CC BY
29
Clinical Medicine, Russian journal. 2020; 98(4) DOI http://dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-4-300-303
Clinical notes and case reports
Заметки и наблюдения из практики
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2020
Ершов В.И., Гадаев И.Ю., Антюфеева О.Н., Бочкарникова О.В., Соколова И.Я., Буданова Д.А.
^ЧЕТАНИЕ СИНДРОМА TEMPI С НАСЛЕДСТВЕННОЙ ТРОМБОФИЛИЕЙ
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, Москва, Россия
В настоящее время появляется много данных о клональных плазмоклеточных процессах, определяемых как плазмо-клеточные дискразии. Нами приводится случай впервые выявленного в России TEMPI-синдрома, относящегося к редкой форме плазмоклеточных дискразий, с описанием клинической симптоматики, трудностей дифференциального диагноза у больного и выявленной при этом синдроме генетической форме тромбофилии. Основными проявлениями TEMPI-синдрома являются телеангиэктазии, эритроцитоз, моноклоновая гаммапатия, перинефральное скопление жидкости и интрапульмональные шунты. В настоящее время четко не установлены механизмы системного влияния моноклональной секреции при этой форме плазмоклеточной дискразии и не разработаны терапевтические подходы к его лечению. Применение бортезомиба в дебюте болезни и далее в составе ротирующихся курсов c дексаметазоном и циклофосфаном дало клинико-гематологический эффект.
Ключевые слова: моноклоновая гаммапатия; TEMPI-синдром; тромбофилия; бортезомиб. Для цитирования: Ершов В.И., Гадаев И.Ю., Антюфеева О.Н., Бочкарникова О.В., Соколова И.Я., Буданова Д.А. Сочетание синдрома TEMPI с наследственной тромбофилией. Клиническая медицина. 2020; 98(4): 300-303. DOI: http://dx.doi.org/10.34651/0023-2149-2020-98-4-300-303
Для корреспонденции: Гадаев Игорь Юрьевич — канд. мед. наук, доцент кафедры Госпитальной терапии №1 Института клинической медицины им Н.В. Склифосовского; е-mail: [email protected]
Ershov V.I., Gadaev I.Yu., Antyufeeva O.N., Bochkarnikova O.V., Sokolova I.Ya., Budanova D.A. COMBINING TEMPI SYNDROME WITH HEREDITARY THROMBOPHILIA
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russia
At the present time, there is a lot of information about clonal plasma cell processes, def ned as the plasma cell dyscrasiаs. We present a case of TEMPI syndrome, which was f rst detected in Russia and belongs to a rare form ofplasma cell dyscrasia, with a description of the clinical symptoms, difficulties in differential diagnosis in the patient, and the genetic form of thrombophilia detected in this syndrome. The main manifestations of TEMPI syndrome are telangiectasias, erythrocytosis, monoclonal gammapathy, perinephric f uid collections, and intrapulmonary shunting. Currently, the mechanisms of the systemic effect of monoclonal secretion in this form of plasma cell dyscrasia have not yet been clearly established, and moreover, therapeutic approaches to its treatment have not been developed. The use of bortezomib in the onset of the disease and, further, as part of rotating courses with dexamethasone and cyclophosphane, gave a clinical and hematological effect.
Keywords: monoclonalgammopathy; TEMPI-syndrom; thrombophilia; bortezomib.
For citation: Ershov V.I., Gadaev I.Yu., Antyufeeva O.N., Bochkarnikova O.V., Sokolova I.Ya., Budanova D.A. ^mbming TEMPI syndrome with hereditary thrombophilia. Klinicheskaya. meditsina. 2020; 98(4): 300-303. DOI: http://dx.doi.org/10.34651/0023-2149-2020-98-4-300-303
For correspondence: Igor Y. Gadaev — MD, Associate Professor, Department of Hospital Therapy No. 1 Clinical Medicine Institute
N.V. Sklifosovsky; e-mail: [email protected]
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Acknowlegments. The study had no sponsorship.
