CC BY
26
УДК 616-003.826+616-036.2/616.37+616-053 DOI: 10.22141/2308-2097.51.1.2017.97871
Степанов Ю.М., Завгородня НЮ., Лук'яненко ОЮ. ДУ «1нститутгастроэнтерологи НАМН Украни», м. Дн1про, Украна
Стеатоз шдшлунковоТ залози в дггей. Частина 1. Етюлопя, епiдемiологiя та патогенез
For cite: Hastroenterolohiya. 2017;51:46-55. doi: 10.22141/2308-2097.51.1.2017.97871
Резюме. Стаття присвячена стеатозу пдшлунково! залози в дтей — патологичному стану, що характеризуемся акумуля^ею жиру в пiдшлунковiй залоз'1. Стеатоз пдшлунково!' залози в па^енлв з ожирiнням i надлишковою вагою при виключенн вторинних причин розвитку стеатозу визначаеться термiном «неалкогольна жирова хвороба пдшлунково!'залози». В оглядi подано данi, що стосуються ютори вивчення, ет'юлогн, епдем 'юлогП та патогенезу дано!' патолоп! Показано, що важливим компонентом патогенезу захворювання е надлишок вльнихжирних кислот, що призводить до акумуляци жиру в паренх'матозних органах, у тому числi в пiдшлунковiй залоз '1, порушення функци остр'1вцевих i ацинарних клтин i, як насл ':-док, до розвитку панкреатично!' екзо- та ендокринно!' недостатност'1. Для написання огляду здйснював-ся пошук даних :з використанням баз даних Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, CyberLeninka, Р1НЦ за такими ключовими словами: «стеатоз пдшлунково!залози», «неалкогольна жирова хвороба пдшлунково!залози», «дти».
Ключовi слова: стеатоз пдшлунково!залози; ожир:ння; дти; огляд
Огляди та лекцм
Reviews and Lections
ГАСТРОЕНТЕРОЛОГ1Я GASTROENTEROLOGY
Вступ
Нешфекцшш захворювання (Н1З) визнаш Всесвгг-ньою оргашзащею охорони здоров'я (ВООЗ) одшею з основних проблем XXI столптя, а профилактика i бо-ротьба з ними е прюритетними напрямками. Серед ycix факторiв ризику Н1З ожиршня мае найбтьшу питому вагу. Поширенють дитячого i гадли-кового ожиршня зростае в усьому свт, створюючи загрозу здоров'ю та якост життя дггей. Ожиршня е безпосередньою причиною захворювань шлунково-кишкового тракту, опорно-рухового апарату, апное шд час сну, а також раннього розвитку серцево-судинних захворювань i цукрового дiабету 2 типу [1—3].
За оцшками ВООЗ (2013), у 42 млн дггей вшом до 5 роыв спостерiгаеться надмiрна вага або ожиршня [1]. У США 15,8 % дггей у вщ вщ 6 до 11 роив i 16,1 % тд-лптав мають пiдвищений iндекс маси тла (1МТ) [4]. Аналопчш тенденци спостерiгаються i в бшьшосл ев-ропейських краш, де надмiрна вага i ожиршня, що ви-значенi вщповщно до критерив Мiжнародноl цшьово! групи, наявнi в 31,8 % дггей шильного вшу [5].
Данi Bogalusa Heart Study продемонстрували, що майже 20 % дггей, яи страждають вщ ожиршня, мають принаймнi один значимий кардюваскулярний фактор
ризику (гiперхолестеринемiя, гiперiнсулiнемiя, гшер-триглiцеридемiя, гiпертонiя), наявнють множинних факторiв ризику тiсно пов'язана з раншм розвитком атеросклерозу [6]. З урахуванням того, що серцево-судинш захворювання е першою причиною захворю-ваностi та смертностi в дорослому вщ, епiдемiя дитячого ожиршня становить собою реальний тягар для популяци загалом [6, 7]. Наявнють надлишково! маси тiла може призводити до вюцерального ожирiння й ектотчного накопичення жиру з ураженням печш-ки, бiлiарного тракту, скелетно! мускулатури, серця, а також шдшлунково! залози (ПЗ) (iз розвитком стеатозу органа) [8]. Вщомо, що надмiрне накопичення жирово! тканини в печшщ може призводити до ци-токiнопосередкованого запалення, окислювального стресу з подальшим можливим розвитком запалення в оргаш — стеатогепатиту. Неалкогольний стеатогепа-тит тюно пов'язаний iз компонентами метаболiчного синдрому, зокрема резистентнiстю до шсулшу, майже у всiх пацiентiв iз неалкогольним стеатогепатитом спо-стерiгаються субктшчна резистентнiсть до iнсулiну i схильнють до розвитку дiабету [9]. Передбачаеться, що накопичення жиру в ПЗ в умовах метаболiчного синдрому може призвести до аналопчного процесу,
© «Гастроентеролопя», 2017 © «Gastroenterology», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп': Лук'яненко Ольга Юрп'вна, науковий спiвробiтник вiддiлу дитячо!' гастроентерологп', ДУ «1нститут гастроентерологй' НАМН Укра'ши», пр. Слобожанський, 96, м. Днтро, 49074, Укра'ша; e-mail: [email protected]
For correspondence: Olga Lukianenko, Research Fellow at the Department of pediatrics gastroenterology, State Institution "Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Slobozhanskii Avenue, 96, Dnipro, 49074, Ukraine; e-mail: [email protected]
названого неалкогольною жировою хворобою тдшлунково! залози (НЖХПЗ), iз ризиком розвитку сте-атопанкреатиту [10].
З огляду на важливiсть адекватного нутритивного забезпечення та гормонального гомеостазу для дина-мiчного, гармонiйного розвитку дитини необхщний квалiфiкований пiдхiд до дiагностики та лiкування за-хворювань ПЗ у дггей [11].
Термiнологiя
У лiтературi iснують рiзнi визначення та синошми для опису акумуляци жиру в ПЗ, вживаються такi тер-мiни, як «стеатоз», «лшоматоз тдшлунково! залози», «жирна пiдшлункова залоза», «жирова шфтьтращя», «жирове замiщення ПЗ», «неалкогольна жирова хвороба тдшлунково! залози», у складi яко! видiляють неал-когольний стеатопанкреатит [12].
М. Смгге i спiвавт. (2011) визнають, що «стеатоз ПЗ» е оптимальним термшом, що характеризуе акумуляцiю жиру в ПЗ без замщення тканини ПЗ жировою тканиною, що зумовлюе оборотнють процесу [10]. Жирове замщення мае принципово шший змiст, що передба-чае загибель паренхiматозних кштин i появу замiсть них жирових (адипоцитiв). Зi свого боку, термш «неалкогольна жирова хвороба шдшлунково! залози» зумовлюе зв'язок даного стану з ожиршням, виключаючи вроджену патологiю [12].
Надалi в даному оглядi ми будемо використовува-ти поняття «стеатоз п^шлунково! залози як оборотний процес накопичення жиру в ПЗ» i «неалкогольна жирова хвороба п^дшлунково! залози як компонент мета-болiчного синдрому».
iсторична доводка
Зв'язок мiж метаболiчними порушеннями та жировою iнфiльтрацiею пiдшлунковоi' залози е доведеним фактом, що був вперше описаний в 1926 рощ Д. Шеф-фер, який виявив кореляцш мiж вагою людського тла та структурними змiнами в п!дшлунковш залозi [13].
Стеатоз пiдшлунковоi' залози детально вивчався Р. Оплв^ який зазначив дворазове збтьшення поши-реност стеатозу п^шлунково! залози (за даними авто-пси) у осiб iз надлишковою масою тiла [14]. Установлено, що п^дшлункова залоза в пащенпв iз нормальною масою тла i в пацiентiв, якi страждають вiд ожирiння, мае рiзний стушнь розвитку жирово! тканини: ступiнь лшоматозу був пiдвищений у пацiентiв з ожиршням (17,1 %) порiвняно з контрольною групою (9,3 %). Огiлвi також виявив гiпертрофiю острiвцiв Лангерган-са в пацiентiв з ожиршням.
