CC BY
0
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Деинтенсификация у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на сложных режимах инсулинотерапии: поле для инновационных решений?
Черникова Н.А.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
Резюме _
До недавних пор основным подходом в управлении сахарным диабетом 2-го типа (СД2) было поэтапное усиление интенсивности схемы лечения, однако с появлением новых терапевтических опций, не уступающих по эффективности сложным режимам инсулинотерапии, возникла возможность упростить лечение без потери терапевтического эффекта. В настоящем обзоре автор провела анализ и представила результаты основных исследований по деинтенсификации базис-болюсной инсулинотерапии у пациентов с СД2 с использованием фиксированных комбинаций агониста рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и базального инсулина.
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Черникова Н.А. Деинтенсификация у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на сложных режимах инсулинотерапии: поле для инновационных решений? // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 3. С. 41-44. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-3-41-44 Статья поступила в редакцию 12.04.2024. Принята в печать 15.07.2024.
Ключевые слова:
иДегЛира; иГларЛикси; сахарный диабет 2-го типа; деинтенсификация
Deintensification in patients with type 2 diabetes on complex insulin therapy regimens: is this an area for innovative solutions?
Chernikova N.A.
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Ministry of Health of the Russian Federation, 125993, Moscow, Russian Federation
Abstract
Until recently, the main approach in the management of type 2 diabetes was a gradual increase in the intensity of the treatment regimen, however, with the emergence of new therapeutic options that are not inferior in glucose-lowering effectiveness to complex insulin therapy regimens, it became possible to simplify treatment without loss of therapeutic effect. In this review, the authors analyzed and presented the results of major studies on deintensification of basal-bolus insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus using fixed-ratio combinations of GLP-1 RA (Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists) and basal insulin.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. Author declares no conflict of interest.
For citation: Chernikova N.A. Deintensification in patients with type 2 diabetes on complex insulin therapy regimens: is this an area for innovative solutions? Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (3): 41-4. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-3-41-44 (in Russian) Received 12.04.2024. Accepted 15.07.2024.
Keywords:
iDegLira; iGlarLixi; type 2 diabetes mellitus; deintensification
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том 13, № В, 2024
41
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является хроническим прогрессирующим заболеванием, что в итоге приводит к необходимости интенсификации сахароснижающей терапии и назначению в ряде случаев сложных режимов инсулинотерапии, которые негативно сказываются как на качестве жизни пациентов, так и на приверженности лечению. Упрощение схемы терапии СД2 при отсутствии негативного влияния на показатели эффективности и безопасности дает возможность существенно облегчить бремя лечения, но не всегда реализуется в клинической практике. Действующие рекомендации по лечению сахарного диабета в большей степени направлены на интенсификацию, а не на упрощение. В аспектах деинтенсификации современные руководства в основном ориентированы на проблему поли-прагмазии у пожилых людей и не содержат четких указаний и примеров того, как можно добиться упрощения схемы терапии [1].
Цель данного обзора - оценка возможности деинтенсификации терапии у пациентов с СД2 на сложных режимах путем перевода на фиксированные комбинации (ФК) агониста рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) и ба-зального инсулина (БИ). В настоящее время зарегистрированы для медицинского применения две таких комбинации: инсулин гларгин 100 ЕД/мл + ликсисенатид (иГларЛикси, iGLarLixi) и инсулин деглудек + лираглутид (иДегЛира, iDegLira).
Материал и методы
При подготовке обзора литературы проводили поиск результатов клинических исследований, обзоров литературы, систематических обзоров и метаанализов, направленных на изучение комбинированных инъекционных препаратов в качестве опции деинтенсификации терапии у пациентов с СД2 на сложных режимах инсулинотерапии. Проведен поиск данных в электронных системах PubMed и Google Scholar, а также в базах абстрактов международных конгрессов ADA (American Diabetes Association, Американская диабетологическая ассоциация) и EASD (European Association for the Study of Diabetes, Европейская ассоциация по изучению диабета) по ключевым словам: iGLarLixi, iDegLira. Публикации проанализированы по названию и абстракту, часть из них изучена в полном тексте, а данные 5 работ включены в обзор.
