CC BY
0
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Частота выявления генетических детерминант формирования метаболического синдрома у больных хроническим гепатитом С
Бохонов М.С., Коклюшкина А.А., Ситников И.Г., Розина В.Л.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 150000, г. Ярославль, Российская Федерация
Резюме
Известно, что инфицирование вирусом гепатита C способствует формированию стеатоза печени как одного из органных проявлений метаболического синдрома. Появляется все больше данных о роли вируса гепатита С во внепеченочных проявлениях, включая аутоиммунные и метаболические расстройства. Это позволяет рассматривать хронический гепатит C как метаболическое заболевание.
Цель исследования - определение частоты мутаций в генах, кодирующих основные ферменты липид-ного обмена у пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) и признаками метаболического синдрома.
Материал и методы. В исследование включены данные 111 пациентов в возрасте от 18 до 67 лет с подтвержденным устойчивым вирусологическим ответом после этиотропной терапии ХГС, а также с наличием признаков метаболического синдрома. Проанализированы результаты комплексного клинико-лабо-раторного, инструментального обследования, включая исследование частоты выявления генов, кодирующих основные ферменты липидного обмена.
Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программ Microsoft Office Excel 2016, Statistica 13 от Statsoft, с использованием вычисления средней арифметической (M), стандартной ошибки средней арифметической (m), коэффициента корреляции Спирмена (r) с оценкой результата по шкале Чеддока. Для межгрупповых сравнений использовался У-критерий Манна-Уитни, различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты и обсуждение. Получены достоверные различия при выделении генов LPL S447X и FTO A23525T как определяющих факторов. Мутация и нормотипия гена LPL S447X достоверно (р<0,05) повышают вероятность наличия метаболического синдрома (увеличение окружности талии, наличие артериальной гипертензии и сахарного диабета). Ген FTO A23525T является фактором, влияющим на биохимическую степень активности гепатита и стадию фиброза печени: при мутации в данном гене достоверно значимо возрастают и степень активности, и фиброз (р<0,05), а нормо- и гетерозигота достоверно связаны с низкой биохимической активностью и ранними проявлениями фиброза.
Заключение. Полученные данные позволяют рассматривать гены FTO A23525T и LPL S447X в качестве предикторов метаболического синдрома у больных с хроническим гепатитом С.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Вклад авторов. Все авторы внесли равнозначный вклад в статью.
Для цитирования: Бохонов М.С., Коклюшкина А.А., Ситников И.Г., Розина В.Л. Частота выявления генетических детерминант формирования метаболического синдрома у больных хроническим гепатитом С // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 4. С. 13-18. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-4-13-18 Статья поступила в редакцию 03.04.2024. Принята в печать 09.10.2024.
Ключевые слова:
метаболический синдром; хронический гепатит С; мутации; гены;липидный обмен
The frequency of detection of genetic determinants of the formation of metabolic syndrome in patients with chronic hepatitis C
Bokhonov M.S., Koklyushkina A.A., Yaroslavl State Medical University, Ministry of Health SitnikovI.G., Rozina V.L. of the Russian Federation, 150000, Yaroslavl, Russian Federation
Abstract
Literature data suggest that hepatitis C virus (HCV) infection contributes to the development of liver steatosis, which is one of the manifestations of metabolic syndrome. There is increasing evidence of the role of the virus in other extrahepatic conditions, including autoimmune and metabolic disorders. This leads us to consider HCV as a "metabolic disorder".
The aim of the study was to determine the frequency of mutations in genes encoding enzymes involved in lipid metabolism in patients with chronic hepatitis C and metabolic syndrome.
Material and methods. The study included data from 111 patients aged 18-67 years with a confirmed stable virological response to etiotropic HCV treatment, as well as signs of metabolic syndrome. A comprehensive clinical, laboratory, and instrumental examination was performed, including a study of the frequency of genes encoding main enzymes of lipid metabolism.
Statistical data processing was performed using Microsoft Office Excel 2016 and Statistica 13, a program from StatSoft. The arithmetic mean (M) and the standard error of the mean (m) were calculated, as well as the Spearman correlation coefficient (r), which was then assessed on the Cheddock scale. Intergroup comparisons were performed using the Mann-Whitney U-test, with differences considered statistically significant if p<0.05.