В 1978 рощ Т. Олсен i ствавт. оприлюднили данi дослщження морфологiчних змiн при стеатозi ПЗ, на-дали класифiкацiю ступенiв лшоматозу за вмютом жирово! тканини: 1 стушнь лшоматозу характеризувався одиночними групами жирових клгган у паренхiмi пд-шлунково! залози, 4 стушнь представлений практично повною замшою екзокринно! тканини жировою тканиною, 2 i 3 ступiнь вiдповiдно проявляються промГж-ним вмiстом жирово! тканини.
У роботах Т. Олсен i ствавт. (1978) описана залеж-нють мiж вмiстом адипоцитiв п^шлунково! залози i вь ком, а також вагою обстежених [15].
Довгий час стеатоз п!дшлунково! залози розгля-дався як патолопя виключно старшо! вшово! групи. Однак сьогоднi пiдтверджена можливють розвитку неалкогольно! жирово! хвороби п^дшлунково! залози в дiтей [16].
Етюлопя
Бiльше 90 % людсько! популяци мають вмiст пан-креатично! жирово! тканини менше 5 % [12]. З огляду на те, що жирова дистрофiя е ушверсальним патоло-пчним процесом, стеатоз ПЗ може спостериатися при безлiчi вроджених i системних захворювань.
Вiдповiдно, можна видтити групи етiологiчних факторiв стеатозу ПЗ:
1. Метаболiчнi порушення: ожирiння, метаболiч-ний синдром, бiлково-енергетична недостатнiсть.
2. Вроджеш та спадковi захворювання: муковю-цидоз (МВ), синдром Швахмана — Даймонда (SDS), синдром Йохансона — Блiзарда (JВS), гемохроматоз, гетерозиготна карбоксилестерлшазна мутацiя (CEL).
3. Вплив токсичних агенпв i лiкарських препаратiв: глюкокортикощв, статинiв.
4. Iнфекцiйнi агенти: реовiрусна iнфекцiя, вiрус iмунодефiциту людини, хрошчний вiрусний гепатит.
Екзокринна недостатнiсть ПЗ при рядi генетичних захворювань е наслщком деструкци паренхiми залози з подальшим жировим замiщенням тканини [12].
МВ е автосомно-рецесивним захворюванням, що обумовлене наявнютю мутаци гена трансмембранного регуляторного бтка муковiсцидозу (CFTR), який бере участь у виробнищга панкреатичного соку. МВ асощ-йований iз згущенням секрету п^шлунково! залози, що в пдсумку призводить до пошкодження тканини п^шлунково! залози i можливим замiщенням паренхь матозних клiтин адипоцитами [16].
SDS е рiдкiсним вродженим захворюванням, що ха-рактеризуеться екзокринною недостатнютю пишлун-ково! залози, порушенням функци кiсткового мозку, скелетними аномалiями i низькорослiстю. Пiсля му-ковюцидозу е другою найбiльш поширеною причиною екзокринно! недостатносп п^шлунково! залози в дггей. При цьому синдромi зазнае мутаци ген SBDS, функщя якого пов'язана з обмшом гуаншових нуклео-тидГв та з6Гркою рибосом. Патогенез ушкодження пд-шлунково! залози при даному синдромГ залишаеться неясним [17, 16].
1В8 е рщысним, шодГ летальним автосомно-реце-сивним вродженим захворюванням, що характеризуемся порушенням розвитку п^дшлунково! залози, носа та шири голови, Гз затримкою розумового розвитку, втратою слуху. 1нодГ описуеться як форма ектодер-мально! дисплазГ!. Даний синдром викликаеться мута-щями в генГ иВЯ1, що кодуе один Гз декГлькох фермен-тГв убiквiтинлiгази. Екзокринна недостатнiсть ПЗ при синдромГ JBS може додатково бути наслщком вродже-но! замiни ацинушв жировою тканиною [18].
CEL. Лшоматоз паренхiми тдшлунково! залози в носив мутаци в геш карбоксилестерлшази спостерь гаеться вже на раншх стадiях дiабету, що пояснюе на-явнiсть екзокринно! панкреатично! недостатносл при синдромi MODY (maturity-onset diabetes of the young — цукровий дiабет дорослого типу в молодих). MODY е рГдысною, сiмейною, кшшчно i генетично гетеро-генною формою дiабетy що характеризуеться початком у молодому вщ (як правило, 10—45 роив) зi збе-реженням секреци ендогенного iнсулiну, iз вгдсутшстю автоiмунного ураження В-клiтин пiдшлунково! залози, вщсутшстю ожирiння та резистентностi до шсулшу з можливiстю екстрапанкреатичних проявiв [19, 20].
BipycHi тфекцп: вiруснi iнфекцi!, зокрема реовiрус, можуть призвести до обструкци проток i, отже, некрозу паренхiми з подальшим замщенням жировою тканиною [12, 16].
Перевантаження залЬзом: найбгльш важливими причинами перевантаження залiзом е спадковий ге-мохроматоз i перевантаження трансфузiйним залiзом, що може спостерiгатись у результат повторних пере-ливань кровi. Перевантаження залiзом пiдшлунково! залози призводить до окислювального стресу ацинар-них i острiвцевих клiтин, апоптозу iз замщенням ади-поцитами [12, 16].
Лти. Даш експериментальних дослiджень пгдтвер-джують, що лiки можуть викликати некроз тканини шдшлунково! залози i подальше замщення жировою тканиною, бiльшiсть даних отримано на основi експериментальних моделей на тваринах. Описано, що корти-костеро!ди, гемцитабiн, розиглiтазон та октреотид можуть бути пов'язаш з панкреатичним стеатозом [12, 16].
Хрошчш захворювання печшки. М. Сасаю i ствавт. припустили, що панкреатичний лшоматоз може бути викликаний хрошчними захворюваннями печiнки, яю призводять до обструкци протоки ПЗ. Тепер юнують повгдомлення про окремi випадки стеатозу ПЗ у па-цiентiв iз хронiчним гепатитом В i цирозом печшки, що пiдтверджують дану гшотезу [21, 16].
Мальнутрищя. Недо!дання, квашюркор i СН1Д пов'язанi зi змшою в структурi пiдшлунково! залози, у тому числГ з розвитком лшоматозу пгдшлунково! залози [12, 16].
Панкреатит. Рецидивуючий гострий панкреатит може призвести до зменшення маси паренхiми iз замь щенням тканини адипоцитами [16].
Найбтьш поширеними причинами стеатозу пгд-шлунково! залози в дггей визнаються ожирiння та ме-таболiчний синдром [22]. На сьогодш немае шформа-цГ! щодо асоцiацi! мГж вгдповгдним генетичним фоном i схильнютю до стеатозу пгдшлунково! залози. Проте генетична схильнють, що пов'язана з ожиршням/ме-таболГчним синдромом, може бути залучена до виник-нення жирово! шфтьтрацГ! пгдшлунково! залози [23]. Генетична схильнють до ожирГння, дГабету й неалкогольно! жирово! хвороби печшки пов'зана з варГабель-нютю груп генГв:
1) генГв, пов'язаних з шсулшорезистентнютю (ади-понектину, резистину, рецептора шсулшу, рецептора
меланокортину-4 (MC4R), у-рецептора, що активуеться пероксисомними пролiфераторами (PPARy)) [24, 25];
2) гешв, пов'язаних з ожиршням (проопюмеланокорти-ну, a- i ß-меланоцитстимулюючого гормона (a- i ß-MSH), альфа-кетоглутаратзалежно! дiоксигeнази (FTO), ней-ромедину В (NMB)) [24, 26];
3) гешв, вщповщальних за печшковий мeтаболiзм втьних жирних кислот (печшково! лiпази, лептину, рецептора лептину, адипонектину мiкросомального бтка-транспортера триглщервдгв (ММТР), фосфатидилетанол-амiнмeтилтрансфeрази (РЕМТ)) [24];
4) цитокшасоцшованих гeнiв (туморнекротизуючо-го фактора a, штерлейкшу-10);
5) гешв, асоцшованих iз розвитком й прогресуван-ням стеатозу пeчiнки (iнсулiнрeгульованоï фосфолшази (PNPLA3), бiлка-рeгулятора глюкокгнази (GCKR), аполь попроте!ну С3 (АРОСЗ), лiзофосфолiпази-1 (LYPLALI) [24, 27, 28].
