CC BY
80
Клиническая онкогематология. 2023;16(1):1-13
Clinical oncohematology. 2023;16(1):1-13
НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ
NEW TECHNOLOGIES
CAR T-клеточная терапия множественной миеломы по материалам конгрессов ASH-2021 и ASCO-2022
CAR-T Therapy of Multiple Myeloma, Based on the Congresses ASH-2021 and ASCO-2022
С.В. Семочкин1,2
1 МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2-й Боткинский пр-д, д. 3, Москва, Российская Федерация, 125284
2 ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997
SV Semochkin12
1 PA Gertsen Moscow Oncology Research Institute, branch of the NMRC of Radiology, 3 2-i Botkinskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125284
2 NI Pirogov Russian National Research Medical University, 1 Ostrovityanova ul., Moscow, Russian Federation, 117997
РЕФЕРАТ
Современное лечение множественной миеломы (ММ), основанное на применении ингибиторов протеасом, иммуномодулирующих препаратов и моноклональных антител, в определенной степени достигло предела своих возможностей. Несмотря на значительный клинический прогресс, ММ по-прежнему относится к категории хронических неизлечимых заболеваний. Терапия опухоль-специфическими Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR) представляет собой новый эволюционный шаг, направленный к излечению ММ. В качестве основной мишени CAR T-клеточной терапии ММ в настоящее время рассматривается антиген созревания В-клеток (BCMA). Данный рецептор в основном экспрессируется на поверхности опухолевых плазматических клеток при ММ, а также на В-клетках поздних стадий дифференцировки и нормальных плазматических клетках. В 2021-2022 гг. в США и Европейском союзе были одобрены для клинического применения у пациентов с рецидивами/рефрактерным течением ММ два препарата CAR T-клеток: идекабтаген виклейсел (ide-cel) и цилтакабтаген аутолейсел (cilta-cel). Исследования этих препаратов показали весьма обнадеживающие клинические результаты. Клеточные препараты к другим антигенам (GPRC5D, SLAMF7) находятся на ранних стадиях исследований. Настоящий обзор посвящен последним достижениям в сфере CAR Т-клеточной терапии ММ, представленным на недавних конгрессах ASH-2021 и ASCO-2022. Подробно освещаются результаты исследований KarMMa (ide-cel, II фаза) и CARTITUDE-1 (cilta-cel, IB-II фаза). В обзоре приводятся историческая справка по созданию CAR Т-клеток, данные доклинических и текущих клинических исследований в области ММ, освещаются вопросы возможных причин неудач и перспектив дальнейшего совершенствования данной технологии.
ABSTRACT
Current treatment of multiple myeloma (MM) based on pro-teasome inhibitors, immunomodulating drugs, and monoclonal antibodies has, to a certain extent, reached the limit of its potential. Despite considerable clinical advance, MM still remains a chronic incurable disease. Tumor-specific T-cell therapy with chimeric antigen receptor (CAR) is a new evolution step towards achieving MM cure. Today, B-cell maturation antigen (BCMA) is regarded as the primary target of CAR-T treatment of MM. This receptor is mainly expressed on the surface of tumor plasma cells in MM as well as in B-cells of late differentiation stages and normal plasma cells. In 2021-2022, two CAR-T drugs, idecabta-gene vicleucel (ide-cel) and ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), were approved for clinical use in the USA and the European Union for patients with relapsed/refractory MM. The studies of these drugs yielded encouraging clinical results. Other antigen (GPRC5D, SLAMF7) cell-based drugs are now in early stages of development. The present review is concerned with latest advances in CAR-T therapy for MM reported at the recent congresses ASH-2021 and ASCO-2022. The review comprehensively discusses the results of the KarMMa (ide-cel, stage II) and CARTITUDE-1 (cilta-cel, stage IB/II) studies. It also provides historical background of CAR-T cell generation as well as preclinical and on-going clinical trial data on MM. It outlines potential failure causes and prospects of further improvement of the new technology.
Ключевые слова: CAR T-клеточная терапия, множественная миелома, химерный антигенный рецептор, антиген созревания В-клеток.
Keywords: CAR-T therapy, multiple myeloma, chimeric antigen receptor, B-cell maturation antigen.
© 2023 практическая медицина
1
Получено: 17 июня 2022 г. Принято в печать: 2 декабря 2022 г.
Для переписки: Сергей Вячеславович Семочкин, д-р мед. наук, профессор, 2-й Боткинский пр-д, д. 3, Москва, Российская Федерация, 125284; e-mail: [email protected] Для цитирования: Семочкин С.В. CAR T-клеточная терапия множественной миеломы по материалам конгрессов ASH-2021 и ASCO-2022. Клиническая онкогематология. 2023;16(1):1-13. DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-1-13
Received: June 17, 2022 Accepted: December 2, 2022
For correspondence: Prof. Sergei Vyacheslavovich Semochkin, MD, PhD, 3 2-i Botkinskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125284; e-mail: [email protected]
For citation: Semochkin SV. CAR-T Therapy of Multiple Myeloma, Based on the of Congresses ASH-2021 and ASCO-2022. Clinical oncohematology. 2023;16(1):1-13. (In Russ). DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-1-13
ВВЕДЕНИЕ
Множественная миелома (ММ) — вторая по частоте злокачественная опухоль гемопоэтической и лимфо-идной тканей у взрослых, которая, несмотря на существенный прогресс терапии последних десятилетий, по-прежнему остается неизлечимым заболеванием [1]. Современное лечение, основанное на применении ингибиторов протеасом, иммуномодулирующих препаратов (IMiD) и моноклональных антител (МАТ), в определенной степени достигло предела своих возможностей [2]. Разработка технологии терапии опухоль-специфичными Т-клетками с химерным антигенным рецептором (Chimeric Antigen Receptor, CAR) представляет собой новый перспективный подход к лечению ММ [3]. Структурно CAR представляет собой рекомбинантный гибридный белок, состоящий из внешнего антигенраспознающего домена, трансмембранного домена, фиксирующего рецептор на мембране, внутриклеточных сигнального и костимули-рующих доменов, непосредственно обеспечивающих активацию цитотоксической Т-клетки [4, 5].
Цитотоксический Т-лимфоцит (Т-киллер) представляет собой один из основных типов эффекторных клеток, относящихся к системе клеточного иммунитета. Маркерным антигеном цитотоксических Т-лим-фоцитов является трансмембранный гликопротеин CD8, который выполняет функцию корецептора для Т-клеточного рецептора (TCR). Сам по себе CD8 специфично связан с белками главного комплекса гистосо-вместимости I класса (MHC-I) [6]. Благодаря этой особенности Т-клетки способны распознавать только те антигены, которые находятся на мембране клеток-мишеней в комплексе с молекулой MHC-I. Прежде чем соединиться с MHC-I, антиген подвергается процессингу антигенпрезентирующими клетками (дендритными клетками, макрофагами), в результате чего Т-клетки получают информацию как о поверхностных, так и внутренних эпитопах этого антигена. Гуморальный иммунный ответ работает по-другому. Антитело (иммуноглобулин) распознает только поверхностные антигены и не требует, чтобы антиген был представлен вместе с белками MHC-I [7].
В случае искусственного CAR для распознавания таргетного антигена используется одноцепочечный вариабельный фрагмент иммуноглобулина (scFv), а для активации эффекторных функций Т-клетки — константная часть TCR [5]. Таким образом, техно-
логия CAR позволяет ex vivo перепрограммировать собственные иммунные клетки пациента, реализуя преимущество, с одной стороны, МАТ с высокой аффинностью и без зависимости от белков MHC-I, а с другой — эффекторного Т-лимфоцита, способного к пролиферации и цитотоксическому действию. В соответствии с реализуемыми механизмами метод CAR T-клеточной терапии представляет собой один из вариантов адоптивной иммунотерапии [8].
В настоящее время известно пять генераций CAR Т-клеток, различающихся в основном структурой внутриклеточного домена химерного рецептора (рис. 1)
[5].
CAR 1-го поколения представляют собой гибридные рецепторы, содержащие внеклеточный домен для распознавания опухолевого антигена (scFv), трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, ответственный за активацию Т-клеток (см. рис. 1). Структура CAR 2-го и 3-го поколений включает один или два дополнительных внутриклеточных костимулирующих домена соответственно. CAR 4-го поколения представляют собой модификацию CAR 2-го поколения, в который внесена группа дополнительных генов, кодирующих цитокины, например интерлейкины (IL-2, IL-12 или IL-15). Эти Т-клетки также называют Т-клетками, перенаправленными на универсальный цитокин-опосредованный киллинг (TRUCK). CAR 5-го поколения также построены на CAR 2-го поколения, но содержат дополнительный цитоплазматический домен, полученный из IL-2R0 с мотивом для связывания STAT3/5.
РАННИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ CAR Т-КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ (1989-2014 гг.)
