CC BY
87Чрескожное коронарное вмешательство при фибрилляции предсердий: выбор и продолжительность антитромботической терапии
Ю.А. Карпов
Количество пациентов, получающих антитромботические препараты с целью профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, постоянно возрастает. Увеличивается и интенсивность воздействия - после экспериментального доказательства эффективности и безопасности в клиническую практику вводятся режимы, предусматривающие одновременный прием антитромботических препаратов двух или трех фармакологических групп с разным механизмом действия. Это существенно повышает вероятность геморрагических осложнений в процессе такого лечения. В статье рассмотрены результаты крупных клинических исследований, посвященных вопросам антитромботической профилактики у больных с фибрилляцией предсердий и ишемической болезнью сердца (PIONEER AF-PCI, RE-DUAL PCI, AUGUSTUS), послужившие стимулом для изменения европейских и американских клинических рекомендаций и методов рутинной практики.
Ключевые слова: двойная, тройная антитромботическая терапия, профилактика тромботических, геморрагических событий, фибрилляция предсердий.
Фибрилляция предсердий (ФП) является глобальной проблемой здравоохранения, этой патологией страдают 33,5 млн. человек во всем мире [1]. Значимость этой проблемы, в частности, обусловлена тем, что высокая частота развития у пациентов с ФП системных тромбоэмболий, особенно церебральных, приводит к тяжелой инвалиди-зации и большим затратам на лечение и реабилитацию [2]. На сегодняшний день оральные антикоагулянты (ОАК), включающие либо антагонисты витамина K (АВК), либо не-АВК-ОАК (новые ОАК, НОАК), занимают ключевые позиции в профилактике тромбоэмболических событий в указанной популяции [3-5].
Вместе с тем до 30% пациентов с ФП имеют сопутствующую ишемическую болезнь сердца (ИБС), причем приблизительно 5-10% этих больных проводится чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) [6, 7]. У пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) частота ФП колеблется от 10 до 21%, повышаясь с возрастом и по мере увеличения тяжести течения инфаркта миокарда (ИМ) [8, 9]. В популяции Medicare (США) ФП ассоциировалась с более высокими показателями госпитальной смертности - 25,3% против 16,0% у пациентов без ФП, 30-дневной смертности (29,3 против 19,1%) и смертности в течение 1 года после перенесенного ИМ (48,3 против 32,7%) [9]. При многофакторном анализе ФП оставалась независимым предиктором смерти в стационаре (отношение шансов (ОШ) 1,21), через
Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.
Контактная информация: [email protected]
30 дней (ОШ 1,20) и через 1 год (ОШ 1,34) [9]. У пациентов с ОКС и ФП, развившейся во время госпитализации, прогноз хуже, чем у больных, у которых ФП имелась до поступления [9]. Частота развития инсульта у пациентов с ИМ и ФП выше, чем у пациентов без ФП (3,1 и 1,3% соответственно) [8]. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что ФП является независимым предиктором плохого прогноза у пациентов в остром периоде ИМ и, безусловно, требует антитромботического лечения [10, 11].
Очевидно, что профилактика тромбоэмболических осложнений с использованием ОАК является очень важной для таких пациентов, однако и лечение ИБС, включая острые и хронические формы, после ЧКВ при помощи двойной ан-титромбоцитарной терапии (ДАТТ) с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и ингибиторами Р2У12-рецепторов тромбоцитов в такой же степени необходимо [4, 12]. Вместе с тем в ранее проведенных исследованиях было отмечено, что тройная антитромбоцитарная терапия (ТАТТ), включающая ДАТТ и ОАК, после ЧКВ у таких больных ассоциируется с двукратным повышением риска кровотечений [13-16]. Также было установлено, что кровотечение после ЧКВ сопряжено со значительным ухудшением прогноза [17].
Такое сочетание создает значительные сложности, поскольку данные более ранних рандомизированных исследований свидетельствуют о преимуществе ДАТТ на основе АСК и ингибитора Р2У12-рецепторов тромбоцитов в сравнении с АСК и АВК в профилактике тромбозов стента и основных сердечно-сосудистых событий [18]. Вследствие этого большинство пациентов с ФП, подвергнутых ЧКВ, явились кандидатами для применения комбинации обоих видов терапии (ДАТТ плюс ОАК) или ТАТТ. Хотя этот подход
24
1*2019
представлялся логичным и первоначально был одобрен в рекомендациях AHA/ACC/HRS (American Heart Association (Американская ассоциация кардиологов)/Атепсап College of Cardiology (Американская коллегия кардиологов)/Heart Rhythm Society (Общество ритма сердца) и ESC (European Society of Cardiology (Европейское общество кардиологов)), а также в согласительных документах экспертов для лечения различной продолжительности, доказательств, его поддерживающих, было мало [5, 7, 19-21]. Главный ограничивающий фактор применения ТАТТ - это увеличение риска кровотечений [13]. Одним из предложенных подходов к его уменьшению стало сокращение продолжительности ТАТТ до минимума.