Обидвi нозологи — НАЖХП та НАЖХПЗ асоцшоваш з ризиком розвитку дiабeту та пгдвищенням загального кардiоваскулярного ризику незалежно вiд вiку, статi, ожи-ршня та iнших мeтаболiчних факторiв [29], тому визна-чення генетичного пгдГрунтя розвитку стеатозу пeчiнки та тдшлунково! залози е перспективним напрямком.
Ешдемюлопя
Поширeнiсть НЖХПЗ у загальнiй популяцй' на-ближаеться до 16 %, за даними популяцшного досль дження, проведеного в Гонгконгу [12]. Дослгдження, проведене в Джакарт (2015 р.), продемонструвало, що стеатоз пiдшлунковоï залози е частою знахгдкою серед дорослого населення з частотою виявлення при профь лактичному отвдд до 35 % [30, 31].
Зпдно з даними дослгдниыв iз США (2016), стеатоз ПЗ вiдмiчаеться в 10 % дитячого населення та тюно асоцшований з ожирiнням i стеатозом печшки [32].
Проте навггь з урахуванням обмежень цих досль джень, а саме орiентованостi на пащенпв лiкарeнь, усi вони свгдчать про високий рiвeнь поширeностi стеатозу ПЗ серед населення загалом.
Даними численних дослгджень останнiх рокiв шд-твeрджeнi вiрогiднi вiдмiнностi мiж ризиком розвитку стеатозу пгдшлунково! залози в рiзних eтнiчних гру-пах (юпанський > афроамериканський > кавказький етнос) [33].
Гендерш вiдмiнностi розподiлу вюцерального жиру та плазмових триглiцeридiв були продемонстроваш в багатьох дослiджeннях. Шльсен i спiвавт. (2012) припустили, що експорт втьних жирних кислот у крово-тiк, що е результатом вюцерального лiполiзу, активш-ший у жшок [34, 35].
Однак, за даними Дж. Лi (2009), А. Росш (2011), вмiст жирово! тканини ПЗ е вищим у представникгв чоловiчоï статi незалежно вгд 1МТ [22, 35, 36].
Таким чином, дат лггературних джерел свгдчать про значну поширeнiсть стеатозу пгдшлунково! залози, iнформацiя про поширення стеатозу ПЗ у представни-кiв рiзноï статi суперечлива i вимагае подальшого ви-вчення.
Патогенетичш аспекти розвитку ендокринноТ HeAOCTaTHOCTi пiдшлунковоí залози на фонi стеатозу органа
Жирова тканина тдшлунково! залози розглядаеть-ся як новий, асоцшований з ожирiнням фактор, що може сприяти розвитку дисфункци P-клiтин. Установлено [37], що вмют панкреатично! жирово! фракци позитивно корелюе з умiстом жирово! фракци печшки, а також iз рiвнем втьних жирних кислот плазми кровi (ВЖК).
Альтеращя жирово! тканини пов'язана зi збтьшен-ням пулу циркулюючих ВЖК, що вщграють важливу роль в ектошчному накопиченнi жиру i розвитковi за-палення. Клiтинний гомеостаз жирних кислот перед-бачае баланс мiж механiзмами генераци, транспор-тування та утитзаци. У клiтинах ссавцiв втьш жирнi кислоти генеруються шляхом синтезу de novo i шляхом гiдролiзу триглiцеридiв i фосфолiпiдiв клiтинними ль пазами. Проте клiтини нежирово! тканини мають об-межену емнiсть для збериання лiпiдiв. Порушення функцiй клггини або Г! загибель унаслiдок надмiрноl акумуляци лiпiдiв пояснюеться феноменом лшоток-сичностi. Лiпiдне перевантаження в панкреатичних Р-клгганах призводить до дисрегуляци ендокринно! функци [36—39]. Поеднана гiперглiкемiя посилюе не-гативнi наслiдки пiдвищеного рiвня плазматичних ВЖК на функцiю В-клгган; тому бiльш доречним е термш «глюколшотоксичшсть».
У кровi жирнi кислоти перебувають у етерифь кованому (пов'язаному з альбумшом) або неетери-фшованому станi, дiапазон концентрацiй варiюе вщ 100 мкмоль/л до 1 ммоль/л, рiвень залежить вiд часу доби [34]. Хрошчне пiдвищення рiвня ВЖК може бути викликано безлiччю причин харчового i стресового типу. Порушення метаболiзму ВЖК — ключова по-дiя, що призводить до шсулшорезистентносп [39, 43]. У проспективному дослщженш М. Мает i спiвавт. (1997) виявлено, що порушення толерантносп до глю-кози асоцiйоване з високими рiвнями ВЖК натщесер-це. Автори дшшли висновку, що пiдвищенi рiвнi ВЖК е предикторами розвитку порушено! толерантност до глюкози незалежно вщ наявностi шсулшорезистент-ностi та порушення секреци глюкози [39].
Надлишок ВЖК може призводити до порушення функци Р-кттин рiзними шляхами:
— через порушення секреци шсулшу;
— активацш запального процесу в P-клiтинах та !х апоптоз;
— мiтохондрiальну дисфункцiю та оксидативний стрес;
— стрес ендоплазматичного ретикулуму (ЕПР).
Стеатоз ПЗ та порушення секрецП шсулшу
Жирш кислоти та !х похiднi дiють не ттьки як ме-таболiчнi субстрати, але головним чином як сигнальш молекули, що впливають на секрецш iнсулiну [36]. Го-стре збтьшення концентраци ЖК призводить до по-
Примтки: чорн стрлки позначають активуючудю, червон1 Т-лнй — '¡нпбуючу дю. ВЖК — вльн1 жирн кислоти; JNK — Jun N-термнальна кназа; PKC — проте/нкназа C; IKK- ß — '¡нпб'тор ядерного фактора каппа B кнази ß; ROS — активн форми кисню; PI3K — фосфатидилнозитол-3-кназа; DAG — д'1ацилгл'1церол; TAG — тригл1цериди; LCA-КоА — довголанцюгов! ацил-КоА; NF-kB — ядерний фактор каппа В; РКВ — проте/нюназа В — становить собою серинтреонiнкiназу, також в'щому як Akt [46].
Рисунок — 1 Спрощена модель, що демонструе, яким чином надлишок вльних жирних кислот призводить до нсулнорезистентност та розвитку запально/ реакцп в клтинах
силення глюкозостимульовано! секреци шсулшу. На-впаки, при хрошчному Brami висоы концентраци ЖК порушують секрецш шсулшу i несприятливо впливають на виживанють ß-клггин [37].
