CC BY
45
Новости Российского респираторного общества
Дефицит а-антитрипсина: состояние проблемы. Заключение группы специалистов Российского респираторного общества
Неинфекционная патология органов дыхания занимает лидирующее положение среди причин смертности в экономически развитых странах. Достижения современной науки позволили найти ответы на многие вопросы, однако эндогенные причины заболеваний остаются "белыми пятнами" медицины до настоящего времени. Одним из таких "белых пятен" является дефицит ах-ан-титрипсина (ах-АТ). Дефицит ах-АТ не только представляет самостоятельную нозологию, но и выступает в качестве фонового состояния при других заболеваниях бронхолегочной системы, таких как хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма и др., поэтому требует пристального внимания врачей различных специальностей.
В ряде европейских стран и в США разработаны нормативные документы, посвященные диагностике и лечению тяжелого дефицита ах-АТ. Некоторые из них издавались дважды, как, например, документ Американского торакального общества (в 1989 и 2001 годах). В Российской Федерации в настоящее время рекомендации по ведению пациентов с дефицитом а1-АТ отсутствуют, что и послужило причиной для создания рабочей группы по их разработке.
Дефицит а1-АТ - наследственное заболевание, обусловленное сниженной концентрацией а1-АТ в сыворотке крови, возникающее вследствие различных мутаций в гене PI (proteinase inhibitor) и проявляющееся в виде хронической обструктив-ной болезни легких, развития эмфиземы легких, поражения печени и сосудов. Дефицит а1-АТ наследуется по аутосомно-рецессивному или кодоминантному типу и является довольно распространенным генетическим заболеванием. Это заболевание относится к рубрике "E88.0 Другие нарушения обмена веществ" в Международной классификации болезней 10-го пересмотра [1].
Молекулярно-генетическая основа
а^антитрипсин входит в семейство SERPIN (SERine Protease INhibitors) - это белки острой фазы воспаления, к которым также относятся антитромбин, ингибитор С и др. [2, 3]. Синтезируясь преимущественно в печени, а^АТ вырабатывается в виде неактивного предшественника, насчитывающего 418 аминокислот. Путем протеолиза N-концевых пептидов образуется активная фаза а1-АТ, включающая 394 аминокислоты [4, 5]. Затем а1-АТ, диффундируя через эндотелий и эпителиальные клетки, распространяется из кровотока в легкие. Примерно 10-15% синтезированного а1-АТ оказывается на поверхности бронхиального эпителия [6]. Нормальные концентрации а1-АТ в сыворотке крови зависят от метода диагностики: так, при использовании иммунотурбидиметрии нормальные значения составят 1,2-2,4 г/л, при использовании нефелометрии - от 2 до 4 г/л. Кроме методики определения на уровень а1-АТ влияют сопутствующие заболевания и проводимая терапия (прием эстрогенов повышает уровень а1-АТ) [7].
Основная клиническая роль а1-АТ заключается в ингибировании нейтрофильной эласта-зы, которая оказывает протеолитическое воздействие на бактериальную стенку и легочную ткань [2, 8, 9]. Следует отметить, что активность а1-АТ в отношении ингибирования элас-тазы в 10 раз выше, чем у других серпинов [9]. Так, в норме время активности эластаз не превышает 20 мс, увеличиваясь до 80 мс в ситуации дефицита а1-АТ, что приводит к деструкции соединительнотканной основы легочной ткани и развитию обструктивных нарушений и эмфиземы [2].
Впервые заболевание было описано в 1963 г. C.B. Laurell, S. Eriksson (Университет Лунда, Швеция) [10]. При анализе 1500 образцов элек-
трофореза белков было выделено 5 образцов с низкой концентрацией группы аг В результате изучения клинических данных было установлено, что у 3 из 5 пациентов с низким уровнем а^глобулинов отмечался ранний дебют эмфиземы легких. О том, что при дефиците ах-АТ поражается еще и печень, стало известно в 1969 г., когда H.L. Sharp et al. описали развитие цирроза печени у 6 из 10 детей с дефицитом а1-АТ [11]. Причина развития цирротических изменений в печени - отложение полимеров ах-АТ - была описана H.L. Sharp в 1971 г. [12, 13].
За продукцию ах-АТ отвечает ген SERPINA1 (serpin peptidase inhibitor, clade A), или PI [14]. Этот ген расположен в 14-й хромосоме (14q32.1) и обладает высокой полиморфностью [15]. При том что клиническое значение имеют примерно 30 аллелей, к настоящему времени описано порядка 500 аллельных вариантов. Все аллели гена SERPINA1 подразделяются на 4 типа в зависимости от характеристики продуцируемого ах-АТ. Так, аллели, ответственные за выработку белка с нормальными свойствами и в достаточном количестве, называются нормальными, если белка вырабатывается недостаточное количество - дефицитными, если не вырабатывается вовсе - нулевыми, а в ситуации, когда количество белка не отличается от нормы, но ах-АТ не может выполнять свойственные ему функции, - с нарушением функции [16].