Начало генной инженерии Т-лимфоцитов было положено американским иммунологом Мишелем Сад-леном (Michel Sadelain) из Онкологического центра им. Слоуна и Кеттеринга в Нью-Йорке, применившего в 1992 г. для доставки новых генов в клетку ретрови-русный вектор [9]. Первые инженерные CAR T-клетки были разработаны в 1989-1993 гг. израильскими иммунологами Зелигом Эшхаром (Zelig Eshhar) и Гидеоном Гроссом (Gideon Gross), работавшими в отделе химической иммунологии Научного института Вейцмана в Реховоте (Израиль). В CAR T-клетках 1-го поколения внутриклеточная часть химерного рецептора была представлена только сигнальной цепью
1
scFv
STAT3/5
IL-2Rß CD3Z
Рис. 1. Схематическое изображение структуры пяти (1-5) поколении CAR IL-2Rp — интерлейкин 2Rp; scFv — одноцепочечный вариабельный фрагмент иммуноглобулина; КСД — костимулирующий домен.
Fig. 1. Schematic illustration of the structure of five (1-5) CAR generations IL-2RP — interleukin 2Rp; scFv — single-chain variable immunoglobulin fragment; КСД — co-stimulatory domain.
CD3Z, что оказалось недостаточным для обеспечения адекватного ответа [10]. Первые CAR Т-клетки были клинически неэффективны [11].
Позднее, в конце 1990-х годов, возникло понимание необходимости введения в структуру внутреннего домена CAR специальных молекул, выполняющих функцию костимуляторов [12]. Новшество позволило длительно поддерживать активность и жизнеспособность инженерных Т-клеток и легло в основу создания следующего, 2-го поколения CAR. CAR Т-клетки 2-го поколения обладают высокой противоопухолевой активностью, лучшим пролиферативным потенциалом, устойчивостью к апоптозу, способностью к секреции цитокинов и длительной циркуляции in vivo [13]. В качестве костимуляторов обычно используют молекулы CD28, 4-1BB (CD137), CD27 и 0X40 [14]. Первая публикация по CAR T-клеткам 2-го поколения вышла в 2003 г. [15]. Авторы показали, что анти-CD19 CAR T-клетки способны эффективно уничтожать лейкозные клетки у мышей.
Приоритет начала клинического применения CAR T-клеток (2011-2012 гг.) принадлежит группе исследователей из Университета Пенсильвании и Детской больницы в Филадельфии (США). Иммунолог Карл Джун (Carl June) непосредственно руководил разработкой технологии CAR T-клеток. Вместе с Дэвидом Портером (David Porter) он выполнил первые инфузии CAR T-клеток пациентам с хроническим лимфолей-козом [16], а со Стефаном Группом (Stephan Grupp) — детям с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) [17]. Первый реальный прогресс CAR T-клеточной терапии наблюдался именно при ОЛЛ. Семилетняя Эмили Уайтхед (Emily Whitehead) с рефрактерным ОЛЛ должна была провести свои последние дни в детском хосписе после нескольких линий безуспешной терапии. Она стала первым ребенком, получившим
CAR T-клетки против CD19. Девочка пережила все осложнения этой терапии, но в конце концов была вылечена. Ремиссия лейкоза длится уже 10 лет [18]. Это замечательное событие стало в своем роде импульсом для последующих исследований. В частности, д-р Стивен Розенберг (Steven Rosenberg), применяя CAR T-клетки, продемонстрировал возможность получения длительных ремиссий у пациентов с солидной опухолью — рефрактерной метастатической меланомой [19]. Несколько месяцев спустя журнал «Science» назвал иммунотерапию злокачественных опухолей прорывом года [20].
В2014 г. появилось 3-е поколение CAR Т-клеток, в которых внутриклеточный домен CAR по-прежнему содержал сигнальную цепь CD3Z, но обладал одновременно двумя костимуляторами, а не одним, как CAR предыдущего поколения. Напрактике были реализованы комбинация CD28/4-1BB и CD28/OX40. В нескольких доклинических исследованиях CAR Т-клеток 3-го поколения были получены сведения о большей пролиферативной активности и способности к продукции цитокинов по сравнению с химерными лимфоцитами 2-го поколения [21]. Однако клинические данные оказались противоречивыми [22].
TRUCK (4-Е ПОКОЛЕНИЕ CAR)
TRUCK (T cells redirected for antigen-unrestricted cyto-kine-initiated killing — Т-клетки, перенаправленные на универсальный цитокин-опосредованный киллинг), также называемые CAR Т-клетками 4-го поколения, сочетают непосредственную противоопухолевую активность CAR Т-клеток с иммуномодулирующими эффектами встроенного цитокина. Структурно они напоминают CAR 2-го поколения, но имеют группу
Слева направо:
лауреаты премии Дэна Дэвида 2021 г. проф. Зелиг Эшхар, проф. Карл Джун и д-р Стивен Розенберг (цит. по [27])
From left to right:
Dan David Prize laureates 2021 Prof. Zelig Eshhar, Prof. Carl June, and Dr. Steven Rosenberg (quoted from [27])
дополнительных генов, кодирующих цитокины (например, IL-2, IL-12 или IL-15), или лигандов для своих собственных костимуляторов (например, 4-1BBL) [23]. Результатом этого является локальная секреция иммуностимулирующих цитокинов, которые повышают толерантность CAR T-клеток к апоптозу и подавляют иммуносупрессивный эффект опухолевого микроокружения. Кроме того, цитокины могут активировать врожденный противоопухолевый иммунный ответ пациента [24].
ПЯТОЕ ПОКОЛЕНИЕ CAR
CAR T-клетки 5-го поколения содержат еще один внутриклеточный элемент, отсутствующий у предшественников. В качестве такового используют укороченные внутриклеточные домены цитокиновых ре-
цепторов (например, фрагмент цепи рецептора IL-2) с мотивом для связывания факторов транскрипции, таких как STAT3/5. Таким образом, секретируемый сигнал не только заставляет CAR T-клетки оставаться активными в течение длительного времени и генерировать Т-клетки памяти, но также реактивирует и стимулирует иммунную систему в целом [5]. В недавних работах технология CRISPR (Clustered regularly interspaced short palindromic repeats — короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами) использовалась для точечного редактирования генома CAR T-клеток [25].
В 2017-2018 гг. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрили применение 4 препаратов анти-CD^ CAR T-клеток для лечения детей и взрослых до 25 лет с рецидивами/рефрактерным ОЛЛ,
Короткоживущие
Костный мозг (КМ) _I_
1 Г
Лимфатические узлы (ЛУ) _I_
1 Г
КМ + ЛУ _I_
Yy Yy >Y Wy*
Про-В Пре-В Переходные Наивные GCB В-клетки Плазмобласты ПК
памяти
Y Иммуноглобулин ^ BCMA
т
Долгоживущие
Экспрессия ВСМА
ДВКЛ (АВС- и GCB-типы) Лимфома Ходжкина В-ОЛЛ
т
т
Плазмобластная лимфома
Множественная миелома
Рис. 2. Экспрессия BCMA в процессе дифференцировки нормальных и опухолевых В-клеток (цит. по [29]). В верхней части рисунка показано последовательное развитие нормальных В-клеток, начиная с про-В-клетки и заканчивая терминально дифференцированной плазматической клеткой. На каждой стадии дифференцировки продемонстрирована экспрессия рецепторов иммуноглобулина и BCMA. Нижняя часть рисунка иллюстрирует интенсивность экспрессии BCMA и соответствие субстрата зре-локлеточных В-клеточных опухолей нормальным клеткам-аналогам В-ОЛЛ — В-линейный острый лимфобластный лейкоз; ДВКЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома; ПК — плазматические клетки.
Fig. 2. BCMA expression during differentiation of normal and tumor B-cells (quoted from [29]). The upper panel shows consistent development of normal В-cells, from pro-B cell to terminally differentiated plasma cell. In every differentiation stage, immunoglobulin receptor and BCMA expressions are shown. The bottom panel illustrates BCMA expression intensity and the substrate of mature B-cell tumors corresponding to normal cell analogs В-ОЛЛ — В-lineage acute lymphoblastic leukemia; ДВКЛ — diffuse large B-cell lymphoma; ПК — plasma cells.
взрослых пациентов с рецидивами/рефрактерным течением диффузной В-крупноклеточной лимфомы, с фолликулярной, мантийноклеточной, первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомами и В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности (high grade) [26].
В2021 г. пионеры противораковой иммунотерапии — проф. Зелиг Эшхар из Израильского научного института Вейцмана, проф. Карл Джун из Университета Пенсильвании и д-р Стивен Розенберг из Национального института рака (США) — были награждены престижной Международной премией Дэна Дэвида в категории «Будущее». Размер награды в каждой номинации составляет 1 млн долларов США. По традиции лауреаты 10 % своей награды перечисляют в виде стипендий выдающимся молодым исследователям в своей области знаний. Церемония награждения проводится ежегодно в Тель-Авивском университете [27].
BCMA
Антиген созревания В-клеток (B cell maturation antigen, BCMA) в настоящее время рассматривается в качестве основной мишени CAR T-клеточной терапии ММ. Структурно BCMA представляет собой трансмембранный рецепторный белок, относящийся к суперсемейству рецепторов фактора некроза опухолей (TNFRS) [28]. Экспрессия BCMA появляется на поздних этапах дифференцировки В-клеток, когда они уже
коммутированы в сторону антителогенеза [29] (рис. 2). Плотность экспрессии BCMA на миеломных клетках существенно выше, чем на нормальных плаз-моцитах, что делает этот антиген привлекательным для таргетной иммунотерапии.