1снують переконливi докази зв'язку мiж ектотч-ним накопиченням лшщв i розвитком резистентност до шсулшу. Проте в деяких випадках, таких як «парадокс атлетав», спостериаеться вщсутшсть кореляци мiж ектошчним накопиченням лшщв i периферичною резистентнютю до шсулшу. Дшсно, спортсмени здатш демонструвати високу чутливiсть до шсулшу при наяв-ностi пiдвищеного рiвня внутрiшньом'язових жирних кислот [39, 40]. Таким чином, ектошчне накопичення жирних кислот у нежировш тканинi може розглядати-ся як маркер виникнення резистентност до iнсулiну, але не як безпосередня причина шсулшорезистент-ност [41].
Найбiльш ранньою реакцiею ß-клп'ин на резис-тентнiсть периферичних тканин до шсулшу е шдви-щення активностi синтезу та секрецй' шсулшу. Ре-зистентнiсть до iнсулiну е станом, при якому юнуюча кшьысть iнсулiну викликае субнормальну бiологiчну реакцш. Зокрема, вона характеризуеться зниженням здатност iнсулiну стимулювати використання глюкози м'язами i недостатшм пригнiченням печiнкового синтезу i видтення глюкози [45].
Наявнють цих змiн у препубертат викликае осо-бливе занепокоення, тому що резистентнють до шсуль ну i пов'язаш з ним ускладнення можуть посилюватися
пГд впливом статевого дозрiвання через фiзiологiчне зниження чутливостГ до шсулшу, пов'язане з нормаль-ним перебиом пубертатного перiоду [47].
Тривала дГя ВЖК може змiнювати експресiю гешв, що кодують ферменти, якг вiдiграють важливу роль у метаболiзмi глюкози, зокрема гексокiнази. Так, вплив ВЖК збiльшуе активнiсть гексокiнази, що, зГ свого боку, здатна зрушити реагування шсулшу на бГльш низьы концентрацй глюкози Г викликати пГдви-щену секрецГю ГнсулГну при низькГй концентрацй' глюкози [48]. 6 свГдчення того, що ВЖК шдукують пору-шення секреци ГнсулГну шляхом активаци рецепторГв GPR40. БГлок GPR40 (або рецептор вГльних жирних кислот 1) у високш концентрацй експресуеться в пан-креатичних P-клiтинах, а також активуеться середньо-Г довголанцюговими ЖК. Показано, що в людини мутаци гена GPR40 Гз втратою його функци асоцiюються з порушенням секреци ГнсулГну [48, 49].
Виникаюча гшершсулшемГя сприяе збГльшенню маси Р-китин в основному за рахунок активаци про-цесу реплГкацГ!. Однак на моделях тварин Г в людини було продемонстровано, що шсля машфестаци даа-бету спостерГгаеться прогресуюче зниження функцГ! Г зменшення маси Р-китин. Ключовим регуляторним бГлком у цих процесах е фактор транскрипци Fox01 (Forkhead). Fox01 належить до шмейства транскрип-цГйних факторГв, що контролюють експресш генГв, як! беруть участь у фундаментальних клГтинних процесах, таких як апоптоз, реакщя на окислювальний стрес, клГтинна пролГферацГя, кштинне диференцГювання та регуляцГя енергетичного метаболГзму [40]. Таким чином, здаеться можливим, що ВЖК можуть шпбувати транскрипцГю гена ГнсулГну Г пригшчувати бГосинтез ГнсулГну [42].
Актива^я запального процесу та апоптоз в-клтин
У китиш з жирних кислот, не витрачених на Р-окислення, спочатку синтезуються фосфолшГди, а потГм триглГцериди, що акумулюються в цитоплаз-мГ, яка е пГдГрунтям стеатозу паренхГматозних орга-нГв. ТриглГцериди можуть бути резервуаром LC-КоА, оскГльки Р-клГтини пГдшлунково! залози експресують гормон-чутливу лшазу Г здшснюють активний лГполГз. LC-КоА накопичуються в цитоплазмГ, де вони також можуть бути використаш як попередник даацилглще-ролу (ДАГ) або синтезу церамщв [43].
ДАГ е глГцеридом, що складаеться з двох ланцю-пв жирних кислот, ковалентно пов'язаних Гз молекулою глщерину. ДАГ, штермедаат обмГну триглГцеридГв Г фосфолГпГдГв, е важливим вторинним месенджером у внутрГшньоклГтиннш сигналГзацГ!. РГзнГ комбГнацГ! Гз сигнальними молекулами за допомогою ДАГ можуть активувати специфГчну протешюназу С (РКС). Акти-вацГя РКС може пГдвищити здатнГсть юназ, таких як JNK Г ГнгГбГтор юнази кВ, фосфорилювати субстрат 1 рецептора ГнсулГну (IRS-1) [27], що ГнгГбуе дГю ГнсулГну через руйнування взаемоди IRS-1 Гз рецептором ГнсулГну [50].
ДАГ е активатором IкB-кiнази (IKK), що активь зуе фактор NF-кВ. IKK е ферментним комплексом, що бере участь у поширенш кштинно!' втповщ на за-палення [41]. IKK може бути активована ВЖК через взаемодш з TэП-подiбними рецепторами-4 [51]. Тран-скрипцiйний фактор NF-кВ е ушверсальним фактором транскрипцй', що контролюе експресiю генiв iмунноï вiдповiдi, апоптозу i кштинного циклу. Таким чином, активащя NF-кВ пов'язана з експрешею прозапальних генiв, розвитком запалення ß-клп'ин, дисфункцiею ß-клiтин та ïx апоптозом.
Церамти можуть бути причиною стресу ß-клiтин та порушення секрецй' шсулшу. Експерименти з викорис-танням культури клгган показали, що церамiди можуть пригшчувати поглинання глюкози шляхом блокуван-ня транслокацй' iнсулiнзалежного бiлка — перенос-ника глюкози GLUT4 до плазматично!' мембрани, що асоцiйовано зi зниженням чутливостi клiтин до шсулшу. В ошб з ожиршням, поеднаним з шсулшорезис-тентнiстю, рiвнi церамiду в скелетних м'язах шдвищеш в 2 рази. Вiдомо, що церамт також може iндукувати апоптоз ß-клгган [52, 53].
Надлишок церамту гальмуе передачу шсулшово-го сигналу за рахунок пригшчення фосфорилюван-ня протешкшази В (Ak/PKB). Активацiя сигнал1зацй' Akt/PKB захищае клiтини вiд шдукованого вiльними жирними кислотами апоптозу i модулюе стiйкiсть кль тин до стресу ЕПР. Тобто шпбування даного сигнального шляху пщ впливом церамщв може призводити до апоптозу ß-клп'ин та зниження стшкосп до стресу ендоплазматичного ретикулуму [50, 52].
М'похондр'юльна дисфункция та оксидативний стрес
Втьш жирш кислоти е джерелом ДАГ та церамiдiв, також ВЖК можуть бути транспортоваш в мггохондрй' для окислення до ацетил-KoA. Ацетил-КоА через цикл трикарбонових кислот е джерелом втновлювальних екшваленпв (NADH i FADH2), що втдають електрони для подальшо!' генерацй' аденозинтрифосфату в лан-цюзi перенесення електронiв. Пiд час перенесення електрошв генеруеться супероксид-iон (О2-), що може викликати окислювальний стрес i потенцшну шдукцш антиоксидантних елеменпв реагування для зниження рiвня окисного стресу.
Пiдвищений рiвень малонiлкоензиму А (обумов-лений гiперглiкемiею) здатний шпбувати активнють карштинпальмиоттрансферази-1, що призводить до зменшення мггохондр1ального ß-окислення i подаль-шого стимулювання внутрiшньоклiтинного накопи-чення триглiцеридiв [53].