Обсуждение
В алгоритмах специализированной помощи больным сахарным диабетом отмечается, что деинтенсификация и изменение терапии возможны на любом этапе лечения СД2, а в конце 2022 г. в документе появилось упоминание о возможности деинтенсификации на любом этапе инсулинотерапии СД2 [2].
Ежегодно обновляемые стандарты медицинской помощи при сахарном диабете ADA в начале 2024 г. также претерпели ряд изменений. В частности, они были дополнены сразу двумя рекомендациями о ситуациях, когда следует задуматься о деинтенсификации терапии при СД2. Так, рекомендация в пункте 6.8a выглядит следующим образом: предлагается деинтенсифицировать терапию препаратами, вызывающими гипогликемию (инсулин, производные суль-
фонилмочевины или меглитиниды), либо перейти на класс препаратов с более низким риском развития гипогликемии у пациентов, подверженных высокому риску развития гипогликемии в рамках индивидуальных целевых показателей гликемии (B). Вторая рекомендация не менее интересна: в пункте 6.8b предлагается деинтенсифицировать сахаро-снижающую терапию у пациентов, для которых вред и/или бремя лечения может превышать пользу, в рамках индивидуальных целевых показателей гликемии [3]. Бремя терапии стало независимым фактором, существенно влияющим на приверженность лечению и исходы заболевания, поэтому необходимо рассматривать возможность упрощения схемы для всех пациентов с СД2, если есть возможность улучшить показатели здоровья или качества жизни. При этом E.B. Jude и соавт. рекомендуют обратить особое внимание на пациентов, которые уже получают множество препаратов для лечения сопутствующих заболеваний [1].
Необходимо регулярно пересматривать режим терапии как для его усиления, так и для возможности деинтенсификации. У пациентов, стабильно не достигающих целевых показателей гликированного гемоглобина (HbAlc), также необходимо проанализировать план лечения на предмет его упрощения, чтобы убедиться, что они получают наиболее подходящее и адекватное лечение [1].
Одним из способов упростить терапию считают использование комбинированных препаратов. Комбинированные препараты помогают уменьшить сложность схемы лечения и тем самым повысить приверженность. Так, в рекомендациях ADA/EASD 2022 г. признаются преимущества упрощения лечения при использовании ФК: «Сочетание базального аналога инсулина и арГПП-1 в одной инъекции может быть простым способом уменьшить бремя и сложность лечения» [4]. А в уже упомянутых стандартах ADA 2024 г. указано, что у некоторых пациентов с СД2 сложные схемы инсулинотерапии также можно упростить с помощью ФК арГПП-1 и БИ, используя препараты иГларЛикси и иДегЛира [3]. С недавних пор эти терапевтические опции стали активно изучаться в качестве варианта для упрощения терапии после готовых смесей и базис-болюсной инсулинотерапии (ББИТ).
Одним из первых исследований на этот счет стало наблюдательное мультицентровое исследование I. BiLic-Curcic и соавт., в котором пациентов переводили на две ФК арГПП-1 и БИ (иГларЛикси и иДегЛира) с различных режимов инсулинотерапии: 31,9% пациентов перевели с ББИТ, 38,2% пациентов - с БИ в сочетании с пероральными сахаросни-жающими препаратами и 23,9% пациентов были переведены со смешанных инсулинов (6% пациентов были инсулинона-ивными). Согласно полученным результатам, при переходе на ФК наблюдалось снижение числа пациентов с эпизодами гипогликемии с 24 до 7%, а также у всех испытуемых отмечалось значительное улучшение всех показателей гликемии. Композитной конечной точки, включавшей снижение массы тела и достижение HbA1c ниже 7%, достигли 20,3% пациентов [5].
Деинтенсификация с использованием иДегЛира
В 4-летнем исследовании реальной клинической практики, проведенном C. Di Loreto и соавт., оценивали эффективность
Черникова Н.А.