В рекомендациях ESC по лечению ФП 2016 г. указывается, что ТАТТ должна проводиться как минимум в течение 1 мес после ЧКВ у пациентов с ФП и высоким риском кровотечений (рис. 1) [5]. Однако такая стратегия ведения была поставлена под сомнение после получения результатов исследований WOEST (What is the Optimal AntiplatElet and Anticoagulant Therapy in Patients With Oral Anticoagulation and Coronary StenTing) и ISAR-TRIPLE (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Testing of a Six-Week vs. a Six-Month Clopidogrel Treatment Regimen In Patients With Concomitant Aspirin and OraL Anticoagulant Therapy Following Drug-Eluting Stenting), в которых было продемонстрировано, что в большинстве случаев геморрагические осложнения развиваются в первые недели после начала ТАТТ [22, 23]. За последние несколько лет был завершен целый ряд рандомизированных исследований, в которых оценивались эффективность и безопасность двух стратегий - ДАТТ (антитромботический препарат и антикоагулянт) против ТАТТ - в ведении этой популяции пациентов [24-28]. В рандомизированном контролируемом исследовании WOEST было отмечено, что по сравнению с ТАТТ (АСК, клопидогрел и варфарин) ДАТТ (варфарин и клопидогрел) ассоциируется с меньшим риском кровотечений. Вместе с тем в этом исследовании не оценивалось влияние терапии на риск развития тромбоза стента [22]. В двух других исследованиях на основе регистров было выявлено, что ДАТТ с варфа-рином и клопидогрелом не сопровождалась повышением риска развития ишемических событий в сравнении с ТАТТ [17, 29]. Кроме того, в когортном клиническом исследовании при проведении ДАТТ с варфарином и тикагрелором наблюдалась такая же частота развития тромботических и геморрагических осложнений, как и при проведении ТАТТ [30]. В перечисленные исследования включали пациентов с ФП как с ОКС, так и со стабильной ИБС после ЧКВ.
В международное многоцентровое рандомизированное открытое исследование PIONEER AF-PCI (Open-label, Randomized, Controlled, Multicenter Study Exploring Two Treatment Strategies of Rivaroxaban and a Dose-Adjusted Oral Vitamin K Antagonist Treatment Strategy in Subjects With Atrial Fibrillation Who Undergo Percutaneous Coronary Intervention)
Рис. 1. Рекомендации ESC по лечению ФП 2016 г.: длительность антитромботической терапии у пациентов с ФП после ЧКВ [5]. * 75-100 мг/сут. ** 75 мг/сут. Кл - клопидогрел, IB -класс рекомендаций I, уровень доказательности B, IIaB -класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B, IIaC -класс рекомендаций IIa, уровень доказательности C.
было включено 2124 пациента с ФП (без умеренного или выраженного митрального стеноза или механического протеза клапана сердца), которым проводилось ЧКВ со стенти-рованием [24]. Пациентов рандомизировали в соотношении 1 : 1 : 1 в группы приема низкой дозы ривароксабана (15 мг 1 раз в день) плюс ингибитор P2Y12-рецепторов тромбоцитов в течение 12 мес (1-я группа), очень низкой дозы ривароксабана (2,5 мг 2 раза в день) плюс MTT в течение 1, 6 или 12 мес (2-я группа) или стандартной терапии с подобранной дозой АВК (1 раз в день) плюс MTT в течение 1, 6 или 12 мес (3-я группа). В качестве ингибитора P2Y12-рецепторов тромбоцитов в большинстве случаев (>90%) был назначен клопидогрел. Частота клинически значимых кровотечений была значительно ниже в 1-й и 2-й группах по сравнению с 3-й группой [24]. Частота смертельных исходов вследствие сердечно-сосудистых причин, ИМ или инсульта в трех группах была одинаковой [24]. Важно отметить, что доза ривароксабана, использованная в этом исследовании, была ниже его дозы, рекомендованной для профилактики инсульта при ФП. В исследовании не проводилась оценка риска тромбоза стента или системных тромбоэмболий [24].
В международное многоцентровое рандомизированное открытое исследование RE-DUAL PCI (Randomized Evaluation of Dual Antithrombotic Therapy With Dabigatran vs. Triple Therapy With Warfarin in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention) вошло 2725 пациентов с неклапанной ФП, у которых было выполнено ЧКВ со стентированием [25]. Пациентам назна-
с
(а) 40 г
\о о и
о а. аз ш
(б) 40 г
л ю о и
о о
X I-
к о а. аз ш
90 180 270 360 450 540 630 720 Срок до первого события, дни
90 180 270 360 450 540 630 720
Срок до первого события, дни -ТАИ -110 мг ДАН -150 мг ДАТТ
Рис. 2. Двойная терапия (дабигатран + ингибитор Р2У12-рецепторов тромбоцитов) против ТАТТ (варфарин + ингибитор Р2У12-рецепторов тромбоцитов (как минимум 6 мес) + АСК (1-3 мес в зависимости от типа стента)): риск больших (а) и небольших клинически значимых (б) кровотечений [25]. а - отношение рисков (ОР) 0,52 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,42-0,63); гипотеза "не меньшая эффективность" - р < 0,001, гипотеза "превосходство" - р < 0,001; б - ОР 0,72 (95% ДИ 0,58-0,88); гипотеза "не меньшая эффективность" - р < 0,001. СОР - снижение относительного риска. Представлена популяция полного анализа. Отношения рисков и ДИ по методу Вальда рассчитаны в модели пропорциональных рисков Кокса. Для сравнения дабигатра-на 110 мг и варфарина модель стратифицирована по возрасту (пожилые и не пожилые пациенты, <70 или >70 лет в Японии, <80 и >80 лет в других странах). Для сравнения дабигатрана 150 мг и варфарина использовалась нестратифицированная модель, из которой были исключены пожилые пациенты вне США. Двустороннее значение р по методу Вальда получено в стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса (а = 0,05). Здесь и на рис. 3: значение р для гипотезы "не меньшая эффективность" было односторонним (а = 0,025).
О)
л
2.