Используется также буквенная номенклатура аллелей в зависимости от электрофоретической активности молекул ах-АТ. В таком случае аллели обозначаются латинскими буквами от "A" до "Z" [17]. а^антитрипсин с нормальными свойствами и вырабатываемый в достаточном количестве останавливается на середине электрофо-резного геля и обозначается буквой "М" [9]. Аллели, приводящие к дефициту ах-АТ в сыворотке крови, обозначаются буквами "S" и "Z", при этом концентрация белка составляет 40-60 и 10-20% соответственно. Кроме того, имеются редкие мутации, которые могут быть ответственны за выработку как нормального по свойствам и количеству агАТ (Christchurch, B, F, Х, M4, P (St. Albans)), так и аномального по свойствам и/или количеству белка (Pittsburgh и др.) [9, 18, 19]. Пациенты с ZZ-фенотипом составляют до 95% среди пациентов с тяжелым дефицитом ах-АТ [9].
Распространенность
Распространенность заболевания варьирует в разных странах и колеблется в пределах 1 на 1600-2500 новорожденных в Европе, что составляет приблизительно 125 тыс. человек [20, 21]. Пациенты с дефицитом ах-АТ описаны сре-
ди жителей Пиренейского полуострова, США и Саудовской Аравии [2, 9]. В РФ масштабных эпидемиологических исследований не проводилось, отсутствуют данные о частоте носительства гена дефицита а^АТ и распространенности его у пульмонологических больных.
Клинические проявления
Среди клинических проявлений дефицита а^АТ преобладают легочные формы, в то время как поражение печени отмечается у 12% пациентов.
Патология печени дебютирует в детском возрасте и может как носить субклинические формы, так и протекать в виде тяжелого поражения с развитием цирроза. Как правило, гепатомега-лия и холестатическая желтуха, начавшись в периоде новорожденности, разрешаются в первые 4 мес жизни [2]. Однако у 20% новорожденных с поражением печени в дальнейшем может развиться цирроз печени в детском возрасте. При оценке лабораторных показателей отмечается умеренное повышение уровня транс-аминаз крови, гипербилирубинемия за счет непрямой фракции, гиперхолестеринемия, увеличение концентрации щелочной фосфатазы, у-глутамилтранспептидазы, что отмечается у 70% пациентов [2, 22].
Примерно 10% пациентов с ранним дебютом патологии печени при дефиците а1-АТ погибают к 8-летнему возрасту. Риск развития цирроза печени, уменьшаясь к подростковому и зрелому возрасту, вновь увеличивается на 6-м десятке жизни (3% - у пациентов до 20 лет и 30-50% - у пожилых [3, 23]). Поражению печени наиболее подвержены носители PiZ-аллеля, так как этот аллель ассоциирован с полимеризацией молекулы а1-АТ, что затрудняет выход его из клетки. У пациентов этой группы холангиокарциномы, гепатохолангиокарциномы встречаются чаще, чем в общей популяции [2].
Наряду с атрезией желчевыводящих протоков дефицит а1-АТ служит ведущим показанием для пересадки печени у детей в странах с развитой трансплантологией [5]. Цирротические изменения ткани печени усугубляют дефицит а1-АТ, так как наряду с первичным (генетически опосредованным) дефицитом становится значимым вторичный дефицит а1-АТ в связи со снижением синтетической функции печени [23].
Традиционно поражение легких при дефиците а1-АТ относят к патологии взрослых. Типичные клинические проявления - эмфизема, обструктивные нарушения, рецидивирующие бронхиты, повторяющиеся пневмонии, которые характерны преимущественно для носите-
лей Z- и S-аллелей и особенно тяжело протекают при гомозиготных состояниях.
Возраст дебюта клинических проявлений неоднозначен и различен в разных источниках литературы. Так, в работе С.И. Мельник и соавт. эмфизематозные изменения описаны у ребенка 7 лет с дефицитом а^АТ, носителя ZZ-aллелей [24]. В то же время поражение легочной ткани редко развивается до 25-летнего возраста как у курящих, так и у некурящих пациентов [9]. В исследованиях О.А. Жигальцовой-Кучинской и соавт. нет указания на возраст первых изменений легочной паренхимы, но отмечено, что к 20-40 годам у таких пациентов развивается тяжелая панацинарная эмфизема с поражением нижних долей легких [9]. Также установлена взаимосвязь курения и возраста дебюта легочной патологии у пациентов с дефицитом а^АТ. L. Fregonese, J. Ф1о1к указывают на более раннее развитие эмфиземы у курящих пациентов в сравнении с некурящими: 30-40 и 50-70 лет соответственно [25].
