CC BY
204
медицинским
СОВеТ гинекология 2015
О.А. ПУСТОТИНА, д.м.н., профессор, Российский университет дружбы народов, Москва
ЧИСТОГЕСТАГЕННАЯ ИМПЛАНТАЦИОННАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ
(ОБЗОР МЕЖДУНАРОДНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ)
В статье представлен обзор международных клинических рекомендаций по чистогестагенной имплан-тационной контрацепции. Приведены данные об эффективности, безопасности, рисках и побочных эффектах применения подкожных имплантатов Импланон и Импланон НКСТ.
Ключевые слова:
имплантационная контрацепция гормональные рилизинг-системы гестагены Импланон
По данным международных социологических исследований наиболее популярными среди пользователей гормональной контрацепции являются обратимые контрацептивы пролонгированного действия -Long-Acting Reversible Contraceptives (LARCs) [1-3]. К LARCs относятся1: инъекции медроксипрогестерона ацетата Депо-Провера, которые выполняются 1 раз в 3 мес., внутриматочная гормональная система с левоноргестре-лом Мирена, устанавливаемая на 5 лет, и подкожные имплантаты с этоногестрелом Импланон и Импланон НКСТ с периодом действия 3 года.
Гормональные рилизинг-системы, относящиеся к LARCs, имеют ряд преимуществ перед ежедневными пероральны-ми средствами: стабильное длительное выделение малых доз гормонов по биологическому градиенту и точность дозирования, отсутствие суточных колебаний экскреции гормонов и необходимости ежедневного самоконтроля, отсутствие эффекта первого прохождения препарата через печень и желудочно-кишечного взаимодействия с другими лекарственными средствами. Кроме того, все они являются чистогестагенными методами предохранения от беременности, поэтому свободны от эстрогензависимых влияний на метаболические параметры [1, 4].
Экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) наиболее эффективными и безопасными методами предохранения от нежелательной беременности признаны методы имплантационной контрацепции [46]. В России они представлены препаратами Импланон и Импланон НКСТ. Частота незапланированных беременностей, наступивших в течение первого года использования метода, как при абсолютно правильном, так и при типичном применении составила 0,05 и не зависит от приверженности и организованности пользователя [1]. Данные показатели для оральных контрацептивов составили 0,3 и 8 соответственно [1].
1 Среди обратимых контрацептивов пролонгированного действия, представленных в России.
Имплантаты Импланон и Импланон НКСТ (биоэквивалентны) представляют собой одностержневой имплантат из этиленвинилацетата длиной 4 см и диаметром 2 мм, содержащего 68 мг этоногестрела. Этоногестрел - это высокоселективный прогестаген, являющийся активным метаболитом дезогестрела с выраженным антигонадо-тропным эффектом и не имеющий клинически значимых взаимодействий с другими стероидными рецепторами [7]. В системный кровоток ежедневно из подкожной рилизинг-системы поступает 60-70 мкг этоногестрела в начале первого года использования и 25-30 мкг - к концу третьего. Этого количества достаточно для стабильного подавления овуляции в 99% циклов и обеспечения высокой эффективности метода. Контрацептивный эффект дополняется воздействием этоногестрела на цер-викальную слизь, повышение вязкости которой препятствует проникновению сперматозоидов [8, 9].
В имплантате Импланона НКСТ содержится дополнительно 15 мг сульфата бария, делающего его рентгено-контрастным, в отличие от Импланона, который визуализируется только с помощью ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии.
Таблица 1. Сравнительная эффективность различных методов контрацепции [1]
Метод контрацепции Количество беременностей на 100 женщин в год
Прогнозируемое Фактическое
Отсутствие метода 85 85
Спермициды 18 29
Презерватив 2 15
КОК, ПОК 0,3 8
Накожный пластырь Евра® 0,3 8
Вагинальное кольцо Новаринг® 0,3 8
Инъекции ДМПА 0,3 3
Медьсодержащее ВМУ 0,6 0,8
Хирургическая стерилизация 0,5 0,5
ВМС Мирена® 0,2 0,2
Подкожный имплантат Импланон®, Импланон НКСТ® 0,05 0,05
Примечание. КОК - комбинированный оральный контрацептив, ПОК - прогестагенный оральный контрацептив, ДМПА - депо медроксипрогестерона ацетат, ВМУ -внутриматочное устройство, ВМС - внутриматочная система.