Results and discussion. Significant differences were obtained in the isolation of the genes LPL S447X and FTO A23525T as determining factors. Mutation and normotype of the LPL S447X gene significantly (p<0.05) increase the likelihood of MS (increase in OT, presence of AH and DM). The FTO A23525T gene is a factor influencing the biochemical degree of hepatitis activity and the stage of liver fibrosis: with a mutation in this gene, both the degree of activity and fibrosis significantly increase (p<0.05), and normo- and heterozygote are significantly associated with low biochemical activity and early manifestations of fibrosis.
Conclusion. The obtained data allow us to consider the FTO A23525T and LPL S447X genes as predictors of metabolic syndrome in patients with chronic hepatitis C.
Keywords:
metabolic syndrome; chronic hepatitis C; mutations; genes; lipid metabolism
Funding. The work was done without financial support.
Conflict of interest. The authors declare that there is no conflict of interest.
Contribution. All authors made equal contributions to the article.
For citation: Bokhonov M.S., Koklyushkina A.A., Sitnikov I.G., Rozina V.L. The frequency of detection of genetic determinants of the formation of metabolic syndrome in patients with chronic hepatitis C. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (4): 13-8. DOI: https://doi.org/l0.33029/2305-3496-2024-13-4-13-18 (in Russian)
Received 03.04.2024. Accepted 09.10.2024.
Вирусный гепатит С - это инфекция, которая может приводить к развитию хронической формы болезни (ХГС), циррозу печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК). Кроме того, появляется все больше данных о роли вируса в появлении внепеченочных проявлений, включая аутоиммунные и метаболические расстройства [1]. Еще до открытия вируса гепатита С (ВГС) выявление жировых изменений в биоптатах печени у пациентов с гепатитом «ни А, ни В» считали характерным признаком стеатоза [1]. Когда стали доступны методы этиологической расшифровки и диагностики, было показано, что стеатоз печени является частым гистологическим признаком ВГС-инфекции [2]. Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 3, имеют самую высокую распространенность стеатоза печени, степень кото-
рого может улучшиться или даже исчезнуть после эффективной противовирусной терапии [3, 4].
ВГС связан с процессами метаболизма липидов и липо-протеинов больного и влияет на несколько механизмов жирового обмена в гепатоцитах. Он увеличивает биосинтез липидов, препятствует митохондриальному окислению и деградации липидов, а также снижает экспорт аполи-попротеинов, что приводит к значительному накоплению внутриклеточных липидов и развитию циркуляторной гипо-холестеринемии и гиполипопротеинемии [5, 6].
Наличие и степень гипохолестеринемии существенно влияют на прогноз при ХГС. Более высокие уровни липо-протеинов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП) связаны с более высокими показателями устойчивого виру-
сологического ответа. Это объясняется тем, что ВГС зависит от уровней холестерина ЛПНП и ЛПВП, как для проникновения в клетки, так и для репликации вируса [7].
Сочетание ХГС и стеатоза печени (СП), в том числе и у пациентов с метаболическим синдромом (МС), может влиять на скорость прогрессирования ВГС-инфекции и снижать эффективность противовирусной терапии. Имеются данные, что ВГС способствует формированию стеатоза печени, одного из органных проявлений МС. Это позволяет некоторым авторам рассматривать ХГС как «метаболическое заболевание» [8, 9].
Роль полиморфизма генов (АРОЕ, FTO, APOC3, LIPC, LPL, PON1) в развитии СП при хроническом гепатите С изучена недостаточно. Следует признать, что мутации в данных генах имеют разнонаправленное влияние на метаболический профиль пациентов [10, 11].
Ген аполипопротеина Е (ген АРОЕ) - кодирует белок семейства липопротеинов, обозначаемый как аполипопро-теин Е (АпоЕ). Установлено, что наиболее высокий уровень его экспрессии отмечен в печени и в центральной нервной системе. Основная функция АпоЕ - участие в транспортировке холестерина к тканям в составе липопротеинов от мест его синтеза или всасывания. Таким образом, данный белок способствует удалению избыточного количества атерогенных ЛПНП и хиломикронов, а также обеспечивает клетки разных тканей холестерином, который необходим для построения клеточных мембран, синтеза стероидных гормонов и витамина D [12].
Ген липопротеинлипазы (ген LPL) - кодирует фермент липопротеинлипазу, играющую важную роль в нарушении липидного обмена. Является частью ЛПНП, участвует в усвоении жиров тканями путем гидролиза триглицеридов плазмы крови до свободных жирных кислот и глицерина, а также преобразовании липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) до ЛПНП и обеспечении энергетических потребностей ткани [13, 14].
