраля 2005 года. / Под ред. Атькова О.Ю. и Гурфинкеля Ю.И.). М.: ОАО РЖД; 2006.
32. Stoupel E., Abramson E., Israelevich P. Left anterior descending/right coronary arteries as culprit arteries in acute myocardial infarction (n-2011) in changing physical environment, percutaneous coronary intervention data (2000—2010). J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol, 2011; (22): 91—5. http://dx.doi.org/10.1515/JBCPP.2011.024
33. Breus T.K., Baevskiy R.M. Chernikova A.G. Effects of geomagnetic disturbances on humans functional state in space flight. J. Biomed. Sci. Engineering. 2012; (5): 341—55. doi:10.4236/jbise.2012.56044
34. Palmer S.J., Rycroft M.J., Cermack M. Solar and geomagnetic activity, extremely low frequency magnetic and electric fields and human health at the Earth's surface. Surv. Geophys. 2006; (27): 557—95. doi:10.1007/s10712-006-9010-7
35. Гельфанд И.М., Цетлин М.Л. О континуальных моделях управляющих систем. ДАН СССР. 1960; 131: 1242.
36. Кринский И.М. Нестационарная скорость распространения возбуждения, латентные периоды и их связь с фибрилляцией сердца. Биофизика. 1974; 16(8): 87—91.
37. Sastre A., Cole M.R., Graham C. Nocturnal exposure to intermittent 60 Hz magnetic fields alters human cardic rhythms. Bioelectromag-netics. 1998; (19): 98—106.
38. Savitz, D.A., Liao D.P., Sastre A., Kleichner R.C., Kavet R. Magnetic field exposure and cardiovascular disease mortality among electric utility workers. Am. J. Epidemiol. 1999; (149): 135—42.
REFERENCES
1. Kornelissen Zh., Khalberg F., Breus T.K., Vatanabe I., Sotern R.B., Khaus E. et al. On the problem of origin of biologic week on the basis of variations of a rhythm of heart rate in humans in the cycle of solar activity. Biofizika. 1998; 43(4): 666—9. (in Russian)
2. Breus T.K., Obridko V.N., Khalberg F. On the problem of origin of the biological week. In: SB. works of the International scientific-methodical conference «Ancient astronomy, Sky and man.» 19—24 November 1997. Moscow; 1998: 38. (in Russian)
3. Hildebrand G., Band-Reges I. Chronobiologie in der aturheilkunde: Grundlagen der Circaseptanperiodik. Haug. Heidelberg, 1992: 102.
4. Aveni A.F. Empires and Time: Calendars, Clocks and Cultures. New York: Basic books Inc. 1989.
5. Young M. The Metronomic Society: Natural rhythms and human timetable. Cambridge Massachusetts: Harvard University Press; 1988.
6. Zerubavel E. The Seven day circle: The history and meaning of the week. New York: Free Press; 1985.
7. Halberg, F., Engeli M., Humburger C., Hillman D. Spectral resolution of low-frequency, small-amplitude rhythms in excreted 17-ke-tosteroid; probably androgen — induced circaseptan desinchroniza-tion. Acta Endocrinol. (Kbh). 1965; 103(Suppl.): 5—54.
8. Horsthemke W., Lefever R. Noise-induced Transitions. Theory and Applications in Physics, Chemistry and Biology, Berlin—Tokyo: Springer-Verlag; 1984.
9. Glass L., Meki M. From hours to chaos. The rhythms of life. M.: Mir; 1991. (in Russian)
10. Winfree A.T. The Geometry of Biological Time, Interdisciplinary mathematics. Springer: 2001; Vol. 12.
11. Alberto D., Busso L., Crotti G., Gandini M., Garfagnini R., Giudici P. et al. Effects of static and low-frequency alternating magnetic fields on the ionic electrolytic currents of glutamic acid aqueous solutions. Electromagnetic. Biol. Med. 2008; 27(1): 25—39. doi: 10.1080/15368370701878788.
12. Prato F.S. Non-thermal extremely low frequency magnetic field effects on opioid related_behaviors: Snails to humans, mechanisms to therapy. Bioelectromagnetic. 2015; 35(5): 333—48.
13. Engels S., Schneider N.L., Lefeldt N., Hein C.M., Zapka M., Michal-ik A. et al. Anthropogenic electromagnetic noise disrupts magnetic compass orientation in a migratory bird. Nature. 2014; 509: 353—6.
14. Neugebauer M., Smith E.J., Ruzmaikin A., Feynman J., Vaughan A.H. The solar magnetic field and the solar wind: existence of preferred longitudes. J. Geophys. Res. 2000; 105(A2): 2315—24.
15. Breus T.K., Ptitsyna N.G., Ivanova S.V. Multisatellite studies of recurrent streams in the solar wind on the phase of decreasing solar activity. In: Geomagnetic variations and currents in the magnetosphere. Troitsk: IZMIRAN; 1986: 155. (in Russian)
Reviews and lectures
16. Huiwan Han, Dali Ahao, Jinui Wu. Germain Cornelissen and Franz Halberg, Chronobiologic Approach to beat-to beat Variations of Cultured Murine Myocardial Cells. Cell Biophysics. 1991; 18: 217—29.