Клинические проявления патологии легких при дефиците а^АТ неспецифичны - кашель, быстро прогрессирующая одышка. Выраженность симптомов различная: от минимальных первых симптомов до выраженных клинических проявлений в терминальной стадии. Следует отметить, что у курильщиков с PI*ZZ-фенотипом может иметь место более выраженная симптоматика, чем у некурящих носителей этого фенотипа [26].
Одной из причин редкой постановки диагноза дефицита а^АТ являются ложные представления о взаимоисключении бронхиальной астмы и дефицита а^АТ и их изолированных проявлениях. В исследованиях N.0. МсЕ1уапеу а1. у 31% пациентов с бронхиальной астмой был выявлен Z-aллель в гомозиготном состоянии [27]. Высокая распространенность Ф-аллеля у пациентов с бронхиальной астмой была отмечена в работах М. ^е^аш, И.Л. Ф1оск1еу [28]. Тем не менее не во всех исследованиях наблюдалась высокая распространенность дефицитных аллелей у пациентов с бронхиальной астмой [29]. По мнению ряда авторов, исследование гена Р1 на наличие дефицитных аллелей необходимо включить в стандарт обследования пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой [19].
Дефицит а1-АТ остается казуистической патологией не только для врачей первичного звена, но и для узких специалистов - пульмонологов, аллергологов, гастроэнтерологов. Парадокс заключается в том, что, являясь распространенной патологией, дефицит а1-АТ остается плохо диа-
гностируемым заболеванием с потенциально фатальным исходом [2, 12].
Группа специалистов Российского респираторного общества (РРО) считает:
• для подготовки доказательной базы и проекта рекомендаций РРО по дефициту ах-АТ создать рабочую группу в составе: А.С. Белевского, И.В. Демко, Е.Ю. Захаровой, Н.А. Карчев-ской, И.В. Лещенко, С.И. Мельник, О.И. Симоновой, Л.В. Шульженко;
• необходимо повышение информированности врачей различных специальностей о ведении и лечении пациентов с дефицитом ах-АТ путем включения в программу конгрессов, проводящихся под эгидой РРО, тематики по проблеме дефицита ах-АТ, а также включения этой тематики в программу школ РРО;
• рекомендации РРО могут быть основой для внесения предложений в органы государственной власти по проблеме указанной патологии.
Список литературы
1. International statistical classification of dise ases and related health problems 10th revision. http://apps.who.int/ classifications/icd10/browse/2016/en Accessed March, 1, 2017.
2. Колесникова Е.В. Альфа-1-антитрипсиновая недостаточность: современный взгляд на проблему. Сучасна гастро-ентеролопя 2008; 2: 93-98.
3. American Thoracic Society; European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168(7): 818-900.
4. Протеолиз в норме и при патологии. Под ред. Веремеен-ко К.Н., Голобородько О.П., Кизим А.И. Киев: Здоров'я, 1988; 199с.
5. Веремеенко К.Н. Ферменты протеолиза и их ингибиторы в медицинской практике. Киев: Здоров'я, 1971; 216с.
6. Hubbard R.C., Crystal R.G. Strategies for aerosol therapy of alpha 1-antitrypsin deficiency by the aerosol route. Lung 1990; 168(Suppl.): 565-578.
7. Crowther D.C., Belorgey D., Miranda E., Kinghorn K.J., Sharp L.K., Lomas D.A. Practical genetics: alpha-1-anti-trypsin deficiency and the serpinopathies. Eur J Hum Genet 2004; 12(3): 167-172.
8. Churg A., Wang X., Wang R.D., Meixner S.C., Pryzdial E.L., Wright J.L. Alpha1-antitrypsin suppresses TNF-alpha and MMP-12 production by cigarette smoke-stimulated macrophages. Am J Respir Cell Mol Biol 2007; 37(2): 144-151.
9. Жигальцова-Кучинская О.А., Сивицкая Л.Н., Данилен-ко Н.Г., Жигальцов А.М., Нагорнов И.В., Метельский С.М. Дефицит альфа-1-антитрипсина: генетические основы, эпидемиология, значение в развитии бронхо-легочной патологии. Вестник Витебского государственного медицинского университета 2015; 14(6): 39-52.
10. Laurell C.B., Eriksson S. The electrophoretic pattern al-pha-1-globulin pattern of serum in alpha-l-antitrypsin deficiency. Scan J Clin Lab Invest 1963; 15(2): 132-140.
11. Sharp H.L., Bridges R.A., Krivit W., Freier E.F. Cirrhosis associated with alpha-1-antitrypsin deficiency: a previously unrecognized inherited disorder. J Lab Clin Med 1969; 73(6): 934-939.