Ген, ассоциированный с массой жира и ожирением (ген FTO), кодирует 2-оксоглутаратзависимую деметилазу нуклеиновых кислот, которая участвует в центральном контроле энергетического гомеостаза. Исследования полиморфного локуса гена FTO (C83401A, rs8050136) у разных по происхождению народов мира показали, что у носителей аллеля A снижена экспрессия гена FTO и повышен риск развития ожирения [15, 16].
Ген параоксоназы 1 (ген PON1) кодирует фермент параоксоназу 1, которая экспрессируется главным образом в печени, а также в тканях почек и частях толстой кишки, и играет важную роль в качестве антиоксиданта в предотвращении окисления ЛПНП [17].
Ген аполипопротеина C3 (ген APOC3) кодирует белок, секретируемый печенью, а также тонкой кишкой, и обнаруживается в липопротеинах, богатых триглицеридами, таких как хиломикроны, ЛПОНП и остатки холестерина. APOC3 ингибирует липопротеинлипазу и липазу печени. Он понижает поглощение печенью богатых триглицеридами частиц. Повышение уровня АРОС3 вызывает развитие гипертригли-церидемии [18].
Ген триацилглицерол печеночной липазы (ген LIPC) кодирует липазы (класса 3), расщепляющие триацилгли-
цериды в печени. Функция липаз заключается в гидролизе триацилглицерола до диацилглицерина и карбоксилата (свободных жирных кислот) с добавлением воды. Дефицит печеночной липазы является редким аутосомно-рецес-сивным заболеванием, которое приводит к повышению уровня холестерина ЛПВП из-за мутации в гене [19].
Таким образом, гены кодирующие ферменты липидного обмена, можно рассматривать в качестве предикторов формирования МС, в том числе у пациентов с хроническим гепатитом С.
Цель работы - определение частоты мутаций в генах, кодирующих основные ферменты липидного обмена у пациентов с хроническим гепатитом С и признаками наличия метаболического синдрома.
Материал и методы
В исследование включены 111 взрослых пациентов, проходивших лечение по поводу ХГС в ГБУЗ ЯО «Областная инфекционная клиническая больница» (Ярославль). Среди них 72 (65%) мужчины и 39 (35%) женщин.
Критерии включения: пациенты в возрасте от 18 до 85 лет обоего пола с диагнозом ХГС и проявлениями МС [центральное ожирение, окружность талии (ОТ) >94 см у мужчин, >80 см у женщин; уровень артериального давления (АД) >130/85 мм рт.ст. или лечение ранее диагностированной артериальной гипертензии (АГ); снижение уровня холестерина (ХС) ЛПВП <1,0 ммоль/л у мужчин, <1,2 ммоль/л у женщин, повышение уровня ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л] [20].
Диагноз ХГС ставили на основании выявления РНК вируса методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) более 6 мес (амплификатор DT-32 в режиме real time).
У всех пациентов проводили детекцию генетического материала по генам APOE, LPL, PON1, APOC3, UPC, FTO методом ПЦР в режиме реального времени на приборе iCycler iQ5 BioRad (США), с использованием комплекта реагентов SNP-экспресс-РВ («НПФ ЛИТЕХ» Россия). В качестве материала для анализа использовалась цельная венозная кровь, далее из лейкоцитов выделяли ДНК с помощью реагента «ДНК-экспресс-кровь». Супернатант использовали в качестве исследуемого образца ДНК. Полученные данные интерпретировали по таблице, прилагаемой в инструкции. Обследование пациентов проведено после завершения курса лечения и достижения устойчивого вирусологического ответа.
При обработке данных использовали программы Microsoft Office Excel 2016, Statistica 13 от Statsoft, статистическая обработка полученного материала выполнялась с использованием вычисления средней арифметической (M), стандартной ошибки средней арифметической (m), вычисления коэффициента корреляции Спирмена (r) с оценкой результата по шкале Чеддока. Для межгрупповых сравнений использовался ü-критерий Манна-Уитни, различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты и обсуждение
В исследовании преобладали мужчины (72, или 65%), средний возраст составил 46,83±9,5 года. Женщин было 39 (35%), средний возраст 48,01±10,3 года.