Мiтоxондрiальна дисфункцiя включае зниження кiлькостi мiтоxондрiй i мггохондр1ального бiогенезу i/або зменшення експресй' мiтоxондрiальниx окис-лювальних бiлкiв, таких як комплекси ланцюга перенесення електрошв. Щ змiни, ймовiрно, призводять до зниження окислення субстратав. Зменшений потш електронiв через ланцюг перенесення електрошв може згодом призвести до витоку електрошв i втьних форм
кисню з подальшою появою окислювального стресу та пошкодження кштин. На фон! оксидативного стресу може розвиватись мггофапя (видалення пошкодже-них мггохондрш, що запобiгае загибелi кштин) або апоптоз, що знижуе утитзацш ВЖК та призводить до збтьшення накопичення лшщв. Активш пром!жш продукти обмшу лшщв, так! як дiацилглiцерол i цера-м!ди, здатнi викликати пригшчення сигнального шляху шсулшу. Як в!домо, Р-китини е дуже чутливими до дц активних форм кисню i реактивних форм азоту. Також окислювальний стрес, як i ДАГ, е активатором 1кВ-юнази, що активiзуе фактор NF-кВ, асоцшова-ний з експрешею прозапальних генiв та дисфункщею Р-клгган [54].
Стресс ендоплазматичного ретикулуму та дисфунк^я в-клтин
Слд зазначити, що ф!зюлопчш процеси зсiдання полшептидного ланцюга (фолдинг), дозрiвання, збе-риання i транспорт бтив перебiгають в ЕПР. Ендо-плазматичний ретикулум е надзвичайно чутливою до змш гомеостазу внутршньоклп'инною структурою, що здiйснюе контроль якост протеТшв, яи проходять тут процес дозрiвання (посттрансляцiйна модифша-щя i зсiдання) перед переходом !х до апарату Гольдш, причому вш бтки, що неправильно зстися, затриму-ються i обов'язково знищуються. Важливу ф!зюлопч-ну роль вш вiдiграе в кштинах, пов'язаних !з синтезом велико! ктькосп протеТшв для секреци, зокрема в P-клiтинах [52]. В!домо, що накопичення неструкту-рованих бтыв, граничнi вiдхилення енергетичного балансу (глюко- i лшотоксичнють, гшоксш та ш.) впли-вають на просвгт ЕР i можуть iндукувати дисфункцш Р-китин. При наявностi мюфолдингу в ЕПР широко експресуються трансмембраннi сигнальш бтки: проте-Тныназа РНК (PERK), що активуе фактор транскрипци 6 (ATF6) i iнозитолзалежний фермент 1 (IRE1) (рис. 2). Щ сигнальш бтки активуються шляхом прямого i/або непрямого зв'язування з бiлками, фолдинг яких пору-шений. Комбiнованi сигнали в!д IRE1, PERK i ATF6 впливають на регуляцiю генiв, що кодують шаперони, оксидоредуктазу i цтий ряд ферментiв. У результатi
СТРЕС
-| ЕНДОПЛАЗМАТИЧНОГО
РЕТИКУЛУМУ
/ Т \
IRE1 PERK
ATF6
ПРОСВ1Т ЕПР
ЦИТОЗОЛЬ
4
4
i
- Шаперони
- ЕПР-асоцшована деграда^я
- Ремоделювання мембрани
- Шаперони
- ЕПР-асоцшована деградацiя
- Зупинка клiтинного циклу
- Шаперони
- ЕПР-асоцшована деграда^я
Рисунок 2 — Механ1зми реатзацИ стресу ЕПР [57]
активуеться комплексний сигнальний мехашзм в!дпо-вщ неструктурованих бтыв (unfolded protein response), спрямований на в!дновлення нормально! функци ЕПР шляхом зменшення активност трансляци, деградаци неправильно структурованих бтыв i посилення тран-скрипци генiв шаперонiв (бтыв, що сприяють фол-дингу). Якщо цей мехашзм не здатний втновити адек-ватну функцш ЕПР, вш запускае китинний апоптоз Р-клгган [55, 56].
У Р-клгганах стрес в ЕПР може бути наслтком ль потоксичносп, а також вш асоцшований !з розвитком iнсулинорезистентностi i запаленням жирово! тка-нини, що спостериаеться при ожиршш i ЦД 2 типу. Бтьше того, ЕПР сам е основним джерелом активних форм кисню, хвиля окисного стресу, що поширюеться з ЕПР, також може активувати як шлях JNK/AP-1, так i шлях IKK/NF-кВ, насл!дком чого може бути приско-рення прогресування резистентност до шсулшу [57].
Щ результати пткреслюють складнють взаемозв'я-зыв м!ж стеатозом п^дшлунково! залози та д!ею шсулшу. Припускаеться, що взаемозв'язок м!ж стеатозом паренх!матозних оргашв i полюрганною резистентню-тю до шсулшу е багатофакторним та неодноспрямо-ваним.
Патогенетичн аспекти екзокринноf недостатност пдшлунково)' залози на фон стеатозу органа
1ншою кшшчно значущою стороною стеатозу тд-шлунково! залози е можливють розвитку екзокринно! недостатность Загалом панкреатична екзокринна не-достатнють шдшлунковоТ залози спостер!гаеться при-близно в одше! третини пащенпв, як! страждають в!д ожиршня [58].
З одного боку, явища мальдигести i мальабсорбци в данш категори пашенпв можуть розглядатися як вторинш. Однак К. Дупонт i ствавт. (1989) спосте-р!гали зниження екзокринно! функци п^дшлунково! залози в дитячому та птлп'ковому вод на rai стеатозу птшлунково! залози, пояснюючи це негативним па-ракринним впливом адипоципв на функцюнальний стан ацинарних клгган [59], що особливо сприйнят-лив! до троф!чно! та стимулюючо! ди шсулшу, через присутнють на ацинарних китинах шсулшових ре-цептор!в, як! беруть участь у регуляци синтезу травних ферменпв [60]. Як в!домо, ацинарш клггани, що роз-ташоваш поруч з остр!вцями (перинсулярш ацинуси), мають бтьший розм!р, шж шш!, мютять велику ыль-ысть гранул зимогешв, що в!домо п!д назвою «феномен Галло» [60].
У лгтературних джерелах е докази того, що екзокринна недостатнють при стеатоз! п^дшлунково! залози може бути асоцшована з великим числом ф!з!о-лопчних i б!ох!м!чних процес!в, як1 включають в себе зниження секрец!! ендогенного шсулшу i його здатнос-ri регулювати метабол!зм глюкози, зниження експреси м!кроРНК ам!лази, що супроводжуеться зниженням синтезу та вивтьненням цього ферменту, зниження ци-тозольно! концентрац!! кальцш (Ca2+) i магн!ю (Mg2+),
зниження активносп №+-К+-АТФази i тирозинкшази, а також нечутливГсть холецистокГнГнових рецепторГв панкреатичних ацинарних клГтин [61].
При безпосередньому накопиченш жирових кра-пель в ацинарних кштинах (що заперечуеться рядом дослгдниюв) !х дисфункцГя може пояснюватися лшо-токсичнГстю [16].
3i свого боку, ВЖК впливають як на клггани, так i на капгляри ПЗ. У результатГ шеми створюеться кисле середовище (ацидоз), при якому посилюеться токсич-нГсть ВЖК. Автори також вказують на ще один важли-вий момент — це пгдвищена в'язкГсть кровГ через ви-сокий рГвень хГломГкронГв, що може стати причиною порушення мшроциркуляци в ПЗ та и шеми [60].