17. Chibisov S.M., Ovchinnikova L.K., Breus T.K. Biological rhythms of heart and «external stress». Moscow; 1998. (in Russian)
18. Chibisov S.M., Breus T.K., Shebzukhov K.V. Analysis of reactions of the cardiovascular system of cosmonauts to the effects of magnetic storm in comparison with data of laboratory researches. In: Materials of the X International Symposium «Ecological and physiological problems of adaptation». Moscow; 2001: 584—6. (in Russian)
19. Chibisov S.M., Breus T.K., Levitin A.E., Drogova G.M..Biological effects of planetary magnetic storms. Biofizika. 1995; 40(5): 959— 68. (in Russian)
20. Chibisov S.M., Breus T.K., Illarionova T.S. Morphological and functional state of the heart during magnetic storm, Byull. eksperim. biol. i med 2001; 132(12): 627—30. (in Russian)
21. Rapoport S.I., Bol'shakova T.D., Malinovskaya N.K., Breus T.K.. Magnetic storms as a stress. Biofizika. 1995; 43(4): 39—45. (in Russian)
22. Breus T.K., Rapoport S.I. Magnetic storms — biomedical and geophysical aspects. Moscow; Sovetskiy sport. 2003. (in Russian)
23. Breus T.K., Komarov F.I., Rapoport S.I. Health effects of magnetic storms. Klin. med. 2005; (3): 4—12. (in Russian)
24. Breus T.K., Boiko E.R., Zenchenko T.A. Magnetic storms and variations in hormone levels among residents of North Polar area — Svalbard. Life Sci. Space Res. 2015; (4): 17—21. DOI: 10.1016/j. lssr.2014.12.001 www.elsevier.com/locate/lssr
25. Komarov F.I., Breus T.K., Rapoport S.I., Oraevskii V.N., Gurfinkel' Yu.I., Khalberg F., Kornelissen Zh. Biomedical effects of solar activity. Vestnik Akademii Meditsinskikh Nauk. 1994; (11): 37—50. (in Russian)
26. Breus T.K., Mikulecky M., Cornelissen G., Halberg F. Chronobi-ology and the cosmos: an era of helio-seleno-geophysical chrono-physiology and pathology. Chronobiologia. 1994; (21): 165—7.
27. Halberg F., Breus T.K., Cornelissen G., Bingham C., Hillman D.C., Rigatuso J. et al. International Womb-to-tomb Chronome Initiative Group: Chronobiology in Space. Minneapolis: University of Minnesota; 1991.
28. Watanabe Y., Otsuka K., Siegelova J., Cornelissen G. In: Noninvasive Methods of Cardiology (Eds. T. Kenner, G. Cornelissen, J. Siegelova, P. Dobsak) Masaryk University, Brno: 2014; 59. http://www. med.muni.cz/index.php?id = 1376k
29. Cornelissen G., Halberg F., Breus T.K., Syutkina E.V., Baevskii R.M., Weydahl A. et al. Non-photic solar associations of heart rate variability and myocardial infarction. J. Atmosph. Solar-Terrestrial Phys. 2002; (64): 707—28. www.elsevier.com/locate/jastp
30. Villoresi G., Breus T.K., Iucci N., Dorman L.I., Rapoport S.I.The influence of geophysical and social effects on the incidences of clinically important pathologies (Moscow 1979—1981). Phys. Med. 1994; (10): 79—91.
31. Mitrofanova T.A., Gurfinkel' Yu.I., Mitrofanova E.V., Perov A.Yu., Tedoradze R.V. In: Proceedings of the International conference «Space weather: its impact on humans and biological objects, 17— 18 February 2005. / Ed. O.Y. At'kov, Yu.I. Gurfinkel. Moscow: OAO RZhD; 2006. (in Russian)
32. Stoupel E., Abramson E., Israelevich P. Left anterior descending/right coronary arteries as culprit arteries in acute myocardial infarction (n-2011) in changing physical environment, percutaneous coronary intervention data (2000—2010). J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol, 2011; (22): 91—5. http://dx.doi.org/10.1515/JBCPP.2011.024
33. Breus T.K., Baevskiy R.M. Chernikova A.G. Effects of geomagnetic disturbances on humans functional state in space flight. J. Biomed. Sci. Engineering. 2012; (5): 341—55. doi:10.4236/jbise.2012.56044
34. Palmer S.J., Rycroft M.J., Cermack M. Solar and geomagnetic activity, extremely low frequency magnetic and electric fields and human health at the Earth's surface. Surv. Geophys. 2006; (27): 557—95. doi:10.1007/s10712-006-9010-7
35. Gel'fand I.M., Tsetlin M.L. On continuous models of control systems. DAN SSSR. 1960; 131: 1242. (in Russian)
36. Krinskiy I.M. Non-stationary propagation velocity of excitation, latent periods and their relationship to fibrillation of the heart. Bio-fizika. 1974; 16(8): 87—91. (in Russian)
37. Sastre A., Cole M.R., Graham C. Nocturnal exposure to intermittent 60 Hz magnetic fields alters human cardic rhythms. Bioelectromag-netics. 1998; (19): 98—106.
38. Savitz, D.A., Liao D.P., Sastre A., Kleichner R.C., Kavet R. Magnetic field exposure and cardiovascular disease mortality among electric utility workers. Am. J. Epidemiol. 1999; (149): 135—42.
Поступила 05.09.16 Принята в печать 10.10.16