Повышение уровня трансаминаз печени выявлено у большинства пациентов (86, или 77,4%), чаще у мужчин (56, или 65,1%), чем у женщин (30, или 34,8%). Низкий уровень холестерина ЛПВП обнаружен у 86 (77,4%) из 111 участников, достоверно чаще у мужчин (56, или 65,1%), чем у женщин (30, или 34,8%), р<0,05. И, наоборот, высокий уровень холестерина ЛПНП и ЛПОНП (98, или 88,2%) также регистрировали достоверно чаще у мужчин (64, или 65,3%), чем у женщин (34, или 34,6%), р<0,05.
Из общего числа пациентов АГ той или иной степени (АГ 1, АГ 2, что соответствует 140/90 и 160/100 мм рт.ст.) наблюдали у 65,7% (n=73), сахарный диабет (СД) 2-го типа -у 39,6% (n=44) пациентов.
По результатам подсчета индекса массы тела (ИМТ) избыточная масса тела на момент обследования выявлена у 86 пациентов, что соответствует 77,4%: избыточную массу (ИМТ 25-29,9 кг/м2) имели 39 (35,1%) человек, 14 женщин и 25 мужчин; ожирение I степени (ИМТ 30-34,9 кг/м2) отмечалось у 27 (24,3%) пациентов, из них 6 женщин и 21 мужчина; ожирение II степени (ИМТ 35-39,9 кг/м2) -у 14 (12,6%) человек, 6 женщин и 8 мужчин; ожирение III степени (ИМТ >40 кг/м2) - у 6 (5,4%) человек, поровну мужчин и женщин. Нормальная масса тела зарегистрирована у 25 человек, что соответствует 22,5% группы.
ОТ пациентов соответствовала критерию включения: у всех женщин значения более или равно 80 см, среднее значение 97,26±12,68 см, у мужчин соответственно больше или равно 94 см, в среднем 104,83±12,56 см, данные параметры статистически значимо различаются на уровне p<0,01.
При дальнейшем сравнении выявлены достоверные отличия по наличию и степени - АГ: у мужчин встречается в 2 раза чаще (р<0,01), в основном 2-я степень АГ (48 пациентов, 66,6%). Также получены достоверные отличия по степени фиброза на момент обследования: у женщин в 2 раза чаще встречается фиброз меньшей степени по сравнению с мужчинами (р<0,05). При выполнении фиброэла-стометрии признаки фиброза не выявлены только у 3 (2,7%) из 72 мужчин, почти половина больных имели стадию фиброза F1: у женщин 20,7%, у мужчин 22,5%. Стадия F2 преобладала у мужчин - 22,5 против 7,2% у женщин. Стадия F3 обнаружена у небольшого числа пациентов - в 4,5% случаев у мужчин и в 1,8% - у женщин. Стадия F4 (цирроза) установлена у 14 (12,6%) мужчин и 6 (5,4%) женщин.
По некоторым данным, первопричиной МС может быть проявление эффектов полиморфных вариантов обширной группы взаимодействующих генов [21]. Для проведения
анализа были выбраны гены, оказывающие влияние на различные компоненты метаболического синдрома. В результате ПЦР-исследования в режиме реального времени с детекцией генетического материала большее количество мутаций установлено в гене FTO A23525T и PON1 Gln192Arg. Гетероз генов (отсутствие мутации; однако его выявление может приводить к более высокому риску определенных состояний, таких как врожденные дефекты или аутосомные нарушения, например: семейная гиперхолестеринемия. -Примеч. научного редактора) выявлен в большом количестве у генов: PON1 Gln192Ar, LIPC 250G >A, FTO A23525T и APOC3 C3238G (см. таблицу). Полученные данные указывают на то, что полиморфные варианты этих генов могут являться важной составной частью генетической структуры подверженности развития МС, в том числе у больных с хроническим гепатитом С.
Согласно проведенному сравнению, по ü-критерию Манна-Уитни отмечено достоверное отличие между мужчинами и женщинами только в одном варианте гена FTO A23525T - мутантный ген в 4 раза чаще регистрируется у мужчин (р<0,05), остальные изученные гены и их варианты встречаются у мужчин и женщин равномерно, без достоверных отличий.
