CC BY
227
Краткие сообщения
Н.М.Корецкая
Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, Российская Федерация
Быть или не быть туберкулинодиагностике?
140
Контактная информация:
Корецкая Наталия Михайловна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой туберкулеза с курсом ПО ГБОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» МЗ РФ
Адрес: 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1, тел.: (391) 261-76-82, e-mail: [email protected] Статья поступила: 21.10.2013 г., принята к печати: 28.10.2013 г.
Туберкулинодиагностика — диагностический тест для определения специфической сенсибилизации организма к микобактериям туберкулеза (МБТ). Он применяется как специфический при массовых обследованиях населения на туберкулез (массовая туберкулинодиагностика) и для индивидуальных обследований (индивидуальная туберкулинодиагностика). Цели массовой диагностики: выявление лиц, впервые инфицированных МБТ («вираж» туберкулиновых проб); определение лиц с гиперергическими и усиливающимися реакциями на туберкулин; отбор контингента для противотуберкулезной прививки вакциной БЦЖ-М — детей в возрасте 2 мес и старше, не получивших прививку в родильном доме, и для ревакцинации вакциной БЦЖ; ранняя диагностика туберкулеза у детей и подростков; определение эпидемиологических показателей по туберкулезу (инфицированность населения МБТ, ежегодный риск инфицирования МБТ). При массовой туберкулинодиагностике применяют только единую внутрикожную туберкулиновую пробу Манту с 2 туберкулиновыми единицами (ТЕ) очищенного туберкулина в стандартном разведении (готовая форма). В статье обсуждаются вопросы диагностики туберкулеза у детей и подростков, приведены показания к проведению массовой туберкулинодиагностики с применением пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л и постановке пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным. Освещены преимущества каждого из методов, которые необходимо максимально использовать для повышения эффективности диагностики туберкулеза среди детского населения. Сделано заключение о нецелесообразности перехода к массовому скринингу туберкулезной инфекции у детей с применением аллергена туберкулезного рекомбинантного в современных условиях. Обоснована целесообразность двухэтапного обследования: после получения положительного результата пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л необходима постановка теста с аллергеном туберкулезным рекомбинантным.
Ключевые слова: дети, туберкулинодиагностика, туберкулин, аллерген туберкулезный рекомбинантный.
(Вопросы современной педиатрии. 2013; 12 (5): 140-143)
Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу среди детского населения Российской Федерации остается напряженной: показатель заболеваемости туберкулезом детей в возрасте до 14 лет вырос с 14,6 в 2009 до 16,1 в 2011 г. на 100 тыс. детей,
равно как и доля детей в общей структуре заболеваемости туберкулезом за этот период (с 2,7 до 3,4%) [1]. Несмотря на то, что показатель заболеваемости подростков туберкулезом в 2011 г. снизился до 30,9 на 100 тыс., он все еще остается высоким
N.M. Koretskaya
Krasnoyarsk State Medical University n.a. Prof. Voino-Yasenetskiy, Russian Federation
Tuberculin Diagnostics: to Be or Not to Be?
Tuberculin diagnostics — is a diagnostic method of detection of specific sensitization to Mycobactrerium tuberculosis (MBT). It is used as a specific test during mass population screening on tuberculosis (mass tuberculin diagnostics) and for individual examinations (individual tuberculin diagnostics). The aims of the mass diagnostics are: revealing of the patients contaminated with MBT for the first time; revealing of the patients with hyperergic and increasing reactions to tuberculin; selection of the population for vaccination against tuberculosis with weakened BCG vaccine in infants older than 2 months of life who had not been vaccinated after birth, as well for re-vaccination with BCG vaccine; early diagnostics of tuberculosis in children and adolescents; determination of epidemiological characteristics of tuberculosis (population contamination with MBT, yearly risk of contamination with MBT). On mass tuberculin diagnostics it is used only the united intradermal tuberculin Mantoux test with 2 tuberculin units (TU) of purified tuberculin in standard solution (prepared form). In the article the author discusses questions of tuberculosis diagnostics in children and adolescents, lists indications to mass tuberculin diagnostics with Mantoux test with 2 TU PPD and test with recombinant tuberculosis allergen. Advantages of both methods, which should be used in order to increase efficacy of tuberculosis diagnostics among children population, are described. It was concluded that switch to the mass screening of tuberculosis with the means of recombinant tuberculosis allergen is not rational under current conditions. The appropriateness of 2-steps examination (necessity of test with recombinant tuberculosis allergen after receiving a positive result of Mantoux test with 2 TU PPD) is explained.