медицинский
Li^ СОВеТгинекология 2015
ВВЕДЕНИЕ И УДАЛЕНИЕ ПОДКОЖНЫХ ИМПЛАНТАТОВ
Введение имплантатов Импланон и Импланон НКСТ производят с помощью специальных аппликаторов под кожу средней трети внутренней поверхности плеча недоминирующей руки после предварительной анестезии места введения. Рекомендуемое время введения - первые 5 дней менструального цикла. Контрацептивное действие гормональной рилизинг-системы начинается в течение суток, что не требует дополнительных методов предохранения от беременности, рекомендуемых в первую неделю использования других методов гормональной контрацепции. Также имплантат с этоногестрелом можно установить в любое другое время, предварительно исключив беременность и используя в этих случаях дополнительные методы контрацепции в течение 7 дней [10].
Подкожная гормональная рилизинг-система устанавливается на три года, после чего удаляется или меняется на новую. По желанию женщины удалить ее можно в любое время. Удаление контрацептива проводят после местного обезболивания путем небольшого разреза кожи (2-3 мм) над его дистальным кольцом. При необходимости продолжения использования подкожной контрацепции на месте удаленного имплантата сразу устанавливается новый [11].
В сравнении с более ранними подкожными импланта-тами, содержащими левоноргестрел (Жадель, Норплант), состоящими из двух и шести силиконовых капсул соответственно, введение и удаление одной капсулы происходит значительно удобнее. Кроме того, имплантат из этинилвинилацетата редко вызывает фиброзирование тканей, характерное для средств из силикона, и при правильном введении находится под кожей в строго определенном месте, не мигрируя [11].
Описаны случаи неправильного введения и удаления подкожного контрацептива (отсутствие имплантата, глубокое введение, повреждение нервов или сосудов). Для уменьшения риска данных осложнений установка и удаление устройства должны производиться только специалистами, прошедшими специальные тренинги по имплан-тационной контрацепции [10, 12, 13].
В случаях повреждения мембраны имплантата, как показали исследования in vitro, скорость высвобождения гормона незначительно изменяется, но не оказывает влияния на контрацептивную эффективность [12]. Решение об удалении поврежденного устройства принимается индивидуально и производится только после обнаружения имплантата пальпаторно или с помощью методов визуализации (ультразвукового исследования, магнитно-резонансной томографии или рентгенологического исследования (только для Импланона НКСТ)) [10, 14].
После удаления рилизинг-системы концентрация это-ногестрела в крови через неделю практически не определяется, и в течение трех недель у 90% женщин происходит восстановление фертильности [8, 9]. Этим данный метод отличается от других LARC (инъекций депо-медрок-сипрогестерона и внутриматочной системы с левонорге-стрелом), после прекращения использования которых
овуляторный менструальный цикл восстанавливается от 6 нед. до 18 мес. [15].
БЕЗОПАСНОСТЬ И РИСКИ ИМПЛАНТАЦИОННОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ
В рекомендациях ВОЗ [5] по использованию методов предохранения от нежелательной беременности указано, что чистогестагенная гормональная контрацепция безопасна не только для молодых здоровых женщин, но и имеющих факторы риска тромбофилических осложнений, таких как курение, причем независимо от количества сигарет в день, ожирение, возраст после 40 лет, артериальная гипер-тензия, сахарный диабет, наследственная и приобретенная тромбофилия, а также в период грудного вскармливания.
Существуют группы женщин, применение контрацептивов Импланон и Импланон НКСТ у которых имеет значительные преимущества. В эту группу входят:
■ женщины, которые нуждаются в высокой эффективности контрацепции, которая не зависит от правильности применения (например, женщины после родов, и особенно кесарева сечения);
■ женщины, которые находятся в группе риска по незапланированной беременности (юные женщины, повторные аборты);
■ женщины, которые не планируют беременность в ближайшее время;
■ женщины, которые допускают нарушения в применении контрацепции;
■ женщины с различными дисгормональными гинекологическими заболеваниями, такими как дисменорея и эн-дометриоз;
■ состояния, при которых незапланированная беременность угрожает здоровью женщины;
■ женщины, которым нежелателен или противопоказан прием эстрогенов.