Для проверки значимости влияния генов и их вариантов на клинико-лабораторные данные был проведен однофак-торный дисперсионный анализ ANOVA. Согласно полученным данным, достоверные различия обнаружены при выделении генов LPL S447X и FTO A23525T как определяющих факторов. Так, мутация и нормотипия гена LPL S447X достоверно (р<0,05) повышают вероятность наличия МС (увеличение ОТ, наличие АГ и СД), в отличие от гетерозигот. В свою очередь, ген FTO A23525T является фактором, влияющим на биохимическую степень активности гепатита и стадию фиброза печени: при мутации в данном гене достоверно значимо возрастают и степень активности, и фиброз (р<0,05), а нормо-и гетерозигота достоверно связаны с низкой биохимической активностью и ранними проявлениями фиброза.
Интересно отметить выявленную взаимосвязь генотипа вируса гепатита С и полиморфизма гена FTO A23525T -в состоянии мутации определяется как фактор для 3-го генотипа, а в состоянии нормотипии - для 2-го генотипа (р<0,05), что, несомненно, требует дальнейшего изучения на большей популяции.
С целью определения взаимосвязи изучаемых клинико-лабораторных данных был использован коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r), сила связи между значе-
Исследование генетического материала методом полимеразной цепной реакции
Ген Гетероз Мутация
абс. % абс. %
APOE Leu28Pro 2 2 0 0
LPL S447X 18 16 2 2
PON1 Gln192Arg 37 33,3 16 14,4
APOC3 C3238G 21 19 0 0
LIPC 250G>A 34 30,6 4 3,6
FTOA23525T 59 53,1 17 15,3
ниями интерпретировалась по шкале Чеддока. Сильная прямая взаимосвязь отмечена у значений ИМТ с параметрами, определяющими МС, такими как АГ, висцеральное ожирение, наличие СД, и между ними также сильные прямые взаимосвязи, что очевидно, но подтверждается контрольными вычислениями. Также сильные прямые корреляции отмечены у степени активности гепатита и степеней фиброза печени с наличием СД (с высокой степенью активности и F3-F4).
При рассмотрении корреляции генов и их значений с признаками МС и активностью гепатита необходимо уделить внимание генам LPL S447X и FTO A23525T. В случае первого отмечена прямая взаимосвязь средней силы у нормозиготы с признаками МС и отрицательная связь с ними у гетерозиготы. В свою очередь, ген FTO A23525T в состоянии мутации имеет прямую положительную связь средней силы с высокой степенью активности гепатита и фиброза F3-F4. Из других рассматриваемых генов необходимо обозначить сильную прямую корреляцию мутации PON1 G1n192Arg с фиброзом F2.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Взаимосвязи генов с хроническим гепатитом С в открытых источниках не обнаружено. По данным исследования Э.С. Насибулиной (2012), установлено, что полиморфизм гена FTO способствовал развитию ожирения [22].
Заключение
По результатам проведенного исследования наибольшим вкладом в генетическую предрасположенность к метаболическому синдрому из проанализированных генов обладают ¡РЬ Б447Х и FTO А23525Т. Генетическое тестирование по этим генам можно проводить для определения групп повышенного риска развития данного заболевания. В то же время представляет интерес более подробное изучение тех генов, которые в данном исследовании показали влияние на биохимическую степень активность и стадию фиброза гепатита С. Взаимосвязи установлены, но степень их влияния на формирование метаболического синдрома при ХГС требует изучение на большей популяции.
ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России, Ярославль, Российская Федерация:
Бохонов Максим Сергеевич (Maxim S. Bokhonov)* - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней, эпидемиологии и детских инфекций E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-0611-7325
Коклюшкина Анастасия Андреевна (Anastasia A. Koklyushkina) - ассистент кафедры инфекционных болезней, эпидемиологии и детских инфекций E-mail: [email protected] https://orcid.org/0009-0002-7673-5823
Ситников Иван Германович (Ivan G. Sitnikov) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней, эпидемиологии и детских инфекций E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-2821-433X
Розина Варвара Леонидовна (Varvara L. Rosina) - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней, эпидемиологии и детских инфекций E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-7785-2314
ЛИТЕРАТУРА
1. Chaudhari R., Fouda S., Sainu A., Pappachan J.M. Metabolic complications of hepatitis C virus infection // World J. Gastroenterol. 2021. Vol. 27. P. 1267-1282.