Key words: children, tuberculin diagnostics, tuberculin, recombinant tuberculosis allergen.
(Voprosy sovremennoi pediatrii — Current Pediatrics. 2013; 12 (5): 140-143)
(почти в 2 раза выше, чем в 1992 г., когда он составлял 16,6 на 100 тыс.) [1].
В связи с этим проблемы раннего (на этапе первичного инфицирования микобактериями туберкулеза, МБТ) выявления, а также профилактики специфического процесса у детей и подростков сохраняют свою актуальность.
Основным методом раннего обнаружения туберкулеза у детей в России является туберкулинодиагностика — диагностический тест для определения специфической сенсибилизации организма к МБТ, который применяют при массовых обследованиях населения [2]. При массовой туберкулинодиагностике используют только единую внутрикожную туберкулиновую пробу Манту с двумя туберкулиновыми единицами (ТЕ) очищенного туберкулина ППД-Л в стандартном разведении [2].
В России ежегодно туберкулинодиагностика проводится примерно у 28-29 млн человек (22-23 млн детей в возрасте от 1 до 18 лет, а также около 6 млн взрослых из групп риска) [3].
В 2011 г. в целом по России методом туберкулинодиагностики было обследовано 92,8% детей в возрасте 0-14 лет, и ее эффективность как метода обнаружения туберкулеза у детей данного возраста в среднем составила 0,1 выявленного больного туберкулезом на 1000 обследованных. Применение туберкулинодиагностики позволило в 2011 г. идентифицировать 58,5% больных туберкулезом детей в возрасте 0-17 лет и 77,1% в возрасте 0-14 лет [1] из числа выявленных больных.
Следует отметить, что региональный показатель частоты выявления туберкулеза у детей и подростков методом туберкулинодиагностики колеблется в широких пределах. Так, в Москве в 2008 г. он составил 0,05 (в 2007 г. — 0,07) [4]; в Рязанской области в 20082011 гг. — 0,02 на 1000 обследованных [5], на основании чего в последней работе делается заключение о том, что эффективность стандартной туберкулинодиагностики с туберкулином ППД-Л в выявлении активных форм туберкулеза преувеличена [5].
Эффективность туберкулинодиагностики как метода ранней верификации туберкулеза снижается ввиду того, что у многих детей не проводится последующее дополнительное обследование по ее результатам [3, 6], и остается стабильно низкой: 70% — по поводу «виража», 50% — по поводу гиперергической пробы [7].
Ограничивает эффективность кожного туберкулинового теста Манту и тот факт, что он не позволяет различить инфекционную и поствакцинальную гиперчувствительность замедленного типа, поскольку туберкулин ППД-Л является смесью более чем 200 антигенов, полученных из МБТ видов humanus и bovis, которые также присутствуют и в других МБТ [8]. Таким образом, положительный результат пробы Манту указывает на предварительную сенсибилизацию организма полноценным антигеном, содержащимся в вирулентных МБТ или МБТ ослабленной вирулентности (спонтанное инфицирование или инфицирование в результате вакцинации БЦЖ), либо в других (перекрестно реагирующих) нетуберкулезных МБТ [1, 7].