ДАТТ (обе дозы) (п = 1744)
ТАИ (п = 981)
ДАТТ (обе дозы)
90 180 270 360 450 540 630 720 Срок до первого события, дни
Рис. 3. Двойная терапия (дабигатран + ингибитор Р2У12-рецепторов тромбоцитов) против ТАТТ (варфарин + ингибитор Р2У12-рецепторов тромбоцитов (как минимум 6 мес) + АСК (1-3 мес в зависимости от типа стента)): риск тромбоэмболиче-ских событий, смерти или незапланированной реваскуляризации (результаты этапа 3 иерархической процедуры оценки) [25]. а - количество пациентов, у которых наступили указанные исходы. * Отношение рисков 1,04 (95% доверительный интервал 0,84-1,29); гипотеза "не меньшая эффективность" - р = 0,005; б - вероятность наступления исходов.
чали один из трех вариантов антитромботической терапии: дабигатран (110 мг 2 раза в день) плюс либо клопидогрел, либо тикагрелор (группа 110 мг ДАТТ); дабигатран (150 мг 2 раза в день) плюс либо клопидогрел, либо тикагрелор (группа 150 мг ДАТТ); варфарин плюс АСК (<100 мг/сут) и либо клопидогрел, либо тикагрелор (группа ТАТТ). Частота
больших или клинически значимых небольших кровотечений была выше в группе ТАТТ, чем в группах 110 мг ДАТТ и 150 мг ДАТТ (рис. 2). Следует подчеркнуть, что в обеих группах ДАТТ лечение было не менее эффективным (по критерию поп^епог) по сравнению с группой ТАТТ в отношении комбинированной конечной точки - развития тромбоэмбо-
Л
лических событий (ИМ, инсульт или системная эмболия), смерти или незапланированной реваскуляризации (рис. 3). Клопидогрел как ингибитор Р2У12-рецепторов тромбоцитов был выбран врачами в 88% случаев. Отметим, что в этом исследовании также не проводилась оценка риска тромбоза стента или системных тромбоэмболий [25]. Вместе с тем дозы дабигатрана, которые использовались в исследовании RE-DUAL PCI, полностью соответствовали рекомендованным дозам 110 и 150 мг 2 раза в день для профилактики церебральных и системных тромбоэмболий при ФП, поэтому обе дозы препарата могут применяться в комбинации с антиагрегантом согласно инструкции по медицинскому применению [25].
Таким образом, результаты всех исследований по сравнению ДАТТ и ТАТТ, включавших пациентов как со стабильной ИБС, так и с ОКС, свидетельствуют о том, что первая стратегия позволяет значительно снизить риск кровотечений без опасений в отношении тромбоза стента. По поводу изученных доз антитромботических препаратов следует отметить, что только в исследованиях RE-DUAL PCI и WOEST использовали дозы, снижающие риск системных тромбоэмболических осложнений [22, 25].
Главным направлением критики представленных рандомизированных исследований стала недостаточно большая выборка пациентов, что мешало правильной оценке эффективности профилактики тромбоэмболических событий. Для того чтобы уменьшить вероятность ошибок при включении пациентов в наблюдательные исследования и повысить точность оценки эффективности лечения, был проведен метаанализ рандомизированных исследований 3-й фазы, в которых изучалась ДАТТ в сравнении с ТАТТ у пациентов с ФП после проведения ЧКВ, включавший в том числе данные наиболее крупной работы по этому вопросу -RE-DUAL PCI [25, 31].
Результаты проведенного метаанализа позволили сделать несколько важных выводов, которые могут способствовать внесению определенных изменений в клиническую практику. Во-первых, ДАТТ у пациентов с ФП после ЧКВ снижает суммарный риск развития больших и малых кровотечений по классификации TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) на 47% в сравнении с ТАТТ. Во-вторых, ДАТТ в сравнении с ТАТТ снижает риск основных ишемических событий. И, наконец, в-третьих, не было выявлено статистически значимых различий по индивидуальным исходам (общая смертность, сердечная смертность, тромбоз стента или инсульт) между этими двумя стратегиями лечения [31].
Выявленное в метаанализе 47% снижение риска больших и малых кровотечений у пациентов, получавших ОАК и 1 антитромботический препарат, в сравнении с пациентами, получавшими ТАТТ, имеет огромное клиническое значение. Возникшее кровотечение нередко служит причиной прерывания антитромботической терапии, что ассоциируется с увеличением вероятности развития ишемических
событий [32]. Более того, частота внутримозгового кровоизлияния, одного из самых жизнеугрожающих и внушающих страх осложнений антитромботической профилактики, в группе ДАТТ имела тенденцию к снижению, особенно в исследованиях, в которых изучались НОАК. Этот факт имеет решающее клиническое значение, особенно в ведении пациентов с высоким риском кровотечений, у которых проведение ТАТТ наиболее опасно. Следует отметить, что во всех 4 исследованиях, включенных в метаанализ, был продемонстрирован не только меньший риск геморрагических осложнений у пациентов, получавших ДАТТ, но и одинаковая эффективность в снижении риска ишемических событий по сравнению с группой ТАТТ (рис. 4) [22-25, 31]. Эти результаты совпадают с данными ранее проведенных наблюдательных исследований [28, 33].
Точный ответ на наиболее важный вопрос о причинах одинаковой эффективности ДАТТ и ТАТТ у этой когорты пациентов пока неизвестен, однако обсуждается несколько предполагаемых механизмов. Возможно, это связано с появлением нового поколения стентов с лекарственным покрытием, при применении которых частота тромбозов стента минимальна (<1%) [34]. Также следует напомнить, что клопидогрел оказывает более мощное антитромбо-тическое действие и одновременно уменьшает риск желудочно-кишечных кровотечений в сравнении с АСК, поэтому он чаще применялся в комбинации с ОАК [35, 36]. Это предположение подтверждается результатами двух рандомизированных исследований, в которых ОАК оказались эквивалентны (или даже лучше) АСК в профилактике тромботических событий [18, 37]. И наконец, вследствие более высокой частоты кровотечений при проведении ТАТТ чаще возникает необходимость в прерывании антитромбо-тической терапии, что, в свою очередь, увеличивает вероятность ишемических событий [32, 38, 39].