12. Sharp H.L. Alpha-1-antitrypsin deficiency. Hosp Pract 1971; 6(5): 83-96.
13. Pariente E.A., Degott C., Martin J.P., Feldmann G., Potet F., Benhamou J.P. Hepatocytic PAS-positive diastase-resistance inclusions in the absence of alpha-1-antitrypsin deficiency -high prevalence in alcoholic cirrhosis. Am J Clin Pathol 1981; 76(3): 299-302.
14. Дидковский Н.А., Жарова М.А. Значение наследственных факторов в развитии эмфиземы легких. Терапевтический архив 2006; 78(3): 70-74.
15. Шапошникова Н.А., Шулятьев И.С., Варванина Г.Г., Дроздов В.Н. Клиническое значение наследственного и приобретенного дефицита альфа-1-антитрипсина у больных циррозом печени и болезнью Вильсона-Коновалова. Лабораторная служба 2010; 10: 12-16.
16. Наследственная недостаточность а^антитрипсина [реферат]. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2008; 4: 58-59.
17. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. Учебное пособие для системы последипломного образования врачей. Под ред. Радченко В.Г., Шаброва А.В., Зиновьева Е.Н. СПб.: Диалект; М.: БИНОМ, 2005; 862с.
18. Аверьянов А.В., Поливанова А.Э. Дефицит а^антитрипси-на и хроническая обструктивная болезнь легких. Пульмонология 2007; 3: 103-109.
19. Castaldi P.J., DeMeo D.L., Kent D.M., Campbell E.J., Barker A.F., Brantly M.L., Eden E., McElvaney N.G., Rennard S.I., Stocks J.M., Stoller J.K., Strange C., Turino G., Sandhaus R.A., Griffith J.L., Silverman E.K. Development of predictive models for airflow obstruction in alpha-1-anti-trypsin deficiency. Am J Epidemiol 2009; 170(8): 1005-1013.
20. Европейский пульмонологический фонд. Дефицит альфа1-антитрипсина. Доступно по: http://www.europeanlung.org/assets/files/ru/publications/ alpha1-anti-trypsin-ru.pdf Ссылка активна на 01.03.2017.
21. Hutchison D.C.S. а1-Antitrypsin deficiency in Europe: geographical distribution of Pi types S and Z. Respir Med 1998; 92(3): 367-377.
22. Bornhorst J. A., Calderon F.R., Procter M., Tang W., Ash-wood E.R., Mao R. Genotypes and serum concentrations of human alpha-1-antitrypsin "P" protein variants in a clinical population. J Clin Pathol 2007; 60(10): 1124-1128.
23. Elzouki A.N., Segelmark M., Wieslander J., Eriksson S. Strong link between the alpha 1-antitrypsin PiZ allele and Wegener's granulomatosis. J Intern Med 1994; 236(5): 543-548.
24. Мельник С.И., Власов Н.Н., Пиневская М.В., Орлова Е.А., Старевская С.В., Мельникова И.Ю. Дефицит альфа-1-ан-титрипсина у детей: описание серии случаев. Вопросы современной педиатрии 2016; 15(6): 619-624.
25. Fregonese L., Stolk J. Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequences. Orphanet J Rare Dis 2008; 3: 16.
26. Tanash H.A., Nilsson P.M., Nilsson J.A., Piitulainen E. Survival in severe alpha-1-antitrypsin deficiency (PiZZ). Respir Res 2010; 11: 44.
27. McElvaney N.G., Stoller J.K., Buist A.S., Prakash U.B., Brantly M.L., Schluchter M.D., Crystal R.D. Baseline characteristics of enrollees in the National Heart, Lung and Blood Institute Registry of alpha 1-antitrypsin deficiency. Alpha 1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group. Chest 1997; 111(2): 394-403.
28. Needham M., Stockley R.A. а1-antitrypsin deficiency. 3: Clinical manifestations and natural history. Thorax 2004; 59(5): 441-445.
29. Katz R.M., Lieberman J., Siegel S.C. Alpha-1 antitrypsin levels and prevalence of Pi variant phenotypes in asthmatic children. J Allergy Clin Immunol 1976; 57(1): 41-45.
a-Antitrypsin Deficiency: the State of the Problem. Conclusion of the Experts of the Russian Respiratory Society
^-antitrypsin (A1AT) deficiency is a common genetic disorder with low serum A1AT level that leads to chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary emphysema, liver and vascular lesions. A1AT deficiency should be considered not only as independent disorder, but also as underlying condition for other respiratory diseases that require attention of different specialists. At the present time we don't have guidelines for the management of patients with A1AT deficiency in the Russian Federation. They will be developed by the working group of the Russian Respiratory Society.
Key words: ^-antitrypsin deficiency, guidelines, chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary emphysema.