Information about authors:
Ershov V.I., http://orcid.org/0000-0002-8641-1489
Gadaev I.Y., http://orcid.org/0000-0002-2782-4179
Received 21.02.20
В 2010 г. был описан необычный случай заболевания мужчины 49 лет, основными проявлениями которого были абсолютный эритроцитоз, наличие околопочечной жидкости и почечная недостаточность [1]. В описании этого случая кроме приведенных симптомов было отмечено и наличие моноклоновой гаммапа-тии (MG) — IgGK. К 2011 г. D.B. Sykes, W. Schroyens, C. O'Connell, проанализировав сообщения еще 5 сход-
ных случаев, высказали предположение о выявлении нового заболевания [2]. Оно было названо ими TEMPI-синдромом по 5 основным клиническим проявлениям описываемой патологии (T — телеангиэктазии, E — эритроцитоз, M — моноклоновая гаммапатия, P — перинефральное скопление жидкости, I — интрапульмональные шунты). В 2012 г. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) an NCATS Program включил
Клиническая медицина. 2020;98(4)
DOI http://dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-4-300-303
Заметки и наблюдения из практики
TEMPI-синдром в группу орфанных заболеваний с описанием основных симптомов, встречающихся при данной патологии. К настоящему времени в доступной нам литературе имеются сообщения о 15 случаях TEMPI-синдрома. Редкость этой патологии пока не дает возможности понять ее патогенез. Наиболее обоснованным является предположение о ведущей роли в ее развитии MG. Также из-за редкости TEMPI-синдрома пока нет единого подхода к его лечению. Наиболее часто лечение проводится бортезомибом. Мы приводим еще один случай заболевания мужчины 48 лет с TEMPI-синдромом, сочетающегося с наследственной тромбо-филией.
Клиническое наблюдение
В ноябре 2017 г. в клинику был госпитализирован некурящий русский мужчина 48 лет, родившийся на Камчатке, с распространенными телеангиэктазиями на коже туловища и верхних конечностей (рис. 1, 2, см. 2-ю с. цветной вклейки). В анализах крови выявлено наличие моноклональной секреции IgGK 10,9 г/л, повышение уровня эритропоэтина до 6240 мЕД/мл, эритроцитоз до 7,35 млн/мкл. КТ органов грудной клетки и брюшной полости с в/в контрастированием выявляли тромбозы дуги и нисходящей части аорты (рис. 3, см. 2-ю с. цветной вклейки), правой подвздошной и брыжеечной артерии, воротной и селезеночных вен, инфаркты селезенки (рис. 4, см. 2-ю с. цветной вклейки), печени, левой почки, двусторонний гидроторакс, асцит, паранефральный отек (рис. 5, см. 2-ю с. цветной вклейки). Сочетание вышеуказанных симптомов позволило установить данному пациенту диагноз «TEMPI-синдром». Важно отметить, что сатурация кислородом оставалась всегда в пределах нормальных значений (93-95%). На основании этого, а также результатов КТ с контрастированием можно было определенно высказаться об отсутствии пульмональных артери-овенозных шунтов. Ранее до госпитализации пациенту было проведено полное обследование. По данным трепанобиопсии (без признаков МПЗ и какого-либо другого гематологического заболевания) исключалось наличие хронического миелопролиферативного заболевания (МПЗ), молекулярные маркеры МПЗ (мутация Jak-2киназа 12 и 14 экзоны, MPL, CALR) были отрицательны, при стандартном цитогенетическом обследовании выявлен нормальный кариотип (46XY), исключалось наличие системного заболевания и васку-лита (антитела к ДНК, комплемент, ANCA, антитела к базальной мембране клубочков в пределах нормальных значений), ультразвуковая доплерография артерий и вен верхних и нижних конечностей без патологии. Проведение эзофагогастродуоденоскопии, колоноско-пии, УЗИ яичек, УЗИ щитовидной железы, МРТ головного мозга, КТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза с интравенозным контрастированием, ПЭТ не выявило патологии. При иммунохи-мическом исследовании определена моноклональная