Для BCMA идентифицировано два лиганда: BAFF и APRIL, обладающих функцией агонистов данного рецептора (рис. 3). Обе молекулы секретируются паракринно стромальными клетками костного мозга, остеокластами и макрофагами. Аффинность APRIL к BCMA выше, чем у BAFF. BCMA наряду с двумя родственными рецепторами BAFF-R и TACI является критически важным регулятором пролиферации и долгосрочного выживания В-клеток на разных стадиях развития. Ко времени трансформации В-лим-фоцита в плазматическую клетку экспрессия BCMA увеличивается, а BAFF-R, наоборот, снижается [31].
Поддействием у-секретаз плазмы мембранная форма BCMA расщепляется, что приводит к образованию растворимой формы BCMA (sBCMA) [32]. Определение данной молекулы в сыворотке может служить биомаркером опухолевой нагрузки при ММ, а также использоваться для ранней косвенной оценки эффективности BCMA-направленной терапии [33]. sBCMA может связывать APRIL и BAFF, что препятствует дальнейшей активации сигнальных путей BCMA. Предполагается, что sBCMA может реагировать с препаратами, нацеленными на BCMA, и таким образом снижать их эффективность. Однако клинического подтверждения этому нет.
BAFF-R
у-секретаза
BCMA
TACI
BCMA
I
Выживаемость В-лимфоцитов и плазматических клеток Переключение изотипов иммуноглобулина
Рис. 3. Сигнальный путь BCMA (цит. по [30]) APRIL — лиганд, индуцирующий пролиферацию; BAFF — фактор, активирующий В-клетки; BAFF-R — рецептор BAFF; BCMA — антиген созревания В-клеток; sBCMA — растворимая форма BCMA, образуется в результате расщепления у-секретазой мембранного рецептора BCMA; TACI — трансмембранный активатор и взаимодействующий лиганд циклофилина, модулирующего кальций.
Fig. 3. BCMA signaling pathway (quoted from [30]) APRIL — proliferation inducing ligand; BAFF — B-cell activating factor; BAFF-R — BAFF receptor; BCMA — B-cell maturation antigen; sBCMA — soluble BCMA resulting from BCMA membrane receptor cleavage by y-secretase; TACI — transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor.
CAR T-КЛЕТОЧНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ОДОБРЕННЫЕ ДЛЯ ТЕРАПИИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ
Самым первым препаратом CAR T-клеток для лечения рецидивов/рефрактерной множественной миеломы (р/р ММ) стал идекабтаген виклейсел (Abecma®; Bristol Myers Squibb), получивший одобрение FDA и ЕМА в 2021 г. Через несколько месяцев, уже в начале 2022 г., разрешение регуляторных органов получил еще один препарат — цилтакабтаген аутолейсел (Carvykti®; Janssen Biotech, Inc./Legend Biotech). Оба препарата в качестве мишени на миеломных клетках используют рецептор BCMA.
Идекабтаген виклейсел (ide-cel)
Ide-cel (bb2121) — это CAR 2-го поколения, структурно включающий внешний эпитоп scFv для распознавания BCMA, внутриклеточный домен активации Т-клеток CD3Z и костимулятор 4-1BB [34].
Ide-cel был зарегистрирован по результатам протокола II фазы KarMMa, в котором оценивали безопасность и эффективность трех доз CAR T-клеток: 150, 300 и 450 х 106 [35]. CAR Т-клетки были реинфу-зированы 128 из 140 пациентов, принявших участие в исследовании. При медиане 6 линий (диапазон 3-16 линий) предшествующего лечения 84 % больных были одновременно устойчивы к трем классам препаратов, включая ингибиторы протеасом, IMiD и МАТ против CD38. Все пациенты были рефрактерными к последней линии терапии.
Вовсей группе общий ответ (ОО) составил 73 %, включая 33 % случаев достижения полного и строго полного ответов (ПО/сПО). Минимальную остаточную болезнь (МОБ) оценивали с помощью секвенирования нового поколения (NGS). МОБ-отрицательный ответ (10-5) был подтвержден у 26 % больных. Наилучшие результаты отмечались в подгруппе пациентов, получивших максимальную дозу 450 х 106 CAR T-клеток: ОО — 82 %, ПО/сПО — 39 %. Глубина ответа коррелировала со снижением концентрации sBCMA в сыворотке.
Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) во всей группе составила 8,8 (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 5,6-11,6 мес.) и 12,1 мес. (95% ДИ 8,8-12,3 мес.) для когорты пациентов с дозой 450 х 106 CAR T-клеток. Продолжительность ответа коррелировала с его глубиной: ПО/сПО — 19 мес., очень хороший частичный ответ (охЧО) — 10,4 мес. и частичный ответ (ЧО) — 4,5 мес. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 19,4 мес.
Самыми частыми нежелательными явлениями III-IV степени тяжести были проявления миелосупрессии, что в значительной степени могло быть связано с применением флударабина и циклофосфамида с целью лимфодеплеции перед введением ide-cel. Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) имел место у 84 % пациентов (I-II степени — 78 %, > III степени — 6 %). В большинстве случаев осложнение возникало через сутки (диапазон 1-12 дней) после инфузии ide-cel и продолжалось 5 дней (диапазон 1-63 дня). Синдром нейротоксичности, связанный с иммунными эффек-торными клетками (immune effector cell-associated
neurotoxicity syndrome, ICANS), возник у 18 % пациентов (I-II степени — 15 %, III степени — 3 %). В большинстве случаев ICANS развился одновременно с СВЦ или на несколько дней позже. Все пациенты с ICANS III степени были старше 65 лет.
Пик пролиферативной активности CAR T-клеток in vivo в исследовании KarMMa был зарегистрирован на 11-й день после инфузии ide-cel [35]. В подгруппе из 36 % пациентов, у которых через 12 мес. можно было получить образцы крови, циркулирующие CAR Т-клетки были обнаружены во всех случаях, однако это не было гарантией защиты от рецидива. В другом препарате, получившем название bb21217, реализована та же самая молекула CAR, что и в ide-cel (bb2121) [36]. Отличие заключается в том, что bb21217 перед инфузией пациенту дополнительно культивировали со специфическим ингибитором PI3K (bb007) с целью удалить высокодифференцированные Т-клетки и относительно увеличить долю хорошо пролифериру-ющих лимфоцитов с фенотипом, близким к Т-клеткам памяти. Висследовании I фазы препарат bb21217 получали 72 пациента в дозах 150, 300 или 450 х 106 CAR Т-клеток [37]. Анализ образцов периферической крови, собранных через 15 дней после инфузии bb21217, показал, что у пациентов с ответом на препарат пролиферативная активность CAR Т-клеток in vivo была существенно выше, чем у не ответивших на него (рис. 4, А). Через 6 мес. CAR Т-клетки определялись в крови у 81 % пациентов, спустя 12 мес. — у 60 %, а через 24 мес. их, как правило, уже невозможно было обнаружить (рис. 4, Б).
Наконгрессе ASC0-2022 десять академических центров США представили свои данные по применению ide-cel в условиях реальной клинической практики [38]. Инфузия препарата была выполнена в общей сложности 108 пациентам. В силу особенностей набранной когорты 67 % пациентов не соответствовали бы критериям включения в исследование KarMMa. Препятствиями могли стать сопутствующие заболевания (28 %), цитопении (22 %), предшествующая трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) или иммунотерапия, направленная на BCMA (19 %), поражение ЦНС, неиз-меряемое заболевание или ММ с картиной лейкоза (13 %) и общее истощение пациента (12 %). В22 % случаев у больных было сразу несколько причин для несоответствия. Токсичность терапии не отличалась от таковой в исследовании. Ответ на 30-й день был оценен у 104 пациентов (> ЧО 83 %, > охЧО 64 % и > ПО 34 %). Ко времени подготовки доклада умерло 12 (10 %) пациентов, в т. ч. 7 — непосредственно в исходе ММ, 2 — из-за COVID-19 и по 1 случаю в результате СВЦ, неврологической токсичности и гемофагоци-тарного лимфогистиоцитоза. Авторы сделали вывод о воспроизводимости результатов исследования KarMMa при применении ide-cel в условиях реальной клинической практики.
Цилтакабтаген аутолейсел (cilta-cel)
Cilta-cel представляет собой следующий аутоло-гичный препарат CAR T-клеток 2-го поколения, также содержащий внешний домен scFv для распознавания BCMA, внутренний сигнальный домен CD3Z и костиму-
<s ср
N
m Ч
о
10 х 1058 х 105 6 х 105 4 х 105
2 х 105 0
CAR T-клетки:
• 150х106
• 300х106
• 450х106 p < 0,0001
С ответом Без ответа (п = 50) (п = 50)
о
107 -
106 -105
104 -
103 -
102 -
101 -
Доза CAR T-клеток:
- 150 х 106 (п = 12)
- 300 х 106 (п = 14)
- 450 х 106 (п = 46)
Порог
1 2 3 6
12
18
24
30
36
Время после инфузии bb21217, мес.