2. Mirandola S., Bowman D., Hussain M.M. et al. Hepatic steatosis in hepatitis C is a storage disease due to HCV interaction with microsomal triglyceride transfer protein (MTP) // Nutr. Metab. (Lond.). 2010. Vol. 7. P. 13. DOI: https://doi. org/10.1186/1743-7075-7-13
3. d'Avigdor W.M.H., Budzinska M.A., Lee M., Lam R., Kench J., Stapelberg M. et al. Virus genotype-dependent transcriptional alterations in lipid metabolism and inflammation pathways in the hepatitis C virus-infected liver // Sci. Rep. 2019. Vol. 9. Article ID 10596.
4. Zar^bska-Michaluk D. Genotype 3-hepatitis C virus' last line of defense // World J. Gastroenterol. 2021. Vol. 27. P. 1006-1021.
5. Vidali M., Tripodi M.F., Ivaldi A., Zampino R., Occhino G., Restivo L. et al. Interplay between oxidative stress and hepatic steatosis in the progression of chronic hepatitis C // J. Hepatol. 2008. Vol. 48. P. 399-406. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jhep.2007.10.011
6. Малеев В.В., Ситников И.Г., Бохонов М.С. Вопросы гепатологии: учебное пособие / под ред. В.В. Малеева. Санкт-Петербург : СпецЛит, 2016. 367 с. ISBN 978-5-299-00667-4.
7. Albecka A., Belouzard S., de Beeck A.O., Descamps V., Goueslain L., BertrandMichel J. et al. Role of low-density lipoprotein receptor in the hepatitis C virus life cycle // Hepatology. 2011. Vol. 55. P. 998-1007.
8. Lindenbach B.D., Rice C.M. The ins and outs of hepatitis C virus entry and assembly // Nat. Rev. Microbiol. 2013. Vol. 11. P. 688-700.
9. Ситников И.Г., Розина В.Л. Метаболические нарушения и изменения состава тела как факторы риска прогрессирования хронического вирусного гепатита C // Вестник Ивановской медицинской академии. 2019. Т. 24, № 2. С. 57-60. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/metabolicheskie-narusheniya-i-izmeneniya-sostava-tela-kak-faktory-riska-progressirovaniya-hronicheskogo-virusnogo-gepatita-s (дата обращения: 05.02.2024).
10. Speliotes E.K., Yerges-Armstrong L.M., Wu J., Hernaez R., Kim L.J., Palmer C.D. et al. Genome-wide association analysis identifies variants associated with nonalcoholic fatty liver disease that have distinct effects on metabolic traits // PLoS Genet. 2011. Vol. 7, N 3. Article ID e1001324.
11. Anstee Q.M., Darlay R., Cockell S., Meroni M. et al. Genome-wide association study of non-alcoholic fatty liver and steatohepatitis in a histologically characterised cohort // J. Hepatol. 2020. Vol. 73, N 3. P. 505-515.
* Автор для корреспонденции.
12. Близнюк С.А., Бубнова М.Г., Ежов М.В. Семейная гиперхолестеринемия: современное состояние проблемы и лечебно-профилактическая помощь // Кар-диоваскулярная терапия и профилактика. 2020. Т. 19, № 5. С. 247-252.
13. Ferreira L.D., Pulawa L.K., Jensen D.R., Eckel R.H. Overexpressing human lipoprotein lipase in mouse skeletal muscle is associated with insulin resistance // Diabetes. 2001. Vol. 50, N 5. P. 1064-1068. DOI: https://doi. org/10.2337/diabetes.50.5.1064 PMID: 11334409.
14. Kim J.K., Fillmore J.J., Chen Y., Yu C., Moore I.K., Pypaert M. et al. Tissue-specific overexpression of lipoprotein lipase causes tissue-specific insulin resistance // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98, N 13. P. 7522-7527. DOI: https://doi. org/10.1073/pnas.121164498 PMCID: PMC34701; PMID: 11390966.
15. Loos R.J., Yeo G.S. The bigger picture of FTO: the first GWAS-identified obesity gene // Nat. Rev. Endocrinol. 2014. Vol. 10, N 1. P. 51-61. DOI: https:// doi.org/10.1038/nrendo.2013.227 PMCID: PMC4188449; PMID: 24247219.
16. Claussnitzer M., Dankel S.N., Kim K.H., Quon G., Meuleman W., Haugen C. et al. FTO obesity variant circuitry and adipocyte browning in humans // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373, N 10. P. 895-907. DOI: https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1502214 PMCID: PMC4959911; PMID 26287746.