ДЕИНТЕНСИФИКАЦИЯ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА НА СЛОЖНЫХ РЕЖИМАХ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ: ПОЛЕ ДЛЯ ИННОВАЦИОННЫХ РЕШЕНИЙ?
и безопасность комбинации иДегЛира у 156 пациентов, из которых 88 (56,4%) ранее получали БИ, а 68 (43,6%) - ББИТ. Через 48 мес после изменения терапии в группе переведенных с ББИТ уровень HbAlc снизился в среднем на 1,07% (p<0,0001). Кроме этого, в группе ББИТ отмечалось значимое снижение массы тела - в среднем на 7,7 кг [6].
E. Martinka и соавт. в своем исследовании оценивали эффективность и безопасность перехода с базально-болюс-ной терапии на ФК иДегЛира у пациентов с СД2 с сохранной секрецией инсулина, но при этом недостаточным контролем уровня глюкозы. На 28-й неделе после перехода на ФК арГПП-1 и БИ наблюдалось значительное снижение уровня HbA1c (в среднем с 8,6 до 7,6%; p<0,0001) и массы тела (в среднем с 97,8 до 94,0 кг; p<0,0001). Кроме того, отмечалось значительное снижение суточной дозы инсулина (в среднем с 55,6 до 32,7 ЕД/сут, р<0,0001), а также улучшение показателей артериального давления, липидов крови и печеночных ферментов. В подгруппе с результатами непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ) наблюдалось значительное увеличение времени в целевом диапазоне (57,9 против 69,0%, p<0,01) и снижение времени выше целевого диапазона (40,1 против 28,8%; p<0,01), в то время как изменение времени ниже целевого диапазона и вариабельность уровня глюкозы в крови были незначительными [7].
Деинтенсификация с использованием иГларЛикси
В исследовании IDEAL изучали эффективность и безопасность деинтенсификации ББИТ путем перевода на ФК иГларЛикси у пациентов с СД2 [8]. Пациенты были рандоми-зированы на получение ФК арГПП-1 и БИ или продолжение ББИТ. Согласно полученным результатам, через 24 нед среднее изменение уровня HbA1c в группе иГларЛикси было не меньше чем в группе ББИТ [-0,47 (0,91)% против -0,37 (0,77)%, p=0,01 для non-inferiority]. При этом среднее снижение массы тела в группе иГларЛикси составило -4,8 (4,3) кг против -0,5 (3,7) кг у продолживших ББИТ (р<0,001). Общая суточная доза инсулина значимо снизилась в группе иГларЛикси (p<0,0001) и осталась неизменной в группе ББИТ (p=0,233). Доля визитов, при которых сообщалось о гипогликемии, была ниже в группе иГларЛикси по сравнению с группой ББИТ (5,5 против 9,6%, p=0,029) [9].
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Интересны также результаты НМГ, полученные в исследовании IDEAL: через 6 мес терапии медиана %TIR (time in range, время нахождения в целевом диапазоне глюкозы) увеличилась в группе иГларЛикси с 70 до 80% (р=0,039), но осталась неизменной в группе ББИТ. Кроме этого, в группе иГларЛикси произошло значимое снижение %TAR (time above range, время нахождения выше целевого диапазона) с 26 до 13% (р=0,04), процента времени гипергликемии 2-го уровня (с 2 до 1%, р=0,019), среднего уровня глюкозы с 8,6 до 7,7 ммоль/л (р=0,012) и индекса риска гликемии (glycemia risk index, GRI) с 26 до 19 (р=0,036) [10].
Таким образом, деинтенсификация ББИТ путем перехода на иГларЛикси обеспечивала сопоставимый c продолжением ББИТ гликемический контроль с преимуществами снижения массы тела, общей суточной дозы инсулина, количества инъекций инсулина и меньшей доли посещений, при которых сообщалось о гипогликемии, а также сопровождалось улучшением показателей НМГ по сравнению с исходным уровнем (время в целевом диапазоне, время выше целевого диапазона, гипергликемия 2-го уровня, средний уровень глюкозы) и индекса риска гипергликемии.