Рис. 4. (А) Пик пролиферативной активности bb21217 у пациентов с или без ответа на лечение и (Б) динамика персистирования CAR T-клеток в крови (цит. по [37]). Оранжевая пунктирная линия отражает тренд на уменьшение количества пациентов с определяемыми в крови CAR T-клетками; черная пунктирная линия обозначает нижний порог определения CAR T-клеток в крови
Fig. 4. (А) The proliferation activity peak of bb21217 in patients with and without treatment response and (Б) CAR-T cell persistence dynamics (quoted from [37]). The orange dashed line shows a downward trend in the number of patients with detectable CAR-T cells; the black dashed line marks the lower CAR-T cell identification threshold
лятор 4-1BB [34]. Особенностью cilta-cel является конструкция химерного рецептора, предусматривающая два BCMA-связывающих эпитопа scFv для повышения авидности (рис. 5).
В исследование Ib-II фазы CARTITUDE-1 включено 113 пациентов, из которых 97 получали cilta-cel [39, 40]. Это была когорта больных ММ с медианой 6 линий (диапазон 3-18 линий) реализованной терапии, с рефрактерностью к последней линии в 99 % случаев и к трем классам препаратов — в 88 %. Медиана количества введенных живых CAR Т-клеток на 1 человека составила 0,71 х 106/кг.
ОО составил 98 %, включая 82,5 % случаев достижения сПО (рис. 6, А). Частота сПО выросла с 67 % при сроке наблюдения 12 мес. до 83 % к 24 мес. Медиана времени до наилучшего ответа составила 2,6 мес. (диапазон 0,9-17,8 мес.). МОБ-отрицательный ответ (10-5) получен у 92 % больных и сохранялся 12 мес. и более в 18 % случаев.
При сроке наблюдения около 2 лет медиана ВБП и ОВ не достигнута. Во всей группе 2-летняя ВБП составила 60,5 (95% ДИ 48,5-70,4 %) и 71,0 % (95% ДИ 57,6-80,9 %) у пациентов, достигших сПО (рис. 6, Б); 2-летняя ОВ — 74 % (95% ДИ 61,9-82,7 %). У пациентов со стойким (> 12 мес.) МОБ-отрицательным ответом 2-летние ВБП и ОВ сохранились на показателе 100 %. 1 пациент при прогрессировании ММ повторно получил cilta-cel без особого успеха. В настоящее время трудно судить, выйдет ли кривая ВБП на плато при большем сроке наблюдения или нет, но определенные надежды на это есть.
Самыми частыми нежелательными явлениями III-IV степени были нейтропения (95 %), анемия (68 %), тромбоцитопения (60 %) и лимфопения (49,5 %). Среднее время до разрешения нейтропении и тромбо-цитопении до II или меньшей степени составило 2 и 4 нед. соответственно. СВЦ развился у 95 % больных, включая 5 % случаев III-IV степени. В среднем СВЦ начинался через 7 дней (диапазон 1-12 дней) после инфузии cilta-cel и длился 4 дня (диапазон 1-97 дней).
Б Линкер Домен, обеспечивающий распознавание антигена
scFv
ш Трансмембранный домен
Костимулирующий домен 4-1ВВ
Сигнальный домен CD3Z
IgG
Cilta-cel
Рис. 5. Структурная характеристика (А) антитела класса IgG, ре-комбинантного антитела scFv и (Б) препарата cilta-cel
Fig. 5. Structural characterization of (А) IgG antibody, recombinant scFv antibody, and (Б) cilta-cel
1СА^ развился в 17 % случаев (все степени), включая 2 % с степенью тяжести.
ПРОБЛЕМЫ CAR Т-КЛЕТОЧНОИ ТЕРАПИИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ
Несмотря на ошеломляющую частоту глубоких ответов у пациентов с р/р ММ, получивших большое количество предшествующих линий противоопухолевого лечения, текущая CAR T-клеточная терапия имеет определенные ограничения. К сожалению, даже у пациентов с МОБ-отрицательным ответом все равно развиваются рецидивы, а некоторые больные в процессе CAR T-клеточной терапии сталкиваются со специфической токсичностью (СВЦ, ICANS). Основные причины, лежащие в основе указанных процессов, и способы их решения представлены в табл. 1.
ОО: 98 %
100 -,
80 -
3 60 Ч
I-
х
ф s
га 40 H
20
- > охЧО 94,9 %
n = 97
сПО
охЧО
ЧО
100
80
60 -
л
IX
ф
s
з1 ,„
га 40
20
0
Пациенты с сПО: 2-летняя ВБП 71 %
Все пациенты: 2-летняя ВБП 60,5 %
i i i i i i i i I
12 15 18 21 24 27 30 33 36
ВБП, мес.
Цензурированные, n
97 95 85 77 74 67 63 36 19 4
80 80 78 73 71 64 61 35 19 4
Рис. 6. (А) Ответ и (Б) выживаемость без прогрессирования пациентов с р/р ММ, получавших cilta-cel в исследовании CARTITUDE-1 (цит. по [40])
ВБП — выживаемость без прогрессирования; ОО — общий ответ; охЧО — очень хороший частичный ответ; сПО — строгий полный ответ; ЧО — частичный ответ.
Fig. 6. (А) Response and (Б) progression-free survival of r/r MM patients treated with cilta-cel under the CARTITUDE-1 study (quoted from [40]) ВБП — progression-free survival; ОО — overall response; охЧО — very good partial response; сПО — stringent complete response; ЧО — partial response.
82,5
12,4 3,1
0
0
Таблица 1. Проблемы CAR T-клеточной терапии множественной миеломы
Проблема Возможное решение Источник
Иммуногенность CAR • Гуманизированные [41]
и полностью человеческие
CAR
• Транспозоны для доставки [43]
трансгена CAR в Т-клетку
вместо вирусных векторов
Гетерогенность • Двойные анти-BCMA/CD19 [44]
экспрессии BCMA CAR T-клетки
на опухолевых
клетках
Длительный процесс • Аллогенные CAR T-клетки [45]
производства
аутологичных CAR
T-клеток
Развитие резистент- • CAR T-клетки в ранних [54, 55]
ности и истощение линиях терапии ММ
пула стволовых • CAR T-клетки против [59]
Т-клеток памяти GPRC5D
• CAR NK-клетки [60, 61]
Иммуногенность CAR
Иммуногенность химерных антигенных рецепторов является естественным ограничением CAR T-клеточной терапии. Ide-cel в качестве BCMA-распознающего домена использует мышиный scFv, а cilta-cel — белок ламы. Сам scFv представляет собой один из множества разработанных вариантов конструкций искусственных рекомбинантных антител. ScFv — это одиночный полипептид, который состоит из вариабельных областей тяжелой (VH) и легкой (VL) цепей иммуноглобулина, соединенных
гибким пептидным линкером таким образом, чтобы сохранить антигенсвязывающие свойства соответствующего полного антитела IgG (см. рис. 5, А). С целью повысить эффективность CAR T-клеток разрабатываются гуманизированные и полностью человеческие CAR.
Zivo-cel (CT053) представляет собой аутоло-гичный CAR T-клеточный препарат 2-го поколения (CD3Z/4-1BB) с полностью человеческим анти-BCMA scFv. В исследование I фазы LUMMICAR-1 включено 14 пациентов с р/р ММ с 6 линиями (диапазон 3-7 линий) терапии в анамнезе [41]. Исследование проводилось в Китае. Поусловиям протокола пациенты до CAR T-клеток должны были получить хотя бы один ингибитор протеасом и IMiD. Zivo-cel 3 пациентам ввели в дозе 100 х 106 CAR Т-клеток, а 14 — в дозе 150 х 106 на 1 пациента. Ответ получен в 100 % случаев: 11 — сПО, 2 — охЧО и 1 — ЧО. Все пациенты, достигшие сПО, были МОБ-отрицательными. Приме-диане наблюдения 13,6 мес. 1-летняя ВБП составила 85,7 %. Клетки zivo-cel хорошо пролиферировали и длительно сохранялись в циркуляции. Иммуноген-ности у препарата не обнаружено. Гематологическая токсичность III-IV степени возникла у всех пациентов, но не было документировано ни одного случая СВЦ или нейротоксичности III степени и выше. О тяжелых инфекциях также не сообщалось, за исключением 1 случая пневмонии III степени.
В большинстве опубликованных исследований использовался технологический процесс производства CAR T-клеток, основанный на доставке трансгена CAR с помощью относительно иммуногенных ретрови-русных или лентивирусных векторов. Альтернативой вирусным векторам может стать применение системы
на основе транспозонов, получившей название piggyBac. Эта технология позволяет вводить в клетки более крупный геномный материал с потенциально меньшей иммуногенностью, чем вектор на основе вируса. Молекула piggyBac состоит из двух частей: гена транспозазы и ДНК-фрагмента, ограниченного с двух сторон инвертированными повторами. Такая структура piggyBac наряду с его способностью к переносу больших фрагментов ДНК, проведению точных процессов интеграции и удалению отдельных последовательностей делает данный метод очень удобным инструментом генетической инженерии [42].