Результаты завершившихся клинических исследований и метаанализа свидетельствуют о том, что ДАТТ лучше, чем ТАТТ, в отношении геморрагических осложнений и сравнима с ней по эффективности. Однако остается неясным, каков наиболее подходящий конкретному пациенту состав комбинации для ДАТТ (АСК, клопидогрел, прасугрел или тика-грелор с АВК или каким-нибудь из НОАК), обеспечивающий правильный баланс для минимизации тромбоэмболических и геморрагических рисков. Ответ на этот вопрос может быть получен в будущих клинических исследованиях.
Вместе с тем данные указанных исследований и мета-анализа послужили основанием для уточнения продолжительности ТАТТ и ДАТТ, а также выбора препаратов в следующих документах: в целенаправленном обновлении рекомендаций ESC по ДАТТ при ИБС 2017 г. и рекомендациях ESC по реваскуляризации миокарда 2018 г. по сравнению с рекомендациями ESC по ФП 2016 г. [5, 12, 40]. Эти изменения представлены на рис. 5 и заключаются в следующих рекомендациях [40]: 1) у пациентов с ФП с имплантаци-
с
Исход Метааналитическая оценка ОР (95% ДИ) В пользу ДАТТ В пользу ТАТТ
Кровотечение по Т1М1 0,53 (0,36-0,85) —•-
Внутричерепное кровотечение 0,58 (0,23-1,49)
Риск главных сердечнососудистых событий Кардиальная смерть 0,85 (0,48-1,29) 0,89 (0,41-1,54)
Общая смертность 0,85 (0,46-1,37)
Инфаркт миокарда 1,07 (0,58-1,95)
Тромбоз стента 1,00 (0,32-2,82)
Инсульт 0,94(0,45-1,84)
i i I I I I
0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 ОР (ДИ) Рис. 4. Метаанализ исследований WOEST, ISAR TRIPLE, PIONEER AF-PCI и RE-DUAL PCI: риск кровотечений и ишемических событий при ДАТТ и ТАТТ [31]. ОР - отношение рисков, ДИ - доверительный интервал.
Преобладает риск ишемических событий* Преобладает риск кровотечений**
Срок после начала лечения Q
1 мес 3 мес б мес
12 мес После 12 мес
Тройная терапия 1 мес(ИзБ) ОАК АСК Кл***
Тройная терапия до 6 мес (МаВ) ОАК АСК Кл***
Двойная терапия до 12 мес (11аА) ОАК АСК или ОАК Кл***
Тройная терапия 1 мес (IIaB) ОАК АСК Кл***
Двойная терапия до 12 мес (IIaA)
ОАК АСК или ОАК Кл***
Двойная терапия до 12 мес (IlaA) ОАК Кл***
Монотерапия (IIaß)
Рис. 5. Рекомендации ESC по реваскуляризации миокарда 2018 г: антитромботическая терапия (НОАК предпочтительнее использовать при неклапанной ФП (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности A)) после ЧКВ у пациентов с показаниями к терапии ОАК (перипроцедурное назначение АСК или клопидогрела (Кл) при ЧКВ рекомендуется независимо от стратегии лечения ОКС) [40]. Тройная терапия состоит из ДАТТ плюс ОАК. Двойная терапия означает лечение одним из антиагрегантов (АСК или клопидогрел) плюс ОАК. * Высокий риск ишемических событий определяется как наличие ОКС либо анатомических или связанных с процедурой ЧКВ факторов, повышающих риск развития ИМ. ** Риск кровотечения может быть оценен по шкалам HAS-BLED или АВС. *** 75 мг/сут. IlaA - класс рекомендаций IIa, уровень доказательности A, IlaB - класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B.
ей коронарного стента ТАТТ с АСК, клопидогрелом и ОАК следует продолжать в течение 1 мес независимо от типа использованного стента (класс рекомендаций IIa); 2) ТАТТ с АСК, клопидогрелом и ОАК длительностью >1 мес, но <6 мес следует рассмотреть у пациентов с высоким риском тромботических событий вследствие тяжести течения
ОКС или наличия других анатомических/процедурных характеристик, которые перевешивают риск кровотечений (класс рекомендаций IIa) (таблица); 3) ДАТТ с клопидогрелом 75 мг/сут и ОАК следует рассмотреть как альтернативу 1-месячной ТАТТ у пациентов, у которых риск кровотечений выше тромботического риска (класс рекомендаций IIa);
Л
4) у пациентов с неклапанной ФП, которым требуется проведение антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, назначение НОАК следует предпочесть АВК (класс рекомендаций IIa); 5) прекращение антитромботической терапии у пациентов, получающих ОАК, следует рассмотреть через 12 мес (класс рекомендаций IIa); 6) ривароксабан в комбинации с АСК и/или с клопидогрелом может быть назначен в дозе 15 мг вместо 20 мг (класс рекомендаций IIb); 7) да-бигатран в комбинации с АСК и/или клопидогрелом может быть назначен в дозе 150 мг 2 раза в день, что предпочтительнее дозы 110 мг 2 раза в день (класс рекомендаций IIb); 8) применение тикагрелора или прасугрела в составе ТАТТ не рекомендуется (класс рекомендаций III).