Многолетний поиск антигенных детерминант, присущих только Mycobacterium tuberculosis и позволяющих дифференцировать вакцинальный иммунитет, развивающийся в результате вакцинации БЦЖ, иммунные реакции на нетуберкулезные МБТ и M. tuberculosis, привел к обнаружению антигенов, свойственных только последним, что стало возможным лишь по завершении исследования первичной структуры их генома [8].
Установлено, что M. tuberculosis кодирует синтез двух секреторных белков — ESAT-6 и CFP-10, отсутствующих в штаммах M. bovis и большинства непатогенных МБТ [9]. Эти белки демонстрируют гиперчувствительность замедленного типа при инфицировании M. tuberculosis и не дают реакции у вакцинированных БЦЖ [9], а их экспрессия и секреция тесно связаны с процессом размножения МБТ и развитием туберкулезной патологии [10].
В ряде стран ESAT-6 и CFP-10 были использованы при разработке специфических диагностических тестов. В нашей стране на их основе также создан новый реагент для кожного теста, получивший название Диаскинтест — внутрикожный диагностический тест, который представляет собой рекомбинантный белок CFP-10-ESAT-6, продуцируемый Escherichia coli (далее АТР — аллерген туберкулезный рекомбинантный) [8].
Внедрение в практическую работу фтизиатрической службы АТР и оценка эффективности его применения в различных клинических ситуациях позволили ряду авторов высказать предположение, что в ближайшем будущем он может занять часть ниши (возможно, существенную), которую освободят кожные туберкулиновые пробы (Манту). Наряду с этим те же авторы указывали на необходимость проведения массового контролируемого испытания с АТР [10].
Несмотря на сформулированные в нормативных документах показания к применению пробы Манту с 2ТЕ ППД-Л и теста с АТР (табл.), в последние годы появились работы, в которых предлагается новое показание для применения АТР: массовый скрининг детей и подростков на туберкулезную инфекцию [11-13]. Указанное предложение обосновано результатами, полученными при проведении довольно ограниченного, но не массового контролируемого испытания. При этом указывают, что переход на такой метод скрининга возможен после решения вопроса о целесообразности ревакцинации против туберкулеза.
Исходя из сопоставления приведенных показаний для постановки пробы Манту с 2ТЕ ППД-Л и теста с АТР, возникает вопрос: стоит ли освобождать нишу, занимаемую пробой Манту, или у каждого из этих тестов должно быть свое место?
Во-первых, совершенно очевидно, что без туберкулина невозможно произвести отбор детей на ревакцинацию, поскольку тест с АТР не может выявить поствакцинальную аллергию [14], и лишь отрицательная реакция Манту свидетельствует об отсутствии поствакцинальной аллергии и инфицирования [15]. Ставить же под сомнение вопрос о целесообразности ревакцинации в современных эпидемиологических условиях по меньшей мере безответственно. Достаточно вспомнить о том, что отме-
141
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2013/ ТОМ 12/ № 5
Краткие сообщения
Таблица. Показания к проведению массовой туберкулинодиагностики (проба Манту с 2ТЕ ППД-Л) и постановке теста с аллергеном туберкулезным рекомбинантным
Проба Манту с 2ТЕ ППД-Л (Приложение 4 к Приказу МЗ РФ от 21.03.2003 № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации») Аллерген туберкулезный рекомбинантный (Приказ МЗиСР РФ от 29.10.2009 № 855 «О внесении изменений в приложение № 4 к приказу МЗ РФ от 21.03.2003 № 109»)
1. Выявление лиц, впервые инфицированных МБТ («вираж» туберкулиновых проб) 1. Диагностика туберкулеза и оценка активности процесса
2. Выявление лиц с гиперергическими и усиливающимися реакциями на туберкулин 2. Дифференциальная диагностика туберкулеза
3. Отбор контингентов для противотуберкулезной прививки вакциной БЦЖ-М детей в возрасте 2 мес и старше, не получивших прививку в родильном доме, и для ревакцинации вакциной БЦЖ 3. Дифференциальная диагностика поствакцинальной и инфекционной аллергии (гиперчувствительности замедленного типа)
4. Ранняя диагностика туберкулеза у детей и подростков 4. Наблюдение за эффективностью лечения в комплексе с другими методами
5. Определение эпидемиологических показателей по туберкулезу (инфицированность населения МБТ, ежегодный риск инфицирования МБТ)
142
на ревакцинации БЦЖ у детей в четырнадцатилетнем возрасте в Белоруссии с 1999 по 2005 г. привела к увеличению заболеваемости туберкулезом подростков на 51% с достоверно более частой регистрацией у них первичных форм туберкулеза [16].