P-BCMA-101 — первый аутологичный CAR T-кле-точный препарат, полученный с использованием транспозона piggyBac. Наконгрессе ASH-2021 были представлены результаты дозо-эскалационного исследования I—II фазы PRIME препарата P-BCMA-101 у пациентов с р/р ММ [43]. В исследовании участвовало 90 пациентов с 6 линиями (диапазон 3-18 линий) терапии в анамнезе, включая применение ингибиторов протеасом (100 %), IMiD (100 %) и МАТ против CD38 (74 %). Протестировано 5 доз CAR T-клеток — от 0,75 до 15 х 106/кг. Дозолимитирующей токсичности не выявлено, в т. ч., что весьма интересно, при комбинировании P-BCMA-101 с леналидомидом. СВЦ возник у 25 % больных и был I-II степени тяжести. ICANS диагностировали у 7 % больных, включая 2 % случаев в пределах III степени тяжести. Летальных исходов, связанных с лечением, не отмечено. ОО при использовании комбинации P-BCMA-101 с леналидомидом составил 71 %. Благоприятный профиль нежелательных явлений позволил провести лечение амбулаторно у 25 % больных.
Гетерогенность экспрессии BCMA на клетках ММ
Одним из ограничений иммунотерапии является потенциальная гетерогенность экспрессии таргетного антигена на опухолевых клетках. Проблема может быть решена, если помимо BCMA генно-инженерные Т-клетки будут способны распознавать какой-нибудь дополнительный антиген. Препарат GC012F — это CAR T-клетки с направленностью одновременно против BCMA и CD19 [44]. В многоцентровое исследование этого препарата в Китае было включено 28 пациентов с р/р ММ с 5 линиями (диапазон 2-9 линий) терапии в анамнезе. GC012F вводился однократно в дозе 1-3 х 105/кг через 2-3 дня после лимфодеплеции. Примедиане наблюдения 6,3 мес. (диапазон 1,8-29,9 мес.) у всех обследованных пациентов (п = 27; 100 %) достигнут МОБ-отрицательный ответ (10-4-10-6). СВЦ I-II степени имел место у 82 % больных, III степени — у 7 %, а нейро-токсичность отсутствовала.
Аллогенные CAR T-клетки для лечения ММ
В хорошо организованных исследованиях в зависимости от варианта конкретных CAR T-клеток время производства занимало 17-28 дней. Это интервал от афереза лейкоцитов до возвращения из лаборатории в клинику готовых CAR T-клеток. В реальной практике сроки могут быть больше. Теоретически за это время можно провести очередной курс химиотерапии для сдерживания опухоли. К сожалению, часть пациентов перед CAR T-клеточной терапией находится уже в
состоянии полной рефрактерности, когда подобное лечение ничего не дает, кроме токсичности. Алло-генные CAR T-клетки решают логистические проблемы и повышают доступность терапии, включая ситуацию недостаточного выхода CAR Т-клеток из-за малого исходного количества собранных лимфоцитов или нестабильного качества производства.
ALLO-715 — это генетически модифицированные аллогенные CAR T-клетки, направленные против BCMA [45]. Конструкция ALLO-715 предусматривает выключение в этих клетках гена константного а-ре-цептора Т-клеток (TRAC) и гена, кодирующего CD52. Это позволяет использовать МАТ против CD52 для селективной лимфодеплеции и снижает риск реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). В исследовании I фазы UNIVERSAL участвовало 47 пациентов с р/р ММ, из которых 42 получали лечение CAR T-клетками [45]. Все пациенты ранее обязательно получали хотя бы один ингибитор протеасом, IMiD и МАТ против CD38 и были рефрактерными к последней линии терапии. Пента-рефрактерными были 43 % больных. Протестированы дозы от 40 до 480 х 106 CAR Т-клеток. У26 пациентов, которые получили максимальные дозы 320 и 480 х 106, ОО составил 61,5 %, глубокие ответы (> охЧО) — 38,5 %. МОБ-отрицательный ответ достигнут у 30,7 % больных. Медиана длительности ответа составила 8,3 мес. СВЦ зарегистрирован в 52,4 % случаев. Нейротоксичность I степени имела место у 1 пациента. Проявлений РТПХ не отмечено.
Снижение экспрессии или полная утрата BCMA
Предполагается, что одним из механизмов развития резистентности к иммунотерапии, нацеленной против BCMA, может быть приобретенное выключение экспрессии данного рецептора на опухолевых клетках. Аналогию можно провести с утратой CD38 у пациентов с прогрессированием на фоне терапии даратумумабом [46]. Предполагается, что утрата экспрессии BCMA после CAR T-клеточной терапии является следствием двухаллельной делеции хромосомы 16, затрагивающей ген BCMA [47]. В исследовании KarMMa потеря BCMA при рецидиве после CAR T-клеточной терапии, однако, была обнаружена лишь у 1 из 16 пациентов [48]. Таким образом, утрата экспрессии этого таргетного рецептора в контексте рецидива после CAR T-клеточной терапии является относительно редким событием. По всей видимости, это связано с тем, что BCMA играет слишком важную роль в обеспечении пролиферации и жизнеспособности плазматических клеток, чтобы опухоль так легко могла обойти проблему.
Антитела к домену scFv CAR Т-клеток
Все одобренные в настоящее время препараты CAR T-клеток в качестве домена для распознавания антигена используют scFv нечеловеческого типа (мыши — ide-cel и ламы — cilta-cel). Применение CAR T-клеток с scFv нечеловеческого типа способно индуцировать адаптивный иммунный ответ на чужеродный белок, что может ограничивать длительность циркуляции этих клеток. В одном из ранних исследований у 7 из 17 пациентов с ММ, получавших cilta-cel, были обнаружены в достаточно высоком титре антитела против CAR T-клеток [49]. В пределах первых 6 мес. после инфузии
CAR T-клеток у 6 из 7 пациентов с аутоантителами имело место прогрессирование ММ. Частота рецидивов была явно выше, чем у пациентов без признаков имму-ногенности. Как оказалось, у пациентов с антителами к scFv лимфодеплеция достигалась с помощью только циклофосфамида без использования флударабина, что может объяснять риск иммуногенности CAR T-клеток.
Истощение пула стволовых Т-клеток памяти
Пролиферация миеломных клеток находится в строгой зависимости от микроокружения костного мозга, которое способствует «ускользанию» опухоли из-под иммунного контроля, играет значимую роль в прогрессировании заболевания и формировании лекарственной устойчивости [50]. Иммунные клетки (Т-клетки, макрофаги) являются важным компонентом микроокружения костного мозга. Упа-циентов с ММ был выявлен ряд функциональных и количественных дефектов отдельных субпопуляций Т-клеток. Вчастности, установлено, что в процессе эволюции ММ происходит уменьшение общего количества CD4+ и увеличение Т-клеток CD8+ [51].
Истощение пула Т-клеток рассматривается в качестве потенциального механизма возникновения рецидива после CAR T-клеточной терапии. В этой связи важным может оказаться время, когда выполняется лейкаферез для последующего производства CAR T-клеток. В одной из работ показано, что у пациентов с впервые диагностированной ММ в продукте лей-кафереза, собранном непосредственно после индукционной химиотерапии, было существенно больше количество Т-клеток с фенотипом стволовых Т-клеток памяти (CD8+CD45ROCD27+), чем у пациентов с р/р ММ после 7 линий (диапазон 3-13 линий) терапии (44 vs 29 %; p < 0,001), и выше соотношение CD4+/CD8+ (медиана 2,6 vs 0,87; p < 0,0001) [52]. В первом случае клетки обладали более высокой пролиферативной активностью ex vivo в процессе производства CAR T-клеток, а конечный продукт обеспечивал лучший клинический эффект. В одном из ранних исследований препарата cilta-cel противоопухолевый ответ и экспансия CAR T-клеток также были лучше у пациентов с высокими значениями индекса CD4+/CD8+ и большим количеством CD8+ T-клеток памяти в лейкоконцен-трате [53]. Приведенные выше факты дают основания полагать, что CAR T-клеточная терапия может быть существенно эффективнее в ранних линиях терапии ММ, когда иммунная система больных находится еще в относительно сохранном состоянии.
Применение cilta-cel в ранних линиях терапии ММ
CARTITUDE-2 — это многокогортное исследование II фазы, в котором оценивалась эффективность и безопасность препарата cilta-cel у больных ММ [54, 55].