В рекомендациях ESC по реваскуляризации миокарда 2018 г. предлагается следующая стратегия для снижения риска кровотечений у пациентов, получающих терапию ОАК [40]:
1) оценить риск тромботических и геморрагических событий с применением валидизированных предсказательных шкал (например, CHA2DS2-VASc, ABC и HAS-BLED) с фокусом на модифицируемых факторах риска;
2) проводить ТАТТ максимально короткое время; ДАТТ после ЧКВ (ОАК и клопидогрел) следует рассматривать вместо ТАТТ;
3) рассмотреть применение НОАК вместо АВК, когда НОАК не противопоказаны;
4) при использовании АВК поддерживать международное нормализованное отношение ближе к нижней границе рекомендуемого целевого уровня и в течение максимального времени (например, >65%);
5) клопидогрел является препаратом выбора из группы ингибиторов Р2У12-рецепторов тромбоцитов;
6) применять низкие дозы (<100 мг/сут) АСК;
7) рутинное применение ингибиторов протонной помпы.
При обсуждении вопроса ведения пациентов с ФП после ЧКВ целесообразно представить точку зрения американских экспертов, изложенную в обновлении рекомендаций AHA/ACC/HRS в 2019 г. [41]. Пациентам с ОКС и ФП с повышенным риском системных тромбоэмболий (при риске по шкале CHA2DS2-VASc >2 баллов) рекомендуется прием антикоагулянтов до тех пор, пока риск кровотечений не превысит ожидаемую пользу [22, 24, 25]. Эта рекомендация отнесена к самому высокому классу I, а уровень ее доказательности по сравнению с рекомендациями 2014 г. [19] повысился с С до B-R. Эксперты считают, что у пациентов с ФП и повышенным риском инсульта (>2 баллов по шкале CHA2DS2-VASc), подвергнутых ЧКВ со стентировани-ем при ОКС, обоснованным является применение ДАТТ с ингибитором Р2У12-рецепторов тромбоцитов (клопидогрел или тикагрелор) и подобранной дозой АВК, поскольку это снижает риск кровотечений в сравнении с ТАТТ [41].
В этой ситуации (при риске по шкале CHA2DS2-VASc >2 баллов) также обоснованным является применение
Рекомендации ESC по реваскуляризации миокарда 2018 г: критерии очень высокого риска ишемических событий [40]
• Тромбоз стента в анамнезе, несмотря на адекватную антитромботическую терапию
• Стентирование последней сохраняющей проходимость коронарной артерии
• Диффузное многососудистое поражение, особенно у пациентов с сахарным диабетом
• Хроническая болезнь почек (например, клиренс креатинина <60 мл/мин)
• Имплантация не менее 3 стентов
• Лечение не менее 3 стенозов
• Бифуркационное стентирование двумя стентами
• Общая длина стентов >60 мм
• Лечение хронической окклюзии
• Перенесенный ИМ с подъемом сегмента ST
НОАК (низкой дозы ривароксабана - 15 мг/сут или дабига-трана в дозе 150 мг 2 раза в день) в комбинации только с клопидогрелом. Основанием для рекомендации применять ривароксабан и дабигатран стали результаты рассмотренных выше рандомизированных исследований с этими препаратами [24, 25]. Указанные рекомендации получили высокий класс (11а) и высокий уровень доказательности (B-R).
В тех случаях, когда пациентам с ФП и высоким риском инсульта (>2 баллов по шкале CHA2DS2-VASc), подвергнутым ЧКВ со стентированием (голометаллический стент или стент с лекарственным покрытием) при ОКС, назначается ТАТТ (ОАК, АСК и ингибитор Р2У12-рецепторов тромбоцитов), то через 4-6 нед может быть рассмотрена возможность их перевода на ДАТТ (ОАК и ингибитор Р2У12-рецепторов тромбоцитов) [23, 41, 42]. Рекомендация имеет класс IIb и уровень доказательности B-R. Видно, что американские и европейские эксперты занимают практически одинаковые позиции по главному вопросу - возможности проведения только ДАТТ с самого начала и сокращения длительности ТАТТ до 1 мес, при этом надо обязательно учитывать риски кровотечений и тромботических событий. Вместе с тем имеется и ряд различий: согласно европейским рекомендациям, длительность ТАТТ может быть пролонгирована до 6 мес (показания см. выше), а по американским рекомендациям - ограничена 4-6 нед; по мнению европейских экспертов, дабигатран в составе ДАТТ можно использовать в дозах 110 и 150 мг 2 раза в день, в то время как американские эксперты рекомендуют применять его только в дозе 150 мг 2 раза в день.
Следует отметить, что и документ американских экспертов, и европейские рекомендации не учитывают результаты завершившегося в 2019 г. клинического исследования AUGUSTUS (A Study of Apixaban in Patients With Atrial Fibrillation, not Caused by a Heart Valve Problem, who are at Risk for Thrombosis due to Having had a Recent Coronary Event, Such as a Heart Attack or a Procedure to Open the Vessels of the Heart), в которое было включено 4614 пациентов с ФП и ОКС или после проведения ЧКВ [43]. В исследовании использовался факториальный дизайн 2 х 2 с рандомизацией пациентов на 14-е сутки ИМ или после про-
с
веденного ЧКВ в группы, получавшие апиксабан 5 мг 2 раза в день или 2,5 мг 2 раза в день либо варфарин на фоне плановой терапии ингибитором Р2У12-рецепторов тромбоцитов, а затем АСК 81 мг/сут или плацебо в течение 6 мес. В 92,6% случаев из ингибиторов Р2У12-рецепторов тромбоцитов врачи использовали клопидогрел. Самая большая частота кровотечений была отмечена в группе ТАТТ (варфарин, клопидогрел, АСК) - 18,5%, а наименьшая - в группе ДАТТ (апиксабан, клопидогрел и плацебо) - 7,3%. Таким образом, антитромботический режим терапии, который включал ингибитор Р2У12-рецепторов тромбоцитов и апиксабан без АСК, сопровождался более низким риском кровотечений и госпитализаций без достоверных различий по частоте ишемических событий в сравнении с другими режимами терапии, которые включали варфарин, АСК или оба эти препарата [43]. Результаты исследования подтвердили целесообразность применения ДАТТ, включающей НОАК и ингибитор Р2У12-рецепторов тромбоцитов, у пациентов с ФП, подвергнутых ЧКВ в связи с ИМ или стабильной стенокардией.