секреция Gk 10,9 г/л, белка Бенс-Джонса не обнаружено, выявлен повышенный уровень IgG — 2180 мг/дл. При FLC-исследовании определено повышенное содержание к-свободных легких цепей — 32,7 мг/л, с умеренным дисбалансом соотношений k/X-FLC, повышенное содержание Р2-микроглобулина — 3,87 мг/л, С-реактивного белка — до 2,89 мг/л. При генетическом исследовании выявлена мультигенная наследственная тромбофилия (гетерозиготные мутации — MTHFR, РА1-1, фибриноген-Р; гомозиготная — интегрин-2), уровень гомоцистеина находился в пределах нормальных значений, антифосфолипидный синдром был исключен (АТ к кардиолипинам, к протромбину и ан-нексину находились в пределах нормальных значений, волчаночный антикоагулянт не выявлялся). С учетом объемного двустороннего гидроторакса проводилось обследование для исключения туберкулезного процесса (диаскинтест показал отрицательный результат, трехкратные посевы плевральной жидкости, в том числе и на микобактерии туберкулеза, роста, микроорганизмы не дали), при бронхоскопии патологии обнаружено не было. ЭКГ, ЭхоКГ не выявили кардиальную патологию. Проточная цитофлуориметрия ПНГ-клона не выявила. Проводилась биопсия почки: по данным гистологического исследования определялось очаговое утолщение базальной мембраны канальцев, очаговое расширение мезангия, особенно в области рукоятки, очаговая пролиферация мезангиоцитов, склероз отдельных сосудистых петель, в просвете расширенных капилляров большое количество эритроцитов, эпителий извитых канальцев в состоянии белковой дистрофии, очаговый склероз стромы, небольшой склероз стенок артериол, амилоида не найдено. При имму-ногистохимическом исследовании IgG, легкие цепи к, фибриноген найдены на гломерулярной базальной мембране и мезангии очагово-гранулярного характера. ^М, ^А, легкие цепи X, СЦ, С3 не найдены, что соответствовало морфологии минимальных изменений клубочков в рамках проявлений при Мй
Пациенту выполнялись повторные сеансы эри-троцитофереза (в дебюте заболевания уровень гемоглобина составлял 240 г/л), приведшие в итоге к железодефицитному состоянию. Проводилась анти-коагулянтная терапия (последовательно варфарином, фрагмином, гепарином через инфузомат, эликвисом), антибактериальная терапия (цефтриаксон) и глюко-кортикостероиды (метипред). В связи с массивным двусторонним гидротораксом изначально выполнялись повторные плевральные пункции, а впоследствии были установлены плевральные дренажи с двух сторон и осуществлялось активное дренирование аппаратом Лавриновича. Согласно данным мировой литературы по лечению ТЕМР1-синдрома, пациенту была начата терапия бортезомибом 1,3 м2 п/к в 1, 4, 8, 11-й дни цикла. Было проведено 7 циклов (5 циклов монотерапии бортезомибом, 1-й курс — бортезомиб + декса-метазон ("У^, 1-й курс — бортезомиб + дексамета-
зон + циклофосфан (VCD) в стандартных дозировках) с определенной клинико-лабораторной положительной динамикой в виде уменьшения общей слабости, нормализации температуры тела, значительного уменьшения объема гидроторакса, что позволило удалить плевральные дренажи и ограничиться выполнением плевральных пункций (в последнее время только слева, 1 раз в 3-4 нед., справа уровень жидкости не нарастал), уменьшения уровня эритропоэтина до 950 мЕД/л, полной реканализации тромбозов дуги и нисходящей части аорты, правой подвздошной артерии, уменьшения объема тромбозов воротной и селезеночной вены, брыжеечной артерии, сокращения зон ишемии печени, селезенки, левой почки. Однако следует отметить, что уровень моноклональной секреции снизился незначительно — с 11 до 6,6 г/л (только после курса VCD), также сохранились телеангиэктазии на коже.