Вкогорту Авключено 20 больных ММ с подтвержденной рефрактерностью к леналидомиду, получивших 1-3 линии терапии. Предварительные данные были представлены на конгрессе ASC0-2022 [54]. Однократную инфузию cilta-cel провели 20 пациентам. Во всей когорте медиана линий предшествующей терапии была равна 2 (диапазон 1-3 линии), 95 % пациентов были рефрактерными к последней линии и 40 % — к трем классам препаратов. ОО со-
ставил 95 %, включая 90 % ПО или сПО. При медиане наблюдения 17,1 мес. (диапазон 3,3-23,1 мес.) все 16 пациентов, оцененных к этому времени, были МОБ-отрицательными (10-5). 1-летняя ВБП составила 75 %. СВЦ имел место у 95 % пациентов, включая 10 % случаев III-IV степени тяжести. ICANS I-II степени возник у 3 пациентов. В исследовании 1 пациент умер в результате COVID-19, 2 — по причине прогрессиро-вания ММ и еще 1 — от сепсиса. Пик максимального накопления CAR T-клеток пришелся на 11-й день, а медиана продолжительности их циркуляции в крови составила 155 дней.
В когорту В включали больных ММ, которые получили только 1 линию терапии и у которых заболевание прогрессировало в первые 12 мес. после выполнения аутоТГСК или 12 мес. от момента начала противоопухолевой терапии, если трансплантация не выполнялась [55]. Это, несомненно, пациенты с высоким риском, поскольку ранний рецидив всегда ассоциируется с плохим прогнозом. Посостоянию на январь 2022 г. 19 пациентов получили однократную инфузию cilta-cel в таргетной дозе 0,75 х 106 живых CAR T-клеток. При медиане наблюдения 13,4 мес. (диапазон 5,221,7 мес.) у 100 % больных достигнут ответ, включая 90 % ПО или сПО. Медиана времени до максимального ответа составила 5,1 мес. (диапазон 0,9-11,8 мес.). Из 15 оцененных пациентов у 14 (93 %) достигнут МОБ-отрицательный статус (10-5). 1-летняя ВБП составила 90 %. СВЦ возник у 16 (84,2 %) больных. В исследовании умер 1 пациент в результате прогрессиро-вания ММ на 158-й день после введения CAR T-клеток. Попредварительным данным, пик накопления CAR T-клеток наблюдался на 13-й день с медианой продолжительности их циркуляции около 77 дней.
CAR T-клетки к новым терапевтическим мишеням
Для пациентов с рецидивами после иммунотерапии, направленной против BCMA, могут потребоваться новые опции лечения, включая альтернативные CAR T-клетки. Исследования ряда других антигенов, в т. ч. NKG2DL, CD19, CD38 и CD138, никаких обнадеживающих результатов не продемонстрировали [56]. В качестве потенциальной альтернативной мишени для CAR Т-клеточной терапии MM рассматривается орфанный рецептор GPRC5D (рецептор, связанный с G-белком, член D группы 5 класса C). С помощью иммуногисто-химического анализа обнаружена высокая плотность экспрессии GPRC5D на опухолевых плазматических клетках костного мозга, в то время как в нормальных тканях определялась лишь слабая экспрессия в клетках волосяных фолликулов [57]. Применение биспецифи-ческих МАТ (talquetamab) против этого антигена при ММ оказалось весьма перспективным [58].
Первые CAR T-клетки против GPRC5D (0riCAR-017) у пациентов с ММ были изучены в исследовании I фазы POLARIS [59]. Тестировались дозы 0riCAR-017 1-6 х 106 CAR Т-клеток. Дозолимитирующей токсичности не обнаружено. Для оценки эффективности и нежелательных эффектов были доступны данные 8 пациентов, включая 4 человек, ранее получавших CAR T-клетки против BCMA. Во всей группе больных медиана линий предшествующей терапии была равна 6 (диапазон 3-17 линий). При медиане наблюдения
Таблица 2. Текущие сведения по CAR T-клеточным препаратам ide-cel и cilta-cel
Исследование (препарат, фаза)
KarMMa (ide-cel, II) CARTITUDE-1 (cilta-cel, Ib—II) CARTITUDE-2 (cilta-cel, II, когорта А) CARTITUDE-2 (cilta-cel, II, когорта В)
Число пациентов, n/N* 128/140 97/113 20/20 19/19
Особенность популяции р/р ММ, рефрактерность к последней линии р/р ММ, рефрактерность к последней линии р/р ММ с рефрактерно-стью к леналидомиду Ранний рецидив (< 12 мес.) после 1 линии терапии
Медиана (диапазон) числа линий терапии 6 (3-16) 6 (3-18) 2 (1-3) 1
Рефрактерность к 3 классам препаратов, % 84 88 40 16
Ответ и ВБП, %
ОО 73 99 95 100
ПО/сПО 33 83 90 90
МОБ-отрицательный 33 83 90 90
ВБП Медиана 8,8 мес. 60,5 % (2 года) 75 % (12 мес.) 90 % (12 мес.)
Нежелательные явления, %
СВЦ любой степени 84 95 95 84
СВЦ МНУ степени 6 5 10 5
Нейротоксичность любой степени 18 17 20 26
Нейротоксичность 111-1У степени 3 2 0 5
Источник [34] [39, 40] [54] [55]
ВБП — выживаемость без прогрессирования; МОБ — минимальная остаточная болезнь; ОО — общий ответ; ПО — полный ответ; р/р ММ — рецидивы/рефрактерная множественная миелома; СВЦ — синдром высвобождения цитокинов; сПО — строгий полный ответ. * n — пациенты, которым были введены CAR T-клетки; N — общее число пациентов, включенных в исследование.
110 дней ответ получен у всех пациентов (ПО/сПО — 3, охЧО — 2, ЧО — 3). Все 8 пациентов стали МОБ-отрица-тельными по костному мозгу, оцененному с помощью проточной цитометрии (10-5) на 28-й день после ин-фузии CAR T-клеток. СВЦ I-II степени развился у всех пациентов. Однако не сообщалось о неврологической токсичности, проблемах со стороны волос и ногтей.
Обобщающие данные по наиболее разработанным препаратам CAR T-клеток для лечения ММ представлены в табл. 2.
NK-клетки
В качестве альтернативы Т-лимфоцитам для реализации технологии CAR рассматриваются естественные киллеры (NK). Предполагается, что CAR NK-клетки могут быть менее токсичными, не вызывающими столь выраженных реакций нейротоксичности и СВЦ. Более того, CAR NK-клетки потенциально могут стать неиндивидуальным препаратом, поскольку для них не требуется строгого соответствия по HLA-антигенам в отличие от CAR Т-клеток. В 2 исследованиях показано, что CAR NK-клетки против NKG2D и BCMA эффективно уничтожали миеломные плазматические клетки [60, 61]. CAR NK-клеточная терапия в ближайшем будущем может стать одной из новых стратегий лечения ММ.
ПЕРСПЕКТИВЫ CAR Т-КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ
Стремительное развитие CAR T-клеточной терапии злокачественных опухолей, приведшее к одобрению FDA и EMA за последний год сразу двух препаратов для лечения ММ, дает большие надежды на будущее.
Рис. 7. Дизайн исследования CARTITUDE-5 (цит. по [63]) Fig. 7. Design of the CARTITUDE-5 study (quoted from [63])
CAR T-клетки, нацеленные на рецептор BCMA на опухолевых плазматических клетках, показали высокую эффективность у пациентов с р/р ММ. Проблемой лечения больных ММ, получивших большое количество предшествующих линий противоопухолевой терапии, является формирование клонов плазматических клеток с высокой резистентностью к доступным препаратам, которые накопили серию генетических мутаций и эпигенетических поломок, обеспечивающих устойчивость и жизнеспособность опухоли [62]. В ряде случаев у больных формируются опухолевые клоны, образующие изолированные от костного мозга «экосистемы» плазматических клеток (экстрамедуллярные плазмоцитомы и др.). Ожидать в подобной ситуации достижения долгосрочного ответа было бы слишком самонадеянным. Перспективы CAR T-клеток, несомненно, связаны с применением этой технологии в ранних линиях терапии, включая первую линию у пациентов с впервые диагностированной ММ. В качестве иллюстрации современных тенденций можно представить дизайн недавно стартовавшего международного исследования CARTITUDE-5 (рис. 7) [63].
В протокол будет включено 650 пациентов с впервые диагностированной ММ, не рассматриваемых в качестве кандидатов для аутоТГСК и получивших 6 индукционных циклов терапии по программе VRd. После рандомизации половине пациентов предусмотрено проведение еще 2 циклов VRd с последующей поддерживающей терапией леналидомидом вплоть до прогрессирования ММ. Пациенты в исследуемой группе после суммарно 8 циклов VRd получат однократную инфузию cilta-cel в стандартной дозе 0,75 х 106/кг. Вполне возможно, что по результатам этого исследования наши представления о лечении ММ кардинально изменятся.
Работы по созданию оптимального CAR T-клеточного препарата для лечения ММ продолжаются. В идеале генно-модифицированный клеточный продукт должен быть нацелен на несколько разных опухоль-ассоциированных антигенов. Это требуется для того, чтобы избежать ситуации, когда резистентность к CAR T-клеткам формируется за счет утраты экспрессии таргетного рецептора. Кроме того, препарат должен содержать большое количество интенсивно пролиферирующих CAR Т-лимфоцитов с фенотипом стволовых Т-клеток памяти с целью избежать раннего истощения эффекторного пула. Еще одной задачей является повышение безопасности CAR Т-кле-точной терапии для того, чтобы в случае непредвиденной ситуации можно было бы быстро и безопасно вывести эти клетки из циркуляции. Достигается это посредством интеграции в геном CAR Т-клеток «суицидальных» генов, например генов системы каспазы-9, с помощью искусственной активации которых можно индуцировать in vivo апоптоз этих клеток [64]. Перспективы применения CAR T-клеток представляются поистине фантастическими. Однако пока остаются неясными возможные сложности и проблемы, с которыми придется столкнуться на этом непростом пути.
КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ
Автор заявляет об отсутствии конфликтов интересов.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ
Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Рехтина И.Г. и др. Множественная миелома. Современная онкология. 2020;22(4):6-28. doi: 10.26442/18151434. 2020.4.200457.
[Mendeleeva LP, Votiakova OM, Rekhtina IG, et al. Multiple myeloma. Journal of Modern Oncology. 2020;22(4):6-28. doi: 10.26442/18151434.2020.4.200457. (In Russ)]
2. Семочкин С.В. Терапия рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы, отягощенной двойной рефрактерностью (обзор литературы). Онкогематология. 2021;16(3):58-73. doi: 10.17650/1818-83462021-16-3-58-73.
[Semochkin SV. Treatment of double-refractory multiple myeloma. Oncohema-tology. 2021;16(3):58-73. doi: 10.17650/1818-8346-2021-16-3-58-73. (In Russ)]
3. Cohen AD, Garfall AL, Stadtmauer EA, et al. B cell maturation antigen-specific CAR T cells are clinically active in multiple myeloma. J Clin Invest. 2019;129(6):2210-21. doi: 10.1172/JCI126397.
4. Кувшинов А.Ю., Волошин С.В., Кузяева А.А. и др. Современные представления о CAR-Т-клеточной терапии. Вестник гематологии. 2019;15(2):4-13.
[Kuvshinov AYu, Voloshin SV, Kuzyaeva AA, et al. Current views on CAR-Т therapy. Vestnik gematologii. 2019;15(2):4-13. (In Russ)]
5. Abreu TR, Fonseca NA, Goncalves N, Moreira JN. Current challenges and emerging opportunities of CAR-T cell therapies. J Control Release. 2020;319:246-61. doi: 10.1016/j.jconrel.2019.12.047.
6. Gao GF, Jakobsen BK. Molecular interactions of coreceptor CD8 and MHC class I: the molecular basis for functional coordination with the T-cell receptor. Immunol Today. 2000;21(12):630-6. doi: 10.1016/s0167-5699(00)01750-3.
7. Tellier J, Nutt SL. Plasma cells: The programming of an antibody-secreting machine. Eur J Immunol. 2019;49(1):30-7. doi: 10.1002/eji.201847517.
8. Павлова А.А., Масчан М.А., Пономарев В.Б. Адоптивная иммунотерапия генетически модифицированными Т-лимфоцитами, экспрессирующими химерные антигенные рецепторы. Онкогематология. 2017;12(1):17-32. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-1-17-32.
[Pavlova AA, Maschan MA, Ponomarev VB. Adoptitive immunotherapy with genetically engineered T lymphocytes modified to express chimeric antigen receptors. Oncohematology. 2017;12(1):17-32. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-117-32. (In Russ)]
9. Sadelain M, Riviere I, Riddell S. Therapeutic T cell engineering. Nature. 2017;545(7655):423-31. doi: 10.1038/nature22395.
10. Eshhar Z, Waks T, Gross G, Schindler DG. Specific activation and targeting of cytotoxic lymphocytes through chimeric single chains consisting of antibody-binding domains and the gamma or zeta subunits of the immunoglobulin and T-cell receptors. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90(2):720-4. doi: 10.1073/pnas.90.2.720.
11. Gross G, Eshhar Z. Therapeutic Potential of T Cell Chimeric Antigen Receptors (CARs) in Cancer Treatment: Counteracting Off-Tumor Toxicities for Safe CAR T Cell Therapy. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2016;56:59-83. doi: 10.1146/ annurev-pharmtox-010814-124844.
12. Styczynski J. A brief history of CAR-T cells: from laboratory to the bedside. Acta Haematol Pol. 2020;51(1):2-5. doi: 10.2478/ahp-2020-0002.
13. Zhao Z, Condomines M, van der Stegen SJC, et al. Structural Design of Engineered Costimulation Determines Tumor Rejection Kinetics and Persistence of CAR T Cells. Cancer Cell. 2015;28(4):415-28. doi: 10.1016/j.ccell.2015.09.004.
14. Finney HM, Akbar AN, Lawson AD. Activation of resting human primary T cells with chimeric receptors: costimulation from CD28, inducible costimulator, CD134, and CD137 in series with signals from the TCR zeta chain. J Immunol. 2004;172(1):104-13. doi: 10.4049/jimmunol.172.1.104.
15. Brentjens RJ, Latouche JB, Santos E, et al. Eradication of systemic B-cell tumors by genetically targeted human T lymphocytes co-stimulated by CD80 and interleukin-15. Nat Med. 2003;9(3):279-86. doi: 10.1038/nm827.
16. Porter DL, Levine BL, Kalos M, et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2011;365(8):725-33. doi: 10.1056/NEJMoa1103849.
17. Grupp SA, Kalos M, Barrett D, et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2013;368(16):1509-18. doi: 10.1056/NEJMoa1215134.
18. Newitt NV. The Incredible Story of Emily Whitehead & CAR T-Cell Therapy. Oncology Times. 2022;44(6):19-21. doi: 10.1097/01.COT.0000824668.24475.b0.
19. Rosenberg SA, Yang JC, Sherry RM, et al. Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immu-notherapy. Clin Cancer Res. 2011;17(13):4550-7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0116.
20. Couzin-Frankel J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy. Science. 2013;342(6165):1432-3. doi: 10.1126/science.342.6165.1432.
21. Karlsson H, Svensson E, Gigg C, et al. Evaluation of Intracellular Signaling Downstream Chimeric Antigen Receptors. PLoS One. 2015;10(12):e0144787. doi: 10.1371/journal.pone.0144787.
22. Ramos CA, Rouce R, Robertson CS, et al. In Vivo Fate and Activity of Second-versus Third-Generation CD19-Specific CAR-T Cells in B Cell Non-Hodgkin's Lymphomas. Mol Ther. 2018;26(12):2727-37. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.09.009.
23. Chmielewski M, Abken H. TRUCKs: the fourth generation of CARs. Expert Opin Biol Ther. 2015;15(8):1145-54. doi: 10.1517/14712598.2015.1046430.
24. El-Daly SM, Hussein J. Genetically engineered CAR T-immune cells for cancer therapy: recent clinical developments, challenges, and future directions. J Appl Biomed. 2019;17(1):11. doi: 10.32725/jab.2019.005.
25. Maganti HB, Kirkham AM, Bailey AJM, et al. Use of CRISPR/Cas9 gene editing to improve chimeric antigen-receptor T cell therapy: A systematic review and meta-analysis of preclinical studies. Cytotherapy. 2022;24(4):405-12. doi: 10.1016/j.jcyt.2021.10.010.
26. Gupta A, Gill S. CAR-T cell persistence in the treatment of leukemia and lymphoma. Leuk Lymphoma. 2021;62(11):2587-99. doi: 10.1080/10428194.2021.
27. David Prize celebrated laureates in 2021. [Internet] Available from: https:// dandavidprize.org/previous-laureates/ (accessed 16.06.2022).
28. Shah N, Chari A, Scott E, et al. B-cell maturation antigen (BCMA) in multiple myeloma: rationale for targeting and current therapeutic approaches. Leukemia. 2020;34(4):985-1005. doi: 10.1038/s41375-020-0734-z.
29. Dogan A, Siegel D, Tran N, et al. B-cell maturation antigen expression across hematologic cancers: a systematic literature review. Blood Cancer J. 2020;10(6):73. doi: 10.1038/s41408-020-0337-y.
30. Yu B, Jiang T, Liu D, et al. BCMA-targeted immunotherapy for multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2020;13(1):125. doi: 10.1186/s13045-020-00962-7.
31. Novak AJ, Darce JR, Arendt BK, et al. Expression of BCMA, TACI, and BAFF-R in multiple myeloma: a mechanism for growth and survival. Blood. 2004;103(2):689-94. doi: 10.1182/blood-2003-06-2043.
32. Pont MJ, Hill T, Cole GO, et al. Y-Secretase inhibition increases efficacy of BCMA-specific chimeric antigen receptor T cells in multiple myeloma. Blood. 2019;134(19):1585—97. doi: 10.1182/blood.2019000050.
33. Jew S, Chang T, Bujarski S, et al. Normalization of serum B-cell maturation antigen levels predicts overall survival among multiple myeloma patients starting treatment. Br J Haematol. 2021;192(2):272-80. doi: 10.1111/bjh.16752.
34. Roex G, Timmers M, Wouters K, et al. Safety and clinical efficacy of BCMA CAR-T-cell therapy in multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2020;13(1):164. doi: 10.1186/s13045-020-01001-1.
35. Munshi NC, Anderson LD Jr, Shah N, et al. Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2021;384(8):705-16. doi: 10.1056/NEJMoa2024850.