Также следует отметить, что в настоящее время продолжается клиническое исследование ENTRUST-AF-PCI (Edoxaban Treatment Versus Vitamin К Antagonist in Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention), в котором оценивается эффективность и безопасность еще одного препарата из класса НОАК, эдокса-бана, в сравнении с АВК при лечении пациентов с ФП, подвергнутых ЧКВ [44].
Таким образом, в последние несколько лет, по мере получения новых данных в рандомизированных клинических исследованиях, метаанализах их результатов, а также исследованиях реальной клинической практики, была сформирована современная стратегия антитромботиче-ской терапии у пациентов с ФП и ОКС или после элективного ЧКВ. Эта стратегия представлена в рекомендациях как европейских, так и американских экспертов и в целом в этих документах совпадает. В зависимости от преобладания риска тромботических или геморрагических событий рекомендуется раннее начало ТАТТ или ДАТТ, причем продолжительность ТАТТ следует ограничивать 1-6 мес в зависимости от риска тромботических осложнений (по мнению европейских экспертов) или 4-6 нед (по мнению американских специалистов) с последующим переходом на ДАТТ. Длительность комбинированной антитромботи-ческой терапии у пациентов с ФП ограничивается 1 годом после перенесенного события (ОКС, ЧКВ) с продолжением в последующем монотерапии ОАК. Среди ОАК следует отдавать предпочтение НОАК, если они не противопоказаны. Такая стратегия позволяет максимально снизить риск кровотечений, сохранив профилактический потенциал ДАТТ в отношении ишемических событий, в том числе системных тромбоэмболий.
Список литературы
1. Chugh SS, Havmoeller R, Narayanan K, Singh D, Rienstra M, Benjamin EJ, Gillum RF, Kim YH, McAnulty JH Jr, Zheng ZJ, Forouzan-far MH, Naghavi M, Mensah GA, Ezzati M, Murray CJ. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: a Global Burden of Disease 2010 Study. Circulation 2014 Feb;129(8):837-47.
2. Kim MH, Johnston SS, Chu BC, Dalal MR, Schulman KL. Estimation of total incremental health care costs in patients with atrial fibrillation in the United States. Circulation. Cardiovascular Quality and Outcomes 2011 May;4(3):313-20.
3. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Annals of Internal Medicine 2007 Jun;146(12):857-67.
4. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parkhomenko A, Yamashita T, Antman EM. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. The Lancet 2014 Mar;383(9921):955-62.
5. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, Castella M, Diener HC, Heidbuchel H, Hendriks J, Hindricks G, Manolis AS, Oldgren J, Popescu BA, Schotten U, Van Putte B, Var-das P; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2016 Oct;37(38):2893-962.
6. Kralev S, Schneider K, Lang S, Suselbeck T, Borggrefe M. Incidence and severity of coronary artery disease in patients with atrial fibrillation undergoing first-time coronary angiography. PLoS One 2011;6(9):e24964.
7. Angiolillo DJ, Goodman SG, Bhatt DL, Eikelboom JW, Price MJ, Moliterno DJ, Cannon CP, Tanguay JF, Granger CB, Mauri L, Holmes DR, Gibson CM, Faxon DP. Antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention: a North American Perspective-2016 update. Circulation. Cardiovascular Interventions 2016 Nov;9(11). pii: e004395.
8. Crenshaw BS, Ward SR, Granger CB, Stebbins AL, Topol EJ, Cal-iff RM. Atrial fibrillation in the setting of acute myocardial infarction: the GUSTO-I experience. Global Utilization of Streptokinase and TPA for Occluded Coronary Arteries. Journal of the American College of Cardiology 1997 Aug;30(2):406-13.
9. Rathore SS, Berger AK, Weinfurt KP, Schulman KA, Oetgen WJ, Gersh BJ, Solomon AJ. Acute myocardial infarction complicated by atrial fibrillation in the elderly: prevalence and outcomes. Circulation 2000 Mar;101(9):969-74.
10. Goldberg RJ, Seeley D, Becker RC, Brady P, Chen ZY, Osganian V Gore JM, Alpert JS, Dalen JE. Impact of atrial fibrillation on the in-hospital and long-term survival of patients with acute myocardial infarction: a community-wide perspective. American Heart Journal 1990 May;119(5):996-1001.
11. Behar S, Zahavi Z, Goldbourt U, Reicher-Reiss H. Long-term prognosis of patients with paroxysmal atrial fibrillation complicating acute myocardial infarction. SPRINT Study Group. European Heart Journal 1992 Jan;13(1):45-50.
12. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, Collet JP, Costa F, Jeppsson A, Juni P, Kastrati A, Kolh P, Mauri L, Montalescot G, Neumann FJ, Petricevic M, Roffi M, Steg PG, Windecker S, Zamorano JL, Lev-ine GN; ESC Scientific Document Group; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: the Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal 2018 Jan;39(3):213-60.
13. Hansen ML, S0rensen R, Clausen MT, Fog-Petersen ML, Raun-s0 J, Gadsb0ll N, Gislason GH, Folke F, Andersen SS, Schramm TK, Abildstr0m SZ, Poulsen HE, K0ber L, Torp-Pedersen C. Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin,
and Clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Archives of Internal Medicine 2010 Sep;170(16):1433-41.