Роль адипоцитокМв у розвитку зовн'шньосекреторно)' та внутр'шньосекреторно)' недостатност пдшлунково)' залози
ВГдомо, що клггани жирово! тканини секретують цитокГни, такГ як фактор некрозу пухлини a (ФНП-a), ГнтерлейкГн (1Л)-6 i -8, а також видгляють адипокГни, такГ як лептин, адипонектин, резистин. Рецептори лептину та адипонектину наявш на Р-клгганах ПЗ. Адипоцитокши е бГоактивними пептидами, що мо-дулюють метаболГзм шсулшу та катаболГзм жиру через внутршт механГзми, вГдомГ як адипошсулярна вГсь (рис. 3). Установлено, що рГвень адипонектину при ожирГннГ знижений, тодГ як лептину та резистину — пгдвищений. ПротизапальнГ ефекти адипонектину включають зниження регуляцГ! прозапальних цитокГнГв i пГдвищення регуляци протизапальних ци-токГнГв, зокрема зниження секрецГ! моноцитами 1Л-6 i ФНП-a. Прозапальна активнГсть лептину проявля-еться його здатнютю вивГльняти 1Л-6 i ФНП-a з ма-крофагГв [58, 61].
У дослгдженнях in vitro показано, що при стеатозГ ПЗ концентращя лептину та Гнших адипоцитоишв пгдви-щена, особливо в далянщ острГвцГв ПЗ. Паракринний вплив цих молекул не тгльки може сприяти дисфункци Р-клГтин, а також впливае на Гнкреторну функцГю ПЗ [58, 61].
Рисунок 3 — Взаемозв'язок м'ж жировою тканиною i В-клтинами пдшлунково/ залози: адипошсулярна всь [58]
1снують експериментальш докази того, що лептин стимулюе окислення жирних кислот, дшчи без-посередньо на клГтини тдшлунково! залози, Г тим самим обмежуе клГтинне накопичення триглщеридГв [61, 59].
Патогенетичн аспекти розвитку фiброзу на ш стеатозу п'дшлунково)' залози
Запальш цитокГни, фактори росту (тромбоцит-асоцшований фактор росту Г трансформуючий фактор росту Р1), оксидативний стрес, зГ свого боку, при-зводять до активацГ! панкреатичних зГрчастих клГтин (ПЗК), якГ вдаграють ключову роль у розвитку фГброзу ПЗ. ПЗК розташованГ в перГацинарному просторГ Г ма-ють довп цитоплазматичнГ вГдростки, що охоплюють основу ацинуса, становлячи приблизно 3,99 % вГд за-гально! кГлькостГ клГтин пГдшлунково! залози. Вони здатнГ трансформуватися зГ стабГльного лГпГдовмГсного до мюфГбробластоподГбного фенотипу [61, 62].
ПЗК виконують широкий спектр функцш, ма-ють здатнють до скорочення, пролГферацГ!, можуть синтезувати компоненти позаклгганного матриксу (сприяючи фГброзуванню тканини залози) Г вплива-ти на оточуюче клГтинне середовище. Активний стан ПЗК характеризуеться синтезом а-гладком'язового актину, глГального фГбрилярного кислого бГлка, кола-гену I Г III типу, десмГну, вГментину, металопроте!наз (ММР-1, -2), тканинних ГнгГбГторГв металопроте!наз (TIMP-1, -2), а також синтезом протеоглшашв Г гГа-луроново! кислоти. Важливо вГдзначити, що ПЗК са-мостГйно здатнГ синтезувати цитокГни, такГ як ТРФ-Р, 1Л-1, цГ спостереження свГдчать про Гснування авто-кринних циктв, що сприяють збереженню активацГ! ПЗК шсля припинення ди первинного пошкоджуючо-го чинника, що пов'язане з розвитком фГброзу органа, втратою функци з подальшим розвитком екзокринно! недостатностГ [62].
СлГд зазначити, що ПЗ мае велик компенсаторнГ можливость Для повного перетравлення жирГв досить функцюнування 2/3 паренхГми ПЗ, перетравлення битв — 1/2, вуглеводГв — 1/10. ТГльки при дефщит про-теаз Г лГпаз понад 90 % розвиваються клшГчш прояви зовшшньосекреторно! недостатностГ. У мГру прогресу-вання процесу розвиваеться функцГональна панкреа-тична недостатнГсть унаслГдок втрати функцюнуючо! паренхГми органа, що виникае в результатГ запально! деструкцГ! та фГброзу тканини [63].
Однак у дггей з урахуванням функцюнально! не-зртосп залози найбГльш часто вГдмГчаеться вГдносна недостатнГсть пГдшлунково! залози — це оборотний стан, при цьому структура пГдшлунково! залози не порушена, однак порушуеться адекватна секрецГя фер-менпв.
Висновки
1. НайбГльш поширеними причинами стеатозу пГдшлунково! залози е ожиршня та метаболГчний синдром, що здатнГ призводити до формування неалкогольно! жирово! хвороби пГдшлунково! залози.
2. НЖХПЗ е дiагнозом виключення, що потребуе ретельного обстеження пащента з метою виключення вторинних причин стеатозу.
3. Надлишок вiльних жирних кислот асоцiйований з ектопiчним накопиченням жиру з розвитком лшоток-сичносп, що проявляеться порушенням секрецй' шсулшу, розвитком мiтохондрiально! дисфункцй', оксида-тивного стресу, стресу ЕПР, шсулшорезистентносл та апоптозу ß-клiтин, що, зi свого боку, призводить до порушення ендокринно! функцй' тдшлунково! залози.
4. Порушення екзокринно! функцй' при стеатозi тдшлунково! залози може пояснюватися лшотоксич-нiстю та негативним паракринним впливом адипоци-тiв на ацинарнi клггини.
5. Тривалий вплив пошкоджуючих факторiв, що секретуються жировою тканиною, асоцшований з ак-тивацiею панкреатичних зiрчастих клiтин iз можливим розвитком фiброзу пiдшлунково! залози.
Конфл^ iHTepeciB. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлшту iнтересiв при пiдготовцi дано! статп.
References
1. Report of the commission on ending childhood obesity. Geneva, World Health Organization, 2016. Available from: http:// www.who.int/entity/end-childhood-obesity/publications/echo-report/en.
2. Lobstein T, Jackson-Leach R. Estimated burden of paediatric obesity and co-morbidities in Europe. Part 2. Numbers of children with indicators of obesity-related disease. Int J Pediatr Obes. 2006;1(1):33-41.
3. Pizzi MA, Vroman K. Childhood obesity: effects on children's participation, mental health, and psychosocial development. Occup Ther Health Care. 2013;27:99-112. doi: 10.3109/07380577.2013.784839.
4. Hedley AA, Ogden CL, Johnson CL, Carroll MD, Curtin LR, Flegal KM. Prevalence of Overweight and Obesity Among US Children, Adolescents, and Adults, 1999-2002. JAMA. 2004;291(23):2847-2850. doi: 10.1001/jama.291.23.2847.
5. Wang Y, Lobstein T. Worldwide trends in childhood overweight and obesity. International Journal of Pediatric Obesity. 2006;1:11-25. doi: 10.1080/17477160600586747.
6. Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W, Newman WP 3rd, Tracy RE, Wattigney WA. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa Heart Study. New England Journal of Medicine. 1998;338:1650-1656. doi: 10.1056/ NEJM199806043382302.
7. Chiarelli F, Marcovecchio Maria Loredana. Insulin resistance and obesity in childhood. Eur J Endocrinol. 2008;159:67-74. doi: 10.1530/EJE-08-0245.
8. Miller AL, Lee HJ, Lumeng JC. Obesity-associated biomarkers and executive function in children. Pediatr Res. 2015;77:143-147. doi: 10.1038/pr.2014.158.
9. Siddiqui MS, Cheang KL, Luketic VA, Boyett S, Idowu MO, Patidar K, et al. Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) Is Associated with a Decline in Pancreatic Beta Cell (ß-Cell) Function. Digestive Diseases and Sciences. 2015;60(8):2529-37. doi: 10.1007/s10620-015-3627-7.
10. Smits M, van Geenen EJ. The clinical significance of pancreatic steatosis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8(3):169-77. doi: 10.1038/nrgastro.2011.4.