Исследования по применению подкожных имплантатов с этоногестрелом убедительно продемонстрировали отсутствие клинически значимого влияния на систему свертывания крови. Риск венозных и артериальных тромбозов после установки как Импланона, так и Импланона НКСТ не отличается от такового у женщин, не использующих методы гормональной контрацепции [16-19]. Также не выявлено негативного влияния чистогестагенных контрацептивов на показатели липидного профиля, сывороточной концентрации глюкозы, инсулина и гликированного гемоглобина, что подтверждает их безопасность при осложненных формах сахарного диабета и ожирении [4, 20, 21].
В ряде исследований установлена обратная зависимость между массой тела и сывороточным уровнем этоногестрела [22]. У женщин с индексом массы тела более 30 количество этоногестрела, поступающего из подкожной рилизинг-систе-мы, может быть недостаточно для обеспечения высокой эффективности метода после двух лет использования [23].
Чистогестагенные имплантаты не увеличивают частоту внематочной беременности [24] и безопасны после родов в период грудного вскармливания [18, 25]. У большинства женщин происходит уменьшение симптомов дисменореи
медицинский
СОВеТгинекология 2015
и предменструального синдрома [26, 27]. Получены данные об эффективности гормональной рилизинг-системы с этоногестрелом при лечении сиптомов эндометриоза [28]. Доказано отсутствие влияния гестаген-содержащих имплантатов на изменения гистологии эндометрия и цитологии шейки матки у женщин после 2 лет применения [30]. В то же время пока нет убедительных данных по абсолютной безопасности чистогестагенных методов контрацепции при наличии рака молочной железы [5, 29, 31].
В одном из исследований [32] было выявлено некоторое уменьшение плотности плечевой кости через 2-3 года использования Импланона, но результаты проведенного Кокрановского обзора литературы клинически значимого негативного эффекта не выявили [33]. Концентрация эндогенного эстрадиола в крови во время использования имплантата сохраняется на уровне выше начала фоллику-линовой фазы и достаточна для обеспечения нормальной минеральной плотности костной ткани [9, 20].
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРОЛОНГИРОВАННОГО РЕЖИМА
Еще одним важным положительным моментом является влияние Импланона на купирование симптомов дис-менореи. Было показано, что у пациентов, применяющих препарат Импланон, реже встречается дисменорея. В исследованиях отмечено, что дисменорея встречается практически у половины женщин. Причем ее значимость часто остается недооцененной, хотя она приводит к значительному снижению качества жизни женщины [27].
По результатам 11 клинических исследований, при применении Импланона купирование симптомов дисме-нореи произошло у 77% женщин, значительное уменьшение выраженности симптомов - у 6% [27].
Также, рассматривая контрацепцию у женщин с эндо-метриозом, следует учитывать, что прогестиновые гормональные контрацептивы или монотерапия прогестагенами относятся к терапии первой линии эндометриоза [47]. Преимуществом всех монопрогестагенов является пролонгированный режим, стабильное выделение гормонов и оптимальный уровень эстрадиола в крови при отсутствии колебаний уровней гормонов [48]. Это в полной мере относится и к применению препарата Импланон. В рандомизированном исследовании среди женщин с лапароскопически и гистологически подтвержденным наружным генитальным эндометриозом 2-4-й степени было показано, что к окончанию 6 мес применения Импланона и ДМПА пациентки отмечали уменьшение диспареунии, дисменореи и нециклических тазовых болей на 68 и 53% соответственно [49].
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИМПЛАНТАЦИОННОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ
Основными противопоказаниями для использования чистопрогестагенной подкожной контрацепции являются: венозная тромбоэмболия в активной стадии, тяжелое заболевание печени (до нормализации показателей функций печени), кровотечение из половых путей неяс-
ной этиологии и повышенная чувствительность к действующему веществу или одному из вспомогательных компонентов Импланона или Импланона НКСТ [20, 26].
Побочные явления при применении имплантата с этоногестрелом развиваются у 15-20% женщин. Наиболее частыми из них являются: головная боль, увеличение массы тела, акне, эмоциональная лабильность и снижение либидо [3, 20, 26]. В то же время убедительных данных о причинно-следственной связи данных осложнений с чистогестагенными имплантатами не получено [34, 35].