14. Bavishi C, Koulova A, Bangalore S, Sawant A, Chatterjee S, Ather S, Valencia J, Sarafoff N, Rubboli A, Airaksinen JK, Lip GY Tamis-Hol-land JE. Evaluation of the efficacy and safety of dual antiplatelet therapy with or without warfarin in patients with a clinical indication for DAPT and chronic anticoagulation: a meta-analysis of observational studies. Catheterization and Cardiovascular Interventions 2016 Jul;88(1):E12-22.
15. D'Ascenzo F, Taha S, Moretti C, Omede P, Grossomarra W, Pers-son J, Lamberts M, Dewilde W, Rubboli A, Fernandez S, Cerrato E, Meynet I, Ballocca F, Barbero U, Quadri G, Giordana F, Conrotto F, Capodanno D, DiNicolantonio J, Bangalore S, Reed M, Meier P Zoccai G, Gaita F. Meta-analysis of randomized controlled trials and adjusted observational results of use of clopidogrel, aspirin, and oral anticoagulants in patients undergoing percutaneous coronary intervention. The American Journal of Cardiology 2015 May;115(9):1185-93.
16. Lamberts M, Olesen JB, Ruwald MH, Hansen CM, Karasoy D, Kris-tensen SL, K0ber L, Torp-Pedersen C, Gislason GH, Hansen ML. Bleeding after initiation of multiple antithrombotic drugs, including triple therapy, in atrial fibrillation patients following myocardial infarction and coronary intervention: a nationwide cohort study. Circulation 2012 Sep;126(10):1185-93.
17. Chhatriwalla AK, Amin AP, Kennedy KF, House JA, Cohen DJ, Rao SV, Messenger JC, Marso SP; National Cardiovascular Data Registry. Association between bleeding events and in-hospital mortality after percutaneous coronary intervention. JAMA 2013 Mar;309(10):1022-9.
18. Leon MB, Baim DS, Popma JJ, Gordon PC, Cutlip DE, Ho KK, Gi-ambartolomei A, Diver DJ, Lasorda DM, Williams DO, Pocock SJ, Kuntz RE. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. The New England Journal of Medicine 1998 Dec;339(23):1665-71.
19. January CT, Wann LS, Alpert JS, Calkins H, Cigarroa JE, Cleveland JC Jr, Conti JB, Ellinor PT, Ezekowitz MD, Field ME, Murray KT, Sacco RL, Stevenson WG, Tchou PJ, Tracy CM, Yancy CW. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Journal of the American College of Cardiology 2014 Dec;64(21):e1-76.
20. Lip GY, Windecker S, Huber K, Kirchhof P, Marin F, Ten Berg JM, Haeusler KG, Boriani G, Capodanno D, Gilard M, Zeymer U, Lane D, Storey RF, Bueno H, Collet JP, Fauchier L, Halvorsen S, Let-tino M, Morais J, Mueller C, Potpara TS, Rasmussen LH, Rubboli A, Tamargo J, Valgimigli M, Zamorano JL. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). European Heart Journal 2014 Dec;35(45):3155-79.
21. Capodanno D, Angiolillo DJ. Management of antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation in the setting of acute coronary syndromes or percutaneous coronary interventions. Circulation. Cardiovascular Interventions 2014 Feb;7(1):113-24.
22. Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW, Kelder JC, De Smet BJ, Herrman JP, Adriaenssens T, Vrolix M, Heestermans AA, Vis MM, Tijsen JG, van't Hof AW, ten Berg JM; WOEST study investigators. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. The Lancet 2013 Mar;381(9872):1107-15.
23. Fiedler KA, Maeng M, Mehilli J, Schulz-Schupke S, Byrne RA, Sibbing D, Hoppmann P, Schneider S, Fusaro M, Ott I, Kris-tensen SD, Ibrahim T, Massberg S, Schunkert H, Laugwitz KL, Kastrati A, Sarafoff N. Duration of triple therapy in patients requiring oral anticoagulation after drug-eluting stent implantation: the ISAR-TRIPLE Trial. Journal of the American College of Cardiology
2015 Apr;65(16):1619-29.
24. Gibson CM, Mehran R, Bode C, Halperin J, Verheugt FW, Wild-goose P, Birmingham M, Ianus J, Burton P, van Eickels M, Korjian S, Daaboul Y Lip GY Cohen M, Husted S, Peterson ED, Fox KA. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI. The New England Journal of Medicine 2016 Dec;375(25):2423-34.
25. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, Lip GYH, Ellis SG, Kimura T Maeng M, Merkely B, Zeymer U, Gropper S, Nordaby M, Kleine E, Harper R, Manassie J, Januzzi JL, Ten Berg JM, Steg PG, Hohnloser SH. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2017 Oct;377(16):1513-24.
26. Lamberts M, Gislason GH, Lip GY, Lassen JF, Olesen JB, Mikkels-en AP, S0rensen R, K0ber L, Torp-Pedersen C, Hansen ML. Antiplatelet therapy for stable coronary artery disease in atrial fibrillation patients taking an oral anticoagulant: a nationwide cohort study. Circulation 2014 Apr;129(15):1577-85.
27. Lamberts M, Gislason GH, Olesen JB, Kristensen SL, Schjern-ing Olsen AM, Mikkelsen A, Christensen CB, Lip GY Kober L, Torp-Pedersen C, Hansen ML. Oral anticoagulation and antiplate-lets in atrial fibrillation patients after myocardial infarction and coronary intervention. Journal of the American College of Cardiology 2013 Sep;62(11):981-9.
28. Agarwal N, Jain A, Mahmoud AN, Bishnoi R, Golwala H, Karimi A, Mojadidi MK, Garg J, Gupta T, Patel NK, Wayangankar S, Anderson RD. Safety and efficacy of dual versus triple antithrombotic therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention. The American Journal of Medicine 2017 Nov;130(11):1280-9.