Во-вторых, очень важный аспект применения классической пробы Манту — отбор контингента для вакцинации БЦЖ-М детей в возрасте 2 мес и старше, не получивших прививку в родильном доме [17], а доля таких детей в 2011 г. по России составила 16,1% [1]. Не следует забывать и о том, что туберкулинодиагностика и противотуберкулезная вакцинация являются дополнительными защитными факторами противодействия развитию локальной формы туберкулеза после контакта с источником инфекции [4].
В-третьих, рекомендовать тест с АТР для скрининга туберкулезной инфекции среди детского населения в целом в настоящее время рано, поскольку для предварительного отбора значимость пробы Манту с 2ТЕ ППД-Л сохраняется: самая высокая частота положительного результата теста с АТР и, соответственно, случаев верификации заболевания наблюдается при наличии у пациентов гиперергической реакции на пробу Манту с 2ТЕ ППД-Л [17, 18].
В связи с этим в условиях неблагоприятной эпидемиологической ситуации по туберкулезу в Российской Федерации наиболее целесообразен следующий подход: массовая первичная диагностика и отбор детей в группы риска должны осуществляться посредством выполнения пробы Манту с 2ТЕ ППД-Л, а выявление туберкулеза в группах риска следует проводить с использованием Диаскинтеста [17]. Последнее подтверждается тем, что частота положительных реакций на пробу с АТР, в отличие от реакции на пробу Манту, при латентной туберкулезной инфекции у детей и подростков, наблюдаемых в диспансерных группах риска, зависит от степени риска развития заболевания: она наибольшая у лиц с виражом проб Манту из семейного контакта с больными бактериовыделителями (94,9%), что достоверно выше, чем в других группах [14].
Необходимо учитывать тот факт, что проба Манту — более чувствительный метод (положительные реакции возникают уже на ранних этапах инфицирования), тогда как проба с АТР более специфична (положительные реакции свидетельствуют об активной инфекции) [19], что важно с практической точки зрения, поскольку требует углубленного рентгенологического обследования с применением компьютерной томографии и, при отсутствии локальных форм туберкулеза, обязательной превентивной терапии [14].
Следовательно, если формировать группы риска только по виражу туберкулиновых проб, то эту задачу поможет решить проба Манту с 2ТЕ ППД-Л. Она практически необходима детям в возрасте до 7 лет и в группах детей с наличием факторов риска по заболеванию, обязательна в поликлинических группах диспансерного учета. Пробу с АТР, дающую возможность определять у инфицированных лиц самый опасный период трансформации латентной инфекции в активный туберкулез, следует считать критерием отбора детей для назначения превентивного лечения [19], особенно в группах высокого риска [20].
По мнению А. Т. Сметанина (2013), проба Манту имеет ряд неоспоримых преимуществ, позволяющих прогнозировать широкое применение туберкулинодиагностики в обозримом будущем, что связано с 3 аспектами:
• обоснованностью отбора лиц для ревакцинации БЦЖ;
• выявлением инфицированности нетуберкулезными МБТ в связи с возрастанием их роли в патологии человека;
• контролем напряженности противотуберкулезного иммунитета у ВИЧ-инфицированных лиц [21].