В исследовании Soli-Deescalation F. Giorgino и соавт. оценили эффективность и безопасность перехода с ББИТ на иГларЛикси у 372 пациентов с СД2 в реальной клинической практике. Переход на иГларЛикси привел к значительному снижению среднего уровня HbA1c в среднем на -0,93% [95% доверительный интервал (ДИ) -1,13-0,74; р<0,0001] до 8,61%. Среднее изменение массы тела за 6 мес составило 0,89 кг (95% ДИ от -1,61 до -0,18; n=359). Частота случаев гипогликемии снизилась с 46,24 на 100 человеко-лет в начале лечения до 40,32 на 100 человеко-лет через 6 мес терапии иГларЛикси [11].
Заключение
Таким образом, переход на ФК арГПП-1 и БИ при деинтенсификации терапии у людей с длительным неадекватным контролем СД2 на сложных схемах введения инсулина может стать эффективным терапевтическим выбором для достижения целевых показателей гликемии с улучшенным профилем безопасности. Существенное упрощение схем лечения может также повысить приверженность лечению.
Черникова Наталья Альбертовна (Natalia A. Chernikova) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-0562-8396
ЛИТЕРАТУРА
1. Jude E.B., Malecki M.T., Gomez Huelgas R., et al. Expert panel guidance and narrative review of treatment simplification of complex insulin regimens to improve outcomes in type 2 diabetes // Diabetes Ther. 2022. Vol. 13, N 4. P. 619-634. DOI: https://doi.org/10.1007/s13300-022-01222-2
2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 11-й вып. Москва, 2023.
3. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: standards of care in diabetes-2024 // Diabetes Care. 2024. Vol. 47, suppl 1. P. S 158-S 178.
4. Davies M.J., Aroda V.R., Collins B.S., Gabbay R.A., Green J., Maruthur N.M. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. 2022. Vol. 45, N 11. P. 2753-2786. DOI: https://doi.org/10.2337/dci22-0034 (date of access October 2022).
5. Bilic-Curcic I., Cigrovski Berkovic M., Bozek T., Simel A., Klobucar Majanovic S., Canecki-Varzic S. Comparative efficacy and safety of two fixed ratio combinations in type 2 diabetes mellitus patients previously poorly controlled on different insulin
эндокринология: новости, мнения, обучение. Том 13, № 3, 2024
43
regimens: a multi-centric observational study // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2022. Vol. 26, N 8. P. 2782-2793. DOI: https://doi.org/10.26355/eurrev_202204_28608; PMID: 35503623.
6. Di Loreto C., Celleno R., Pezzuto D., Ambrosi F., Bellavita S., Biagini M. et al. Effectiveness, simplification and persistence of IDegLira in poorly controlled people with type 2 diabetes: a 4-year follow-up real-world study // Diabetes Ther. 2024. Vol. 15, N 6. P. 1313-1331. DOI: https://doi.org/10.1007/s13300-024-01564-z; PMID: 38605275; PMCID: PMC 11096145.
7. Martinka E., Dravecka I., Tkac I. Switching from multiple insulin injections to a fixed combination of degludec and liraglutide in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the simplify study after 6 months // Diabetes Ther. 2023. Vol. 14, N 9. P. 1503-1515. DOI: https://doi.org/10.1007/s13300-023-01435-z; PMID: 37402960; PMCID: PMC 10363096.
8. Novodvorsky P., Thieme L., Lankova I., Mraz M., Taybani Z.J., Botyik B. et al. The IDEAL (Insulin therapy DE-intensificAtion with iglarLixi) randomised controlled trial-study design and protocol // Diabetes Ther. 2024. Vol. 15, N 6. P. 1461-1471. DOI: https://doi. org/10.1007/s13300-024-01582-x; PMID: 38653903; PMCID: PMC 11096133.