29. Rubboli A, Schlitt A, Kiviniemi T, Biancari F, Karjalainen PP, Valencia J, Laine M, Kirchhof P, Niemelä M, Vikman S, Lip GY Airaksinen KE; AFCAS Study Group. One-year outcome of patients with atrial fibrillation undergoing coronary artery stenting: an analysis of the AFCAS registry. Clinical Cardiology 2014 Jun;37(6):357-64.
30. Braun OÖ, Bico B, Chaudhry U, Wagner H, Koul S, Tyden P, Scher-sten F, Jovinge S, Svensson PJ, Gustav Smith J, van der Pals J. Concomitant use of warfarin and ticagrelor as an alternative to triple antithrombotic therapy after an acute coronary syndrome. Thrombosis Research 2015 Jan;135(1):26-30.
31. Golwala HB, Cannon CP, Steg PG, Doros G, Qamar A, Ellis SG, Oldgren J, Ten Berg JM, Kimura T, Hohnloser SH, Lip GYH, Bhatt DL. Safety and efficacy of dual vs. triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation following percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. European Heart Journal 2018 May;39(19):1726-35a.
32. Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, Gibson CM, Caixeta A, Eikelboom J, Kaul S, Wiviott SD, Menon V, Nikolsky E, Serebruany V, Valgimigli M, Vranckx P, Taggart D, Sabik JF, Cutlip DE, Krucoff MW, Ohman EM, Steg PG, White H. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation 2011 Jun;123(23):2736-47.
33. Liu J, Fan M, Zhao J, Zhao B, Zhang C, Liu C, Dong Y. Efficacy and safety of antithrombotic regimens after coronary intervention in patients on oral anticoagulation: traditional and Bayesian meta-analysis of clinical trials. International Journal of Cardiology
2016 Feb;205:89-96.
34. Bavry AA, Bhatt DL. Appropriate use of drug-eluting stents: balancing the reduction in restenosis with the concern of late thrombosis. The Lancet 2008 Jun;371(9630):2134-43.
35. Bhatt DL, Hirsch AT, Ringleb PA, Hacke W, Topol EJ. Reduction in the need for hospitalization for recurrent ischemic events and bleeding with clopidogrel instead of aspirin. CAPRIE investigators. American Heart Journal 2000 Jul;140(1):67-73.
c
36. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. The Lancet 1996 Nov;348(9038):1329-39.
37. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. The New England Journal of Medicine 2002 Sep;347(13):969-74.
38. Bhatt DL. When is a double better than a TRIPLE?: Stenting in patients with atrial fibrillation. Journal of the American College of Cardiology 2015 Apr;65(16):1630-2.
39. Bhatt DL. O PIONEERs! The beginning of the end of full-dose triple therapy with warfarin? Circulation 2017 Jan;135(4):334-7.
40. Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, Byrne RA, Collet JP, Falk V, Head SJ, Jüni P, Kastra-ti A, Koller A, Kristensen SD, Niebauer J, Richter DJ, Seferovic PM, Sibbing D, Stefanini GG, Windecker S, Yadav R, Zembala MO; ESC Scientific Document Group 2018. ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal 2019 Jan;40(2):87-165.
41. January CT, Wann LS, Calkins H, Chen LY, Cigarroa JE, Cleveland JC Jr, Ellinor PT, Ezekowitz MD, Field ME, Furie KL, Heidenreich PA, Murray KT, Shea JB, Tracy CM, Yancy CW. 2019 AHA/ACC/HRS focused update of the 2014 AHA/ACC/HRS
guideline for the management of patients with atrial fibrillation circulation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society in collaboration with the Society of Thoracic Surgeons. Circulation 2019 Jul;140(2):e125-51.
42. Koskinas KC, Räber L, Zanchin T, Pilgrim T, Stortecky S, Hunzik-er L, Blöchlinger S, Billinger M, Gartwyl F, Moro C, Moschovitis A, Jüni P, Heg D, Windecker S. Duration of triple antithrombotic therapy and outcomes among patients undergoing percutaneous coronary intervention. JACC. Cardiovascular Interventions 2016 Jul;9(14):1473-83.
43. Lopes RD, Heizer G, Aronson R, Vora AN, Massaro T, Mehran R, Goodman SG, Windecker S, Darius H, Li J, Averkov O, Bahit MC, Berwanger O, Budaj A, Hijazi Z, Parkhomenko A, Sinnaeve P Storey RF, Thiele H, Vinereanu D, Granger CB, Alexander JH; AUGUSTUS Investigators. Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome or PCI in atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2019 Apr;380(16):1509-24.
44. Edoxaban Treatment Versus Vitamin K Antagonist in Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention (ENTRUST-AF-PCI). Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT02866175 Accessed 2019 Jul 30. j
Percutaneous Coronary Intervention in Patients with Atrial Fibrillation: the Choice and Duration of Antithrombotic Therapy
Yu.A. Karpov
The number of patients receiving antithrombotic drugs for prevention of adverse cardiovascular events is constantly growing. The intensity of exposure increases as well. Some modes were introduced into clinical practice after experimental studies showed their efficacy and safety. They include simultaneous use of antithrombotic drugs of two or three pharmacological groups with different mechanisms of action. This significantly increases the likelihood of hemorrhagic complications during the treatment. The article discusses the results of large clinical studies on antithrombotic prevention in patients with atrial fibrillation and coronary heart disease (PIONEER AF-PCI, RE-DUAL PCI, AUGUSTUS), which served as an incentive for changing European and American clinical guidelines and routine practice.
Key words: dual, triple antithrombotic therapy, prevention of thrombotic, hemorrhagic events, atrial fibrillation.