11. Banadyha NV. Enzyme Therapy in Pediatrics, appropriateness and balance approach to its implementation. Zdorov'ye Rebenka. 2014;4(55):102-107. (in Ukrainian).
12. Prachayakul V, Aswakul P. Pancreatic Steatosis: What Should Gastroenterologists Know? J Pancreas (Online). 2015;16(3):227-231. doi.org/10.6092/1590-8577/2987.
13. Schaefer JH. The normal weight of the pancreas in the adult human being: A biometric study. Anat Rec.1926;32:119-132.
14. Ogilvie RF. A quantitative estimation of the pancreatic islet tissue. Q J Med. 1937;6:287-300. doi: 10.1093/oxfordjournals. qjmed.a068286.
15. Olsen TS. Lipomatosis of the pancreas in autopsy material and its relation to age and overweight. Acta Pathol Microbiol. 1978;86A:367-73. doi: 10.1111/j.1699-0463.1978.tb02058.
16. Catanzaro R, Cuffari B, Italia A, Marotta F. Exploring the metabolic syndrome: Nonalcoholic fatty pancreas disease. World Journal of Gastroenterology. 2016;22(34):7660-7675. doi: 10.3748/wjg.v22.i34.7660.
17. Hassan F, Byersdorfer C, Nasr S. Severe Shwachman-Diamond syndrome and associated CF carrier mutations. Respiratory Medicine CME. 2010;3(1);18-19. doi:10.1016/j. rmedc.2009.02.001.
18. Alkhouri N, Kaplan B, Kay M, et al. Johanson-Blizzard syndrome with mildphenotypic features confirmed by UBR1 gene testing. World Journal of Gastroenterology. 2008;14(44):6863-6866. doi: 10.3748/wjg.14.6863.
19. Rzder H, Haldorsen IS, Ersland L, Grüner R, Taxt T, Sevik O, et al. Pancreatic Lipomatosis Is a Structural Marker in Nondiabetic Children With Mutations in Carboxyl-Ester Lipase. Diabetes. 2007;56(2):444-449. doi: 10.2337/db06-0859.
20. Gardner DS, Tai ES. Clinical features and treatment of maturity onset diabetes of the young (MODY). Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. 2012;5:101-108. doi: 10.2147/DMSO.S23353.
21. Sasaki M, Nakanuma Y, Ando H. Lipomatous pseudohypertrophy of the pancreas in a patient with cirrhosis due to chronic hepatitis B. Pathol Int. 1998;48:566-568. PMID: 9701022. doi: 10.1111/j.1440-1827.1998.tb03951.x].
22. Targher G, Rossi AP, Zamboni GA, Fantin F, Antonioli A, Corzato F, et al. Pancreatic fat accumulation and its relationship with liver fat content and other fat depots in obese individuals. . J Endocrinol Invest. 2012;35:748-753. doi: 10.3275/8011.
23. Hori M, Mutoh M, Imai T, Nakagama H, Takahashi M. Possible Involvement of Pancreatic Fatty Infiltration in Pancreatic Carcinogenesis. JOP. J Pancreas (Online). 2016;17(2):166-175.
24. Stepanov YuM, Abaturov AYe, Zavgorodnia N.Yu, Skyrda I.Yu. Nonalcoholic fatty liver disease in children (Part I). Hastroenterolohiya. 2015;2(56):99-107. (in Ukrainian).
25. Xi B, Chandak GR, Shen Y, Wang Q, Zhou D. Association between common polymorphism near the MC4Rgene and obesity risk: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012;7:e45731. PMID: 23049848. doi: 10.1371/journal.pone.0045731.
26. Lee YS, Challis BG, Thompson DA, Yeo GS, Keogh JM, Madonna ME, et al. A POMC variant implicates beta-melanocyte-stimulating hormone in the control of human energy balance. Cell Metab. 2006Feb;3(2):135-40. doi: 10.1016/j.cmet.2006.01.006.
27. Romeo S, Kozlitina J, Xing C, Pertsemlidis A, Cox D, Pennacchio LA, et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nature Genetics. 2008;40(12):1461-1465. doi: 10.1038/ng.257.
28. Santoro N, Zhang CK, Zhao H, Pakstis AJ, Kim G, Kursawe R, et al. Variant in the Glucokinase Regulatory Protein (GCKR) Gene is Associated with Fatty Liver in Obese Children and Adolescents. Hepatology. 2012Mar;55(3):781-9. doi: 10.1002/hep.24806.
29. Horng-Yih Ou, Chih-Yuan Wang, Yi-Ching Yang, Ming-Fong Chen, Chih-Jen Chang. The association between nonalcoholic fatty pancreas disease and diabetes. PLoS One. 2013;8:e62561. PMID: 23671610. doi: org/10.1371/journal.pone.0062561.
30. Targher G, Rossi AP, Zamboni GA, Fantin F, Antonioli A, Corzato F, et al. Pancreatic fat accumulation and its relationship with liver fat content and other fat depots in obese individuals. . J Endocrinol Invest. 2012;35:748-753. doi: 10.3275/8011.
31. Lesmana CRA, Pakasi LS, Inggriani S, Aidawati ML, Lesmana LA. Prevalence of Non-Alcoholic Fatty Pancreas Disease (NAFPD) and its risk factors among adult medical check-up patients in a private hospital: a large cross sectional study. BMC Gastroenterology. 2015;15:174. doi: 10.1186/s12876-015-0404-1.
32. Pham YH, Bingham BA, Bell CS, Greenfield SA, John SD, Robinson LH, Eissa MA. Prevalence of Pancreatic Steatosis at a Pediatric Tertiary Care Center. South Med J. 2016;109:196-198. doi: 10.14423/SMJ.0000000000000432.
33. Le K-A, Ventura EE, Fisher JQ, Davis JN, Weigensberg MJ, Punyanitya M, et al. Ethnic Differences in Pancreatic Fat Accumulation and Its Relationship With Other Fat Depots and Inflammatory Markers. Diabetes Care Feb. 2011;34(2):485-490. doi: 10.2337/dc10-0760.
34. Nielsen S, Guo Z, Johnson CM, Hensrud DD, Jensen MD. Splanchnic lipolysis in human obesity. Journal of Clinical Investigation. 2004;113(11):1582-8. doi: 10.1172/JCI200421047.
35. Lee JS, Kim SH, Jun D W, Han JH, Jang EC, Park JYet al. Clinical implications of fatty pancreas: Correlations between fatty pancreas and metabolic syndrome. World Journal of Gastroenterology. 2009;15(15):1869-1875. doi: 10.3748/wjg.15.1869.
36. Miyazaki Y, Glass L, Triplitt C, Wajcberg E, Mandarino LJ, DeFronzo RA. Abdominal fat distribution and peripheral and hepatic insulin resistance in type 2 diabetes mellitus. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;283:1135-1143. doi: 10.1152/ ajpendo.00327.2001.
37. Li J, Xie Y, Yuan F, Song B, Tang C Noninvasive quantification of pancreatic fat in healthy male population using chemical shift magnetic resonance imaging: effect of aging on pancreatic fat content. Pancreas. 2011;40(2):295-9. doi: 10.1097/ MPA.0b013e318201669f.
38. Biddinger SB, Kahn CR. From mice to men: insights into the insulin resistance syndromes. Annual Review of Physiology 2006;68:123-158. doi: 10.1146/annurev.physiol.68 040104.124723.
39. Vel'kov VV. Free fatty acids are a new marker of insulin resistance and ischemia. Dal'nevostochnyi meditsinskii zhurnal. 2008;4:12-18. (in Russian).
40. Xuejun HY. The role of fatty acid metabolism and lipotoxicity in pancreatic b-cell injury: Identification of potential therapeutic targets. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2012;2(4):396-402. doi: 10.1016/j.apsb.2012.05.003.