36. Friedman KM, Garrett TE, Evans JW, et al. Effective Targeting of Multiple B-Cell Maturation Antigen-Expressing Hematological Malignances by Anti-B-Cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor T Cells. Hum Gene Ther. 2018;29(5):585-601. doi: 10.1089/hum.2018.001.
37. Raje NS, Shah N, Jagannath S, et al. Updated Clinical and Correlative Results from the Phase I CRB-402 Study of the BCMA-Targeted CAR T Cell Therapy bb21217 in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Blood. 2021;138(Suppl 1):548. doi: 10.1182/blood-2021-146518.
38. Hansen DK, Sidana S, Peres L, et al. Idecabtagene vicleucel (Ide-cel) chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): Real-world experience. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):8042. doi: 10.1200/JC0.2022.40.16_suppl.8042.
39. Martin T, Usmani SZ, Berdeja JG, et al. Updated results from CARTITUDE-1: Phase 1B/2 study of Ciltacabtagene Autoleucel, a B-cell maturation antigendi-rected chimeric antigen receptor T cell therapy, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood. 2021;138(Suppl 1):549. doi: 10.1182/blood-2021-146060.
40. Usmani SZ, Martin TG, Berdeja JG, et al. Phase 1b/2 study of ciltacabta-gene autoleucel, a BCMA-directed CAR-T cell therapy, in patients with relapsed/ refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): Two years post-LPI. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):8028. doi: 10.1200/JC0.2022.40.16_suppl.8028.
41. Chen W, Fu C, Cai Z, et al. Sustainable Efficacy and Safety Results from Lum-micar Study 1: A Phase 1/2 Study of Fully Human B-Cell Maturation Antigen-Specific CAR T Cells (CT053) in Chinese Subjects with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma. Blood. 2021;138(Suppl 1):2821. doi: 10.1182/blood-2021-150124.
42. Лаптев И.А., Раевская Н.М., Филимонова Н.А., Синеокий С.П. Транс-позон piggyBac как инструмент для генетической инженерии. Биотехнология. 2016;32(6):35-44. doi: 10.1016/0234-2758-2016-32-6-35-44.
[Laptev IA, Raevskaya NM, Filimonova NA, Sineoky SP. The piggyBac Trans-poson as a Tool in Genetic Engineering. Biotechnology. 2016;32(6):35-44. doi: 10.1016/0234-2758-2016-32-6-35-44. (In Russ)]
43. Costello C, Derman BA, Kocoglu MH, et al. Clinical Trials of BCMA-Tar-geted CAR-T Cells Utilizing a Novel Non-Viral Transposon System. Blood. 2021;138(Suppl 1):3858. doi: 10.1182/blood-2021-151672.
44. Du J, Jiang H, Dong B, et al. Updated Results of a Multicenter First-inHuman Study of BCMA/CD19 Dual-targeting FasT CAR-T GC012F for Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Abstract book of EHA2022 Hybrid Congress Edition. HemaSphere. 2022;6(S3): Abstract S186.
45. Mailankody S, Liedtke M, Sidana S, et al. Universal Updated Phase 1 Data Validates the Feasibility of Allogeneic Anti-BCMA ALLO-715 Therapy for Relapsed/ Refractory Multiple Myeloma. Blood. 2021;138(Suppl 1):651. doi: 10.1182/blood-2021-145572.
46. Nijhof IS, Casneuf T, van Velzen J, et al. CD38 expression and complement inhibitors affect response and resistance to daratumumab therapy in myeloma. Blood. 2016;128(7):959-70. doi: 10.1182/blood-2016-03-703439.
47. Samur MK, Fulciniti M, Samur AA, et al. Biallelic loss of BCMA as a resistance mechanism to CAR T cell therapy in a patient with multiple myeloma. Nat Commun. 2021;12(1):868. doi: 10.1038/s41467-021-21177-5.
48. Martin N, Thompson EG, Brown W, et al. Idecabtagene Vicleucel (ide-cel, bb2121) Responses Are Characterized By Early and Temporally Consistent Activation and Expansion of CAR T Cells with a T Effector Phenotype. Blood. 2020;136(Suppl 1):17-8. doi: 10.1182/blood-2020-134378.
49. Xu J, Chen L, Yang S, et al. Exploratory trial of a biepitopic CAR T-targeting B cell maturation antigen in relapsed/refractory multiple myeloma. Proc Natl Acad Sci USA. 2019;116(19):9543-51. doi: 10.1073/pnas.1819745116.
50. Семенова Н.Ю., Чубарь А.В., Енукашвили Н.И. и др. Перестройка ключевых элементов стромального микроокружения костного мозга при множественной миеломе. Вестник гематологии. 2020;16(1):15-21.
[Semenova NYu, Chubar AV, Enukashvili NI, et al. Reconstruction of key elements of the stromal microenvironment of the bone marrow in multiple myeloma. Vestnik gematologii. 2020;16(1):15-21. (In Russ)]
51. Митина Т.А., Голенков А.К., Митин А.Н. и др. Значение Т-клеточного звена иммунитета при множественной миеломе. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2015;1:90-104. doi: 10.14427/jipai.2015.1.90.
[Mitina TA, Golenkov AK, Mitin AN, et al. Significance of T-cell immunity in multiple myeloma. Immunopathology, allergology, infectology. 2015;1:90-104. doi: 10.14427/jipai.2015.1.90. (In Russ)]
52. Garfall AL, Dancy EK, Cohen AD, et al. T-cell phenotypes associated with effective CAR T-cell therapy in postinduction vs relapsed multiple myeloma. Blood Adv. 2019;3(19):2812-5. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000600.
53. Cohen AD, Garfall AL, Stadtmauer EA, et al. B cell maturation antigen-specific CAR T cells are clinically active in multiple myeloma. J Clin Invest. 2019;129(6):2210-21. doi: 10.1172/JCI126397.
54. Einsele H, Cohen AD, Delforge M, et al. Biological correlative analyses and updated clinical data of ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), a BCMA-directed CAR-T cell therapy, in lenalidomide (len)-refractory patients (pts) with progressive multiple myeloma (MM) after 1-3 prior lines of therapy (LOT): CARTITUDE-2, cohort A. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):8020. doi: 10.1200/JC0.2022.40.16_suppl.8020.
55. Agha ME, van de Donk NWCJ, Cohen AD, et al. CARTITUDE-2 cohort B: updated clinical date and biological correlative analyses of ciltacabtagene autoleucel in patients with multiple myeloma and early relapse after initial therapy. Abstract book of EHA2022 Hybrid Congress Edition. HemaSphere. 2022;6(S3):178-9.
56. Cho SF, Xing L, Anderson KC, Tai YT. Promising Antigens for the New Frontier of Targeted Immunotherapy in Multiple Myeloma. Cancers (Basel). 2021;13(23):6136. doi: 10.3390/cancers13236136.
57. Smith EL, Harrington K, Staehr M, et al. GPRC5D is a target for the immuno-therapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. Sci Transl Med. 2019;11(485):eaau7746. doi: 10.1126/scitranslmed.aau7746.
58. Minnema MC, Krishnan AY, Berdeja JG, et al. Efficacy and safety of talquetamab, a G protein-coupled receptor family C group 5 member D х CD3 bispecific antibody, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): Updated results from MonumenTAL-1. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):8015. doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8015.
59. Huang H, Hu Y, Zhang M, et al. Phase I open-label single arm study of GPRC5D CAR T-cells (0riCAR-017) in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (POLARIS). J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):8004. doi: 10.1200/ JC0.2022.40.16_suppl.8004.
60. Leivas A, Valeri A, Cordoba L, et al. NKG2D-CAR-transduced natural killer cells efficiently target multiple myeloma. Blood Cancer J. 2021;11(8):146. doi: 10.1038/s41408-021-00537-w.
61. Ng YY, Du Z, Zhang X, et al. CXCR4 and anti-BCMA CAR co-modified natural killer cells suppress multiple myeloma progression in a xenograft mouse model. Cancer Gene Ther. 2022;29(5):475-83. doi: 10.1038/s41417-021-00365-x.
62. Wall MA, Turkarslan S, Wu WJ, et al. Genetic program activity delineates risk, relapse, and therapy responsiveness in multiple myeloma. NPJ Precis Oncol. 2021;5(1):60. doi: 10.1038/s41698-021-00185-0.
63. Dytfeld D, Dhakal B, Agha M, et al. Bortezomib, Lenalidomide and Dexa-methasone (VRd) Followed By Ciltacabtagene Autoleucel Versus Vrd Followed By Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) Maintenance in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma Not Intended for Transplant: A Randomized, Phase 3 Study (CARTITUDE-5). Blood. 2021;138(Suppl 1):1835. doi: 10.1182/blood-2021-146210.
64. Amatya C, Pegues MA, Lam N, et al. Development of CAR T Cells Expressing a Suicide Gene Plus a Chimeric Antigen Receptor Targeting Signaling Lymphocytic-Activation Molecule F7. Mol Ther. 2021;29(2):702-17. doi: 10.1016/j. ymthe.2020.10.008.