17. Mackness B., Beltran-Debon R., Aragones G., Joven J., Camps J., Mackness M. Human tissue distribution of paraoxonases 1 and 2 mRNA // IUBMB Life. 2010. Vol. 62. P. 480-482. DOI: https://doi.org/10.1002/iub.347
18. Khetarpal S.A., Zeng X., Millar J.S., Vitali C., Somasundara A.V.H., Zanoni P. et al. A human APOC3 missense variant and monoclonal antibody accelerate apoC-
REFERENCES
1. Chaudhari R., Fouda S., Sainu A., Pappachan J.M. Metabolic complications of hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol. 2021; 27: 1267-82.
2. Mirandola S., Bowman D., Hussain M.M., et al. Hepatic steatosis in hepatitis C is a storage disease due to HCV interaction with microsomal triglyceride transfer protein (MTP). Nutr Metab (Lond). 2010; 7: 13. DOI: https://doi. org/10.1186/1743-7075-7-13
3. d'Avigdor W.M.H., Budzinska M.A., Lee M., Lam R., Kench J., Stapelberg M., et al. Virus genotype-dependent transcriptional alterations in lipid metabolism and inflammation pathways in the hepatitis C virus-infected liver. Sci Rep. 2019; 9: 10596.
4. Zar^bska-Michaluk D. Genotype 3-hepatitis C virus' last line of defense. World J Gastroenterol. 2021; 27: 1006-21.
5. Vidali M., Tripodi M.F., Ivaldi A., Zampino R., Occhino G., Restivo L., et al. Interplay between oxidative stress and hepatic steatosis in the progression of chronic hepatitis C. J Hepatol. 2008; 48: 399-406. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jhep.2007.10.011
6. Maleev V.V., Sitnikov I.G., Bokhonov M.S. Questions of hematology: A textbook. Edited by V.V. Maleev. Saint Petersburg: SpetsLit, 2016: 367 p. ISBN 978-5-29900667-4. (in Russian)
7. Albecka A., Belouzard S., de Beeck A.O., Descamps V., Goueslain L., BertrandMichel J., et al. Role of low-density lipoprotein receptor in the hepatitis C virus life cycle. Hepatology. 2011; 55: 998-1007.
8. Lindenbach B.D., Rice C.M. The ins and outs of hepatitis C virus entry and assembly. Nat Rev Microbiol. 2013; 11: 688-700.
9. Sitnikov I.G., Rozina V.L. Metabolic disorders and changes in body composition as risk factors for the progression of chronic viral hepatitis C. Vestnik Ivanovskoy meditsinskoy akademii [Bulletin of Ivanovo Medical Academy]. 2019; 24 (2): 57-60. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/metabolicheskie-narusheniya-i-izmeneniya-sostava-tela-kak-faktory-riska-progressirovaniya-hronicheskogo-virusnogo-gepatita-s (date of access February 05, 2024). (in Russian)
10. Speliotes E.K., Yerges-Armstrong L.M., Wu J., Hernaez R., Kim L.J., Palmer C.D., et al. Genome-wide association analysis identifies variants associated with nonalcoholic fatty liver disease that have distinct effects on metabolic traits. PLoS Genet. 2011; 7 (3): e1001324.
11. Anstee Q.M., Darlay R., Cockell S., Meroni M., et al. Genome-wide association study of non-alcoholic fatty liver and steatohepatitis in a histologically characterised cohort. J Hepatol. 2020; 73 (3): 505-15.
12. Bliznyuk S.A., Bubnova M.G., Ezhov M.V. Familial hypercholesterolemia: the current state of the problem and therapeutic and preventive care. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika [Cardiovascular Therapy and Prevention]. 2020; 19 (5): 247-52. (in Russian)
13. Ferreira L.D., Pulawa L.K., Jensen D.R., Eckel R.H. Overexpressing human lipoprotein lipase in mouse skeletal muscle is associated with insulin
III clearance and lower triglyceride-rich lipoprotein levels // Nat. Med. 2017. Vol. 23, N 9. P. 1086-1094. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.4390 PMCID: PMC5669375; PMID: 28825717.
19. Karackattu S.L., Trigatti B., Krieger M. Hepatic lipase deficiency delays atherosclerosis, myocardial infarction, and cardiac dysfunction and extends lifespan in SR-BI/apolipoprotein E double knockout mice // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006. Vol. 26, N 3. P. 548-554. DOI: https://doi.org/10.1161/01. ATV.0000202662.63876.02 PMID 16397139.