При использовании чистогестагенного подкожного контрацептива описываются редкие случаи наступления беременности [13, 36]. Основной причиной их возникновения является нарушение техники и сроков введения имплантата [6, 13, 37]. Также контрацептивная надежность метода снижается под воздействием лекарственных средств, индуцирующих ферменты печени и ускоряющих метаболизм этоногестрела. К ним относятся барбитураты, противоэпи-лептические, антиретровирусные препараты, рифампицин и др. После их применения восстановление эффективности метода происходит не менее чем через 28 дней [38].
У женщин, желающих пролонгировать наступившую беременность, имплантат следует удалить, при этом неблагоприятного влияния чистогестагенных контрацептивов на ее дальнейшее течение и состояние плода не выявлено [39]. В случаях нежелательной беременности имплантат может быть сохранен. Прерывание беременности (хирургическое или медикаментозное) можно проводить, не удаляя подкожную рилизинг-систему. На сегодняшний день есть данные о некотором снижении эффективности медикаментозного аборта одновременно с использованием гормональных контрацептивов, но статистически они недостоверны [40, 41].
При применении любого чистогестагенного метода контрацепции развивается нарушение менструального цикла [3]. После установки рилизинг-системы с этоногестрелом в первые 3 мес. применения у 22% женщин развивается аменорея, у 33% отмечаются редкие кровяные выделения и у 20% менструации остаются реулярными. У четверти женщин кровяные выделения становятся длительными и/или обильными. По характеру кровяных выделений в первый 90-дневный цикл использования имплантата можно прогнозировать профиль кровяных выделений с учетом того, что в дальнейшем количество дней кровотечений и их обильность уменьшается [27].
При наличии частых и/или длительных кровяных выделений на фоне методов пролонгированной чистоге-стагенной контрацепции необходимо также исключить и другие возможные причины: беременность, патологию шейки матки и инфекции, передаваемые половым путем. Дополнительными факторами риска маточных кровотечений являются курение и прием противоэпилептических средств [27, 41, 42].
Для купирования частых и/или длительных кровотечений у женщин, принимающих чистопрогестагенные контрацептивы, предложены различные средства: эстрогены, в т. ч. в составе комбинированных пероральных контрацептивов, прогестагены, нестероидные противовоспали-
медицинским
СОВеТ гинекология 2015
тельные средства, селективные модуляторы прогестеро-новых и эстрогеновых рецепторов, антифибринолитики и доксициклин. Возможно проведение комбинированного лечения вышеописанными методами [42-44]. В то же время универсального средства не существует, поэтому 11% женщин из-за нерегулярных кровяных выделений удаляют имплантат досрочно [27].
Следует отметить, что нерегулярные кровяные выделения, свойственные всем чистопрогестагенным контрацептивам, не являются признаком заболевания и не несут в себе никакого риска, а наоборот, обеспечивают защиту
эндометрия от развития пролиферативных заболеваний [29, 43]. Об изменении менструального цикла необходимо информировать женщину еще до введения контрацептива и объяснять безопасность происходящих в ее организме изменений. Эффективное консультирование опытным врачом позволяет повысить не только степень готовности, но и вероятность продления пользования гормональным методом контрацепции [44]. Консультирование при использовании контрацепции является не менее важным компонентом, чем правильное использование гормональ-
ного метода.
ЛИТЕРАТУРА
1. TrusseH J, Henry N, Hassan F, et al. Burden of unintended pregnancy in the United States: potential savings with increased use of long-acting reversible contraception. Contraception. 2013, 87: 154-161.
2. Winner B, Peipert JF, Zhao Q et al. Effectiveness of long-acting reversible contraception. N Engl J Med, 2012, 366: 1998-2007.
3. American College of Obstetricians and Gynecologists: Long-acting reversible contraception: Implants and intrauterine devices. Obstet Gynecol.
2011, 121: 13 p.
4. Blumenthal P, Gemzell-Danielsson K, Marintcheva-Petrova M. Tolerability And Clinical Safety of IMPLANON®. Eur J Contrac and Reprod Health Care, 2008, 13(S1): 29-36.