41. Assimacopoulos-Jeannet F. Fat storage in pancreas and in insulin-sensitive tissues in pathogenesis of type 2 diabetes.
International journal of obesity and related metabolic disorders. 2004;28:53-57. doi: 10.1038/sj.ijo.0802857.
42. Karpe F, Dickmann JR, Frayn KN. Fatty acids, obesity, and insulin resistance: time for a reevaluation. Diabetes. 2011;60(10):2441-2449. doi: 10.2337/db11-0425.
43. Giacca A, Xiao C, Oprescu AI, Carpentier AC, Lewis GF. Lipid-induced pancreatic cell dysfunction: focus on in vivo studies. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011;300:255-262. doi: 10.1152/ ajpendo.00416.2010.
44. Janikiewicz J, Hanzelka K, Kozinski K, Kolczynska K, Dobrzyn A. Islet ß-cell failure in type 2 diabetes — Within the network of toxic lipids. Biochem Biophys Res Commun. 2015;460(3):491-496. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.03.153.
45. Papa FR. Endoplasmic Reticulum Stress, Pancreatic b-Cell Degeneration, and Diabetes. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2:1-15. doi: 10.1101%2Fcshperspect.a007666.
46. King M.W. Introduction to Insulin Activities. Available from: http:// http://themedicalbiochemistrypage.org/insulin-7.php. Accessed: 2015.
47. Sinaiko AR, Steinberger J, Moran A, Hong C-P, Prineas RJ, Jacobs DR. Influence of insulin resistance and body mass index at age 13 on systolic blood pressure, triglycerides, and high-density lipoprotein cholesterol at age 19. Hypertension. 2006;48:730-6. doi: 10.1161/01.HYP. 0000237863.24000.50.
48. Li Y, Soos TJ, Li X, et al. Protein Kinase C 6 Inhibits Insulin Signaling by Phosphorylating IRS1 at Ser1101. J Biol Chem. 2004;279:45304-7. doi: 10.1074/jbc.C400186200.
49. Hasnain SZ, Prins JB, McGuckin MA. Oxidative and endoplasmic reticulum stress in ß-cell dysfunction in diabetes. J Mol Endocrinol. 2016 Feb;56(2):33-54. doi: 10.1530/JME-15-0232. Epub 2015 Nov 17.
50. Boucher J, Kleinridders A, Kahn CR. Insulin Receptor Signaling in Normal and Insulin-Resistant States. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2014;6(1):a009191. doi: 10.1101/ cshperspect.a009191.
51. Chavez, JA, Scott AS. A Ceramide-Centric View of Insulin Resistance. Cell Metab. 2012;15(5):585-594. doi: 10.1016/j. cmet.2012.04.002.
52. Sun J, Cui J, He Q, Chen Z, Arvan P, Liu M. Proinsulin Misfolding and Endoplasmic Reticulum Stress During the Development and Progression of Diabetes. Molecular aspects of medicine. 2015;42:105-118. doi: 10.1016/j.mam.2015.01.001.
53. Wang CY, Ou HY, Chen MF, Chang TC, Chang CJ. Enigmatic ectopic fat: prevalence of nonalcoholic fatty pancreas disease and its associated factors in a Chinese population. J Am Heart Assoc. 2014;3(1):e000297. doi: 10.1161/ JAHA.113.000297.
54. Montgomery MK, Turner N. Mitochondrial dysfunction and ininsulin resistance: an update. Endocr Connect. 2015;4:1-15. doi: 10.1530%2FEC-14-0092.
55. Samuel VT, Petersen KP, Shulman GI. Lipid-induced insulin resistance: unravelling the mechanism. Lancet. 2010;375: 2267-2277. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60408-4.
56. Minchenko DO. Molecular basis of obesity and its metabolic complications in children. Sovremennaya Pediatriya. 2015.2(66):109-112. (in Ukrainian), doi: 10.15574/SP.2015.65.10.
57. Fonseca SG, Gromada J, Urano F. Endoplasmic reticulum stress and pancreatic beta cell death. Trends in endocrinology and metabolism. 2011;22(7):266-274. doi: 10.1016/j.tem.2011.02.008.
58. Dunmore SJ, Brown JSP. The role of adipokines in fi-cell failure of type 2 diabetes. J Endocrinol. 2013 Jan 2;216(1):T37-45. doi: 10.1530/JOE-12-0278.
59. Grinevich VB, Sas EI, Kravchuk Y, Matiushenko KV. Pancreatic steatosis. Approaches to Therapy. Gastroenterologiya Sankt-Peterburga. 2012;2-3:5. (in Russian).
60. Samsonova NG, Zvenigorodskaya LA. Clinical and functional state of the pancreas and metabolic syndrome. Eksperimental'naja i klinicheskajagastrojenterologija. 2012;11:96-100. (in Russian).
61. Tkach SM. Nonalcoholic fatty pancreas disease: the natural course, pathogenesis, modern approaches to diagnosis and treatment. Sovremennaia gastroenterologiia. 2012;1(63):60. (in Russian).
62. Sirenko OYu. Pancreatic stellate cells as a morphological basis for the development of pzncreatic fibrosis. Morfologiya. 2010;4(1):5-12. (in Ukrainian).
63. Vinokourov LV, Dubcova EA, Popova TV. Functional pancreatic insufficiency in chronic pancreatitis: enzyme replacement therapy, nutritional care. Lechashhij vrach. 2012;2:3-9. (in Russian).
OTpuMaHO 16.01.2017 ■
Степанов Ю.М., Завгородняя Н.Ю., Лукьяненко О.Ю.
ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепр, Украина
Стеатоз пожелудочной железы у детей. Часть 1. Этиология, эпидемиология, патогенез
Резюме. Статья посвящена стеатозу поджелудочной железы у детей — патологическому состоянию, которое характеризуется аккумуляцией жира в поджелудочной железе. Стеатоз поджелудочной железы у пациентов с ожирением и избыточным весом при исключении других причин развития стеато-за определяется термином «неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы». В обзоре представлены данные, касающиеся истории изучения, этиологии, эпидемиологии и патогенеза данной патологии. Показано, что ключевым моментом в патогенезе заболевания является избыток свободных жирных кислот, способствующий аккумуляции жира
в паренхиматозных органах, в том числе в поджелудочной железе, нарушению функции островковых и ацинарных клеток и, как следствие, к эндо- и экзокринной панкреатической недостаточности. Для написания обзора осуществлялся поиск данных с использованием баз данных Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, CyberLeninka, РИНЦ по следующим ключевым словам: «стеатоз поджелудочной железы», «неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы», «дети».
Ключевые слова: стеатоз поджелудочной железы; ожирение; дети; обзор
Yu.M. Stepanov, N.Yu. Zavgorodnyaya, O.Yu. Lukianenko
State Institution "Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Pancreatic steatosis in children. Part 1.
Abstract. The article deals with the pancreatic steatosis (PS) in children — a pathological condition that is characterized by accumulation of fat in the pancreas. PS in patients with obesity and overweight in case of exclusion of other causes of steatosis is described by the term "non-alcoholic fatty disease of the pancreas". The review presents data concerning the history of the study, etiology, epidemiology and pathogenesis of this pathology. It is shown that the disease pathogenesis is based on the excess of free fatty ac-
Etiology, epidemiology and pathogenesis
ids, resulting in the accumulation of fat in pancreas, islet and acinar cells dysfunction and, consequently, — disorders of carbohydrate metabolism and exocrine pancreatic insufficiency. Data search was performed by using databases Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, CyberLeninka, RSCI with the following keywords: "pancreatic steatosis", "non-alcoholic fatty disease of the pancreas", "children".
Keywords: pancreatic steatosis; obesity; children; review