20. Рекомендации по ведению больных с метаболическим синдромом. Клинические рекомендации. Утв. на заседании пленума Российского Медицинского Общества по артериальной гипертонии 28 ноября 2013 года и профильной комиссии по кардиологии 29 ноября 2013 года.
21. Амельянович М.Д., Морозик П.М., Гончар А.Л., Моссэ И.Б. Генетические факторы риска развития метаболического синдрома // Молекулярная и прикладная генетика. 2013. № 16. С. 24-31. URL: https://cyberleninka.ru/ article/n/geneticheskie-faktory-riska-razvitiya-metabolicheskogo-sindroma (дата обращения: 03.10.2024).
22. Насибулина Э.С., Шагимарданова Р.Р., Борисова А.В., Ахметов И.И. Ассоциация полиморфизма гена fto с избыточной массой тела в российской популяции // Казанский медицинский журнал. 2012. Т. 93, № 5. С. 823-826. URL: https:// cyberleninka.ru/article/n/assotsiatsiya-polimorfizma-gena-fto-s-izbytochnoy-massoy-tela-v-rossiyskoy-populyatsii (дата обращения: 03.10.2024).
resistance. Diabetes. 2001; 50 (5): 1064-68. DOI: https://doi.org/10.2337/ diabetes.50.5.1064 PMID: 11334409.
14. Kim J.K., Fillmore J.J., Chen Y., Yu C., Moore I.K., Pypaert M., et al. Tissue-specific overexpression of lipoprotein lipase causes tissue-specific insulin resistance. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98 (13): 7522-7. DOI: https://doi.org/10.1073/ pnas.121164498 PMCID: PMC34701; PMID: 11390966.
15. Loos R.J., Yeo G.S. The bigger picture of FTO: the first GWAS-identified obesity gene. Nat Rev Endocrinol. 2014; 10 (1): 51-61. DOI: https://doi. org/10.1038/nrendo.2013.227 PMCID: PMC4188449; PMID: 24247219.
16. Claussnitzer M., Dankel S.N., Kim K.H., Quon G., Meuleman W., Haugen C., et al. FTO obesity variant circuitry and adipocyte browning in humans. N Engl J Med. 2015; 373 (10): 895-907. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1502214 PMCID: PMC4959911; PMID 26287746.
17. Mackness B., Beltran-Debon R., Aragones G., Joven J., Camps J., Mackness M. Human tissue distribution of paraoxonases 1 and 2 mRNA. IUBMB Life. 2010; 62: 480-2. DOI: https://doi.org/10.1002/iub.347
18. Khetarpal S.A., Zeng X., Millar J.S., Vitali C., Somasundara A.V.H., Zanoni P., et al. A human APOC3 missense variant and monoclonal antibody accelerate apoC-III clearance and lower triglyceride-rich lipoprotein levels. Nat Med. 2017; 23 (9): 1086-94. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.4390 PMCID: PMC5669375; PMID: 28825717.
19. Karackattu S.L., Trigatti B., Krieger M. Hepatic lipase deficiency delays atherosclerosis, myocardial infarction, and cardiac dysfunction and extends lifespan in SR-BI/apolipoprotein E double knockout mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006; 26 (3): 548-54. DOI: https://doi.org/10.1161/01. ATV.0000202662.63876.02 PMID 16397139.
20. Recommendations for the management of patients with metabolic syndrome. The clinical recommendations were approved at the meeting of the plenum of the Russian Medical Society for Arterial Hypertension on November 28, 2013 and the profile Commission on Cardiology on November 29, 2013. (in Russian)
21. Amel'yanovich M.D., Morozik P.M., Gonchar A.L., Mosse I.B. Genetic risk factors for the development of metabolic syndrome. Molekulyarnaya i prikladnaya genetika [Molecular and Applied Genetics]. 2013; (13): 24-31. URL: https://cyberleninka. ru/article/n/geneticheskie-faktory-riska-razvitiya-metabolicheskogo-sindroma (date of access October 03, 2024). (in Russian)
22. Nasibulina E.S., Shagimardanova R.R., Borisova A.V., Akhmetov I.I. Association of polymorphism of the fto gene with overweight in the Russian population. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal [Kazan Medical Journal]. 2012; 93 (5): 823-26. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/assotsiatsiya-polimorfizma-gena-fto-s-izbytochnoy-massoy-tela-v-rossiyskoy-populyatsii (date of access October 03, 2024). (in Russian)