5. WHO. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Fouth edition, 2009.
6. Graesslin O, Korver T. The contraceptive efficacy of Implanon: a review of clinical trials and marketing experience. Eur J Contracept Reprod Health Care, 2008, 13(Sl.1): 4-12.
7. Kloosterboer HJ. Vonk-Noordegraaf CA, Turpijn EW. Selectivity in progesterone and androgen receptor binding of progestagens used in oral contraceptives. Contraception, 1988, 38(3): 325-332.
8. Makarainen L, van Beek A, Tuomivaara L et al. Ovarian function during the use of a single contraceptive implant: Implanon compared with Norplant. Fertil Steril. 1998, 69: 714-721.
9. Wenzl R, Van Beek A, Schnabel P, et al. Pharmacokinetics of etonogestrel released from the contraceptive implant Implanon. Contraception. 1998, 58: 283-288.
10. Faculty of Sexual & Reproductive Health Care Clinical Guidance. Progestogen-only Implants. Clinical Effectiveness Unit, 2014. http://Www.fsrh. org/pdfs/CEUGuidanceProgestogenOnlyImplants.pdf
11. Meiri K, Brashe V, Orawan K et al. Multicenter randomized clinical trial of one-rod etonogestrel and two-rod levonoergestrel contraceptive implants with nonrandomized coop-er-IUD controls: methodologe and insection data. Contraception. 2013, 87: 113-120.
12. Rekers H. Removal of a fractured Nexplanon: MSD response. J Fam Plann Reprod Health Care, 2013, 39: 67-72.
13. Bensouda-Grimaldi L, Jonville-Bera AP, Beau-Salinas F et al. Insertion problems, removal problems and contraception failures with Implanon. Gynecol Obstet Fertil. 2005, 33: 986-990.
14. Mansour D, Fraser IS, Walling M, et al. Methods of accurate localisation of non-palpable subdermal contraceptive implants. J Fam Plann Reprod Health Care, 2008, 34: 9-12.
15. Hatcher RA, Trussel J, Nelson AL et al. Contraceptive Technology. 19th revised ed. New York, NY: Ardent Media, 2007.
16. Lidegaard O, Lokkegaard E, Jensen A, et al. Thrombotic Stroke and Myocardial Infarction with Hormonal Contraception. N Engl J Med,
2012, 366: 22572266.
17. Lidegaard O, Nielsen LH, Skovlund CW, Lokkegaard E. Venous thrombosis in users of non-oral hormonal contraception: follow-up study, Denmark 2001-10. BMJ. 2012, 344: e2990.
18. Brito MB, Rui A, Ferriani JCM. Effects of the etonogestrel-releasing contraceptive implant inserted immediately postpartum on maternal hemostasis: A randomized controlled trial. Thrombosis Research, 2012, 130: 355-360.
19. Allen RH, Cwiak CA, Kaunitz AM. Contraception in women over 40 years of age. CMAJ, 2013, 185:565-573.
20. Bitzer J, Tschudin S, Alder J. Acceptability and side-effects of Implanon in Switzerland: A retrospective study by the Implanon Swiss Study Group. Eur J Contracept Reprod Health Care, 2004, 9: 278-284.
21. Dilbaz B, Ozdegirmenci O, Caliskan E et al. Effect of etonogestrel implant on serum lipids, liver function tests and hemoglobin levels. Contraception, 2010, 81: 510-514.
22. Mornar S, Lingtak-Neander C, Mistretta S et al. Pharmacokinetics of the etonogestrel contraceptive implant in obese women. Am J Obstet Gynecol, 2012, 207: e1-e6.
23. Xu H, Wade JA, Peipert JF et al. Contraceptive failure rates of etonogestrel subdermal implants in overweight and obese women. Obstet Gynaecol, 2012, 120: 21-26.
24. Mol BW, Ankum WM, Bossuyt PM, Van der Veen F. Contraception and the risk of ectopic pregnancy: a meta-analysis. Contraception, 1995, 52: 337-344.
25. Reinprayoona D, Taneepanichskula S, Bunyavejchevina S et al. Effects of the etonogestrel-releasing contraceptive implant (Implanon®) on parameters of breastfeeding compared to those of an intrauterine device. Contraception, 2000, 62: 239-246.
26. Darney P, Patel A, Rosen K et al. Safety and efficacy of a single-rod etonogestrel implant (Implanon): results from 11 clinical trials. Fertil Steril, 2009, 91: 1646-1653.