9. Novodvorsky P. et al. 782-P: Insulin Therapy De-intensification with iGlarLixi -the IDEAL Randomized Controlled Trial // Diabetes. 2024. Vol. 73, Supplement 1. Article ID 782-P. DOI: https://doi.org/10.2337/db24-782-P
10. Novodvorsky P. et al. 747-P: Insulin Therapy Deintensification with iGlarLixi (IDEAL) Randomized Controlled Trial - CGM-Related Outcomes. Diabetes. 2024. Vol. 73, Supplement 1. Article ID 747-P. DOI: https://doi.org/10.2337/db24-747-P
11. Giorgino F. et al. A Real-World Study Assessing the Efficacy and Safety of Switching from Basal - Bolus Insulin Therapy to Once-Daily iGlarLixi in People with Type 2 Diabetes. Soli De-escalation. 1867-LB. ADA, 2024.
REFERENCES
1. Jude E.B., Malecki M.T., Gomez Huelgas R., et al. Expert panel guidance and narrative review of treatment simplification of complex insulin regimens to improve outcomes in type 2 diabetes. Diabetes Ther. 2022; 13 (4): 619-34. DOI: https://doi. org/10.1007/s13300-022-01222-2
2. Algorithms of specialized medical care for patients with diabetes mellitus. In: I.I. Dedov, M.V. Shestakova, A. Yu. Mayorov (eds). 11th issue. Moscow, 2023. (in Russian)
3. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: standards of care in diabetes-2024. Diabetes Care. 2024; 47 (suppl 1): S 158-78.
4. Davies M.J., Aroda V.R., Collins B.S., Gabbay R.A., Green J., Maruthur N.M., et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2022; 45 (11) DOI: https://doi.org/10.2337/dci22-0034 (date of access October 2022).
5. Bilic-Curcic I., Cigrovski Berkovic M., Bozek T., Simel A., Klobucar Majanovic S., Canecki-Varzic S. Comparative efficacy and safety of two fixed ratio combinations in type 2 diabetes mellitus patients previously poorly controlled on different insulin regimens: a multi-centric observational study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2022; 26 (8): 2782-93. DOI: https://doi.org/10.26355/eurrev_202204_28608 PMID: 35503623.
6. Di Loreto C., Celleno R., Pezzuto D., Ambrosi F., Bellavita S., Biagini M., et al. Effectiveness, simplification and persistence of IDegLira in poorly controlled people
with type 2 diabetes: a 4-year follow-up real-world study. Diabetes Ther. 2024; 15 (6): 1313-31. DOI: https://doi.org/10.1007/s13300-024-01564-z; PMID: 38605275; PMCID: PMC 11096145.
7. Martinka E., Dravecka I., Tkac I. Switching from multiple insulin injections to a fixed combination of degludec and liraglutide in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the simplify study after 6 months. Diabetes Ther. 2023; 14 (9): 1503-15. DOI: https://doi.org/10.1007/s13300-023-01435-z; PMID: 37402960; PMCID: PMC 10363096.
8. Novodvorsky P., Thieme L., Lankova I., Mraz M., Taybani Z.J., Botyik B., et al. The IDEAL (Insulin therapy DE-intensificAtion with iglarLixi) randomised controlled trial-study design and protocol. Diabetes Ther. 2024; 15 (6): 1461-71. DOI: https://doi.org/10.1007/s13300-024-01582-x; PMID: 38653903; PMCID: PMC 11096133.
9. Novodvorsky P., et al. 782-P: Insulin Therapy Deintensification with iGlarLixi -the IDEAL Randomized Controlled Trial. Diabetes. 2024; 73 (Supplement_1): 782-P. DOI: https://doi.org/10.2337/db24-782-P
10. Novodvorsky P., et al. 747-P: Insulin Therapy Deintensification with iGlarLixi (IDEAL) Randomized Controlled Trial - CGM-Related Outcomes. Diabetes. 2024; 73 (Supplement_1): 747-P. DOI: https://doi.org/10.2337/db24-747-P
11. Giorgino F. et al. A Real-World Study Assessing the Efficacy and Safety of Switching from Basal - Bolus Insulin Therapy to Once-Daily iGlarLixi in People with Type 2 Diabetes. Soli De-escalation. 1867-LB. ADA, 2024