Обсуждение
В последние годы сформировалось представление о плазмоклеточных дискразиях — группе заболеваний, имеющих единое патогенетическое происхождение [3]. Объединяет их пролиферация плазматических клеток, секретирующих патологические парапротеины (иммуноглобулины) или их отдельные цепи. Одним из наиболее распространенных заболеваний в этом ряду является моноклоновая гаммапатия (MG) неопределенного значения (MGUS, МГУС). MGUS была описана Kyle и Greipp в 1978 г. [4]. Первоначально заболевание рассматривалось как предстадия множественной миеломы, однако дальнейшее изучение показало, что собственное патогенное значение могут иметь как сами свободные цепи иммуноглобулинов, так и отдельные их фрагменты. Было показано, что они могут быть причиной патологии почек (MGRS) и кожи [5, 6]. Несомненна роль легких цепей Ig в развитии первичного амилоидоза. C MG связывают развитие POEMS-синдрома и синдрома Шницлер [7, 8]. Особую роль в этом ряду следует отдавать TEMPI-синдрому. Патогенез этого синдрома и развивающаяся при нем разнообразная симптоматика пока трудно складывается в единую концепцию, поэтому описание каждого нового случая способствует формированию понимания этого заболевания. В представленном нами случае заболевания следует отметить отсутствие легочных сосудистых шунтов. Причиной тому может служить диагностика заболевания на этапе, когда они еще, по-видимому, не сформировались. С другой стороны, при малом количестве описаний этого заболевания нельзя быть уверенным в охвате всех вариантов его течения. Другой особенностью нашего случая является наличие сопутствующей наследственной тромбофилии (гетерозиготная мутация — MTHFR, PAI-1, фибриноген-Р; гомозиготная — интегрин-2). Данное сочетание, вероятно, послужило существенному увеличению свойственной TEMPI-синдрому склонности к тромбообразо-ванию. Распространенность выявленных у больного
Clinical Medicine, Russian journal. 2020; 98(4) DOI http://dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-4-300-303
Clinical notes and case reports
венозных и артериальных тромбов значительно отличается от описанных в литературе при этой патологии. Следует отметить и успех лечения антикоагулянтами — реканализация венозных тромбов, исчезновение тромба аорты и уменьшение объема поражения правой подвздошной и брыжеечной артерии. Данный пример указывает на целесообразность длительного внутривенного введения нефракционированного гепарина (перфузионно) с переходом на пероральные прямые антикоагулянты больным с TEMPI-синдромом при наличии тромбообразования.
Заключение
Представленный нами случай является первым описанием TEMPI-синдрома, являющегося редкой, ор-фанной патологией, с характерным вышеуказанным клинико-лабораторным комплексом, в России [9]. Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что при анализе имеющихся в литературе сообщений наряду с однотипной характерной симптоматикой TEMPI-синдрома прослеживаются и отличительные особенности. В первую очередь это относится к частоте тромботических проявлений, а также преобладанию плеторического компонента над синдромом белковой патологии или наоборот. После 2015 г. сообщения о TEMPI-синдроме практически отсутствуют, хотя другие синдромы, связанные с минорной MG, активно обсуждаются в мировой литературе. Это свидетельствует о значимости концепции «опасности малых клонов» и актуальности изучения механизмов развития моноклональных плаз-моклеточных пролиферативных процессов — плазмо-клеточных дискразий [10]. Статья написана в рамках Проекта «5-100» Сеченовского Университета.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕ РАТ У РА/RE FERENCES
1. Hasan Bazari M.D., Eyal C.A., Douglas M.D., Raul N.U., M.D., Robert B.C. Case Records of the Massachusetts General Hospital (Case 23-2010). N. Engl. J. Med. 2010;363:463-75.
2. Sykes D.B., Schroyens W., O'Connell C. N. Engl. J. Med. 2011;365(5):475-477.
3. Roccaro E.A.M., Ghobrial I.M. Plasma Cell Dyscrasias. Cancer Treatment and Research. 169. 2016.
4. Kyle R.A., Greipp P.R. The laboratory investigation of monoclonal gammopathies. Mayo Clin. Proc. 1978;53(11):719-39.
5. Bridoux F., Leung N., Colin A.H. еt al. Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal Signif cance. 2015 International Society of Ne-phrology.
6. Lipsker D. Monoclonal gammopathy of cutaneous significance: review of a relevant concept. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2017;31(1):45-52.
7. Dispenzieri A. POEMS syndrome: update on diagnosis, risk-stratification, and mana gement. Am. J. Hematol. 2015;90(10):951-62.
8. Simon A., Asli B., Braun-Falco M., De Koning H. Schnitzler's syndrome: diagnosis, treatment, and follow-up. Allergy. 2013;68(5):562-8.
9. Sykes D.B., Schroyens W., O'Connell C. The TEMPI syndrome — a novel multisystem disease. N. Engl. J. Med. 2011;365(5):475-7.
10. Merlini G.L., Stone M.J. Dangerous small B-cell clones. Blood. 2006;108(8):2520-2530.
Поступила 21.02.20