27. Mansour D, Korver T, Marintcheva-Petrova M. The Effects of IMPLANON® on Menstrual Bleeding Patterns. Eur J of Contrac Reprod Health Care, 2008, 13(S1): 13-28.
28. Walch K, Unfried G, Huber J et al. Implanon versus medroxyprogesterone acetate: effects on pain scores in patients with symptomatic endometriosis - a pilot study. Contraception. 2009, 79: 29-34.
29. Patel A, Schwarz EB, Society of Family Planning. Cancer and contraception. SFP Guideline. Contraception, 2012, 86: 191-198.
30. Mascarenhas L, van Beek A, Bennink HC, Newton J. A 2-year comparative study of endo-metrial histology and cervical cytology of contraceptive implant users in Birmingham, UK. Hum Reprod, 1998, 13: 3057-3060.
31. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet, 1996, 347: 1713-1727.
32. Pongsatha S, Ekmahachai M, Suntornlimsiri N et al. Bone mineral density in women using the subdermal contraceptive implant Implanon for at least two years. Int J Gynaecol Obstet, 2010, 109: 223-225.
33. Lopez LM, Frimes D, Schulz KF, Curtis KM. Steroidal contraceptives: effect on bone fractures in women. Cochrane Database Syst Rev. 2011, 7: CD006033.
34. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Long-acting Reversible Contraception: The Effective and Appropriate Use of Long-acting Reversible Contraception, 2005. http://guidance.nice.org.uk/CG30
35. Lopez LM, Edelman A, Chen M et al. Progestin-only contraceptives: effects on weight. Cochrane Database Syst Rev., 2013, 7: CD008815.
36. Harrison-Woolrych M, Hill R. Unintended pregnancies with the etonogestrel implant (Implanon): a case series from postmarketing experience in Australia. Contraception, 2005, 71: 306-308.
37. Singh M, Mansour D, Richardson D. Location and non-palpable Implanon implants with the aid of ultrasound guidance. J Fam Plann Reprod Health Care, 2006, 32: 153-156.
38. Faculty of Sexual & Reproductive Health Care Clinical Guidance. Drug Interactions with Hormonal Contraception, 2011. http://www.fsrh.org/pdfs/ CEUGuidanceDrugInteractionsHormonal.pdf
39. Cooling H, Pauli H. Full term pregnancy with Implanon in situ. J Fam Plann Reprod Health Care, 2006, 32: 204-210.
40. Church E, Sengupta S, Chia KV. The contraceptive implant for long acting reversible contraception in patients undergoing first trimester medical termination of pregnancy. Sex Reprod Health, 2010, 1: 105-109.
41. World Health Organization. Safe Abortion: Technical and Policy Guidance for Health Systems (2nd ed.). Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2012.
42. Abdel-aleem H, dArcangues C, Vogelsong K et al. Treatment of vaginal bleeding irregularities induced by progestin only contraceptives. Cochrane Database Syst Rev., 2007(4): CD003449.
43. Faculty of Sexual and Reproductive Health Care. Management of unscheduled bleeding in women using hormonal contraception, 2009.
44. Weisberg E, Hickey M, Palmer D et al. A randomized controlled trial of treatment options for troublesome uterine bleeding in Implanon Users. Hum Reprod, 2009, 24: 1852-1861.
45. Lopez LM, Steiner M, Grimes DA et al. Strategies for communicating contraceptive effectiveness. Cochrane Database Syst Rev, 2013, 4: CD006964.
46. WHO, 2003. Progress in Reproductive health Research, №61.
47. Адамян Л.В. Клиника, диагностика и лечение гениального эндометриоза. Акуш. и гин.. 1992, 7: 54-59.
48. Lüdicke F1, Sullivan H, Spona J, Elstein M. Dose finding in a low-dose 21-day combined oral contraceptive containing gestodene. Contraception, 2001, Oct., 64(4): 243-8.
49. Walch K, Unfried G, Huber J, Kurz C, Trotsenburg M, Pernicka E et al. Implanon® versus medroxyprogesterone acetate: effects on pain scores in patients with symptomatic endometriosis - a pilot study. Contraception, 2009, 79: 29-34.