В пользу широкого применения пробы Манту также свидетельствуют новые технологические возможности: появление усовершенствованной формы выпуска туберкулина (1 упаковка на 5 проб, укомплектованная сертифицированными шприцами для туберкулина), что существенно повысит качество постановки проб и снизит вероятность развития ложных реакций [22].
Во многих странах, где проводится вакцинация БЦЖ, после получения положительного результата кожной пробы Манту вторым этапом обследования является постановка диагностических тестов. Такой двухэтапный подход является приемлемым по соотношению цена-эффективность [23] и наиболее рекомендован во всем мире [24].
С учетом мирового опыта не следует искать изъяны в туберкулинодиагностике и подчеркивать превосходство пробы с Диаскинтестом над пробой Манту с 2 ТЕ ППД-Л, но необходимо максимально использовать преимущества каждого из методов с целью повышения эффективности диагностики туберкулеза в непростых условиях современной эпидемиологической ситуации.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Туберкулез в Российской Федерации, 2011 г. Аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации и в мире. М. 2013. 280 с.
2. Фтизиатрия: нац. рук-во. Под ред. М. И. Перельмана. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2007. 512 с.
3. Найговзина Н. Б., Филатов В. Б., Ерохин В. В., Пунга В. Р. Туберкулез в Российской Федерации. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2009; 3: 4-11.
4. Долженко Е. Н. Использование аллергена туберкулезного рекомбинантного (Диаскинтеста) в выявлении активного туберкулеза у детей. Туберкулез и болезни легких. 2013; 6: 28-29.
5. Мейснер А. Ф., Овсянкина Е. С., Стахеева Л. Б. Общие проблемы противотуберкулезной помощи детям в г. Москве. Туберкулез и болезни легких. 2010; 5: 22-25.
6. Маслов Д. В., Аббасова Е. И. Взаимодействие лечебно-профилактических организаций в области предупреждения и распространения туберкулеза среди детей и подростков. Науч.-практ. конференция: «Эффективность методов раннего выявления туберкулеза. Проблемы и пути решения». Владивосток. 2013. С. 43-45.
7. Пугачева С. В., Зоркальцева Е. Ю., Чукавина И. Ю. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу среди детского населения на территории Иркутской области. Туберкулез и болезни легких. 2011; 5: 124.
8. Куликов А. Ю., Зинчук И. Ю., Проценко М. В., Крысанов И. С. Диаскинтест для скрининга детей и подростков на туберкулезную инфекцию: подходы к ценообразованию и анализ затраты-эффективность. Туберкулез и болезни легких. 2009; 9: 41-46.
9. Медников Б. Л., Слогоцкая Л. В. Кожная проба с препаратом Диаскинтест (аллерген туберкулезный рекомбинантный 0,2 мкг в 0,1 мл раствора для внутрикожного введения) для идентификации туберкулезной инфекции. Пос. для врачей. М. 2009. 32 с.
10. Слогодская Л. В., Кочеткова Я. А., Филиппов А. В. Диаскинтест — новый метод выявления туберкулеза. Туберкулез и болезни легких. 2011; 6: 17-22.
11. Барышникова Л. А., Лебедева Н. О., Каткова Л.И. и др. Выявление туберкулезной инфекции у детей и подростков в условиях общей лечебной сети. XXII Нац. конгр. по болезням органов дыхания. М. 2012. 273 с.
12. Барышникова Л. А., Лебедева Н. О., Каткова Л.И. и др. Опыт новой технологии скрининга детей и подростков на туберкулезную инфекцию в Самарской области. Туберкулез и болезни легких. 2012; 11: 27-31.
13. Долженко Е. Н. Значение аллергена туберкулезного рекомбинантного (Диаскинтеста) в выявлении активного туберкулеза у детей. Туберкулез и болезни легких. 2012; 9: 31-36.
14. Слогоцкая Л. В. Кожные иммунологические пробы при туберкулезе — история и современность. Туберкулез и болезни легких. 2013; 5: 39-46.
15. Слогоцкая Л. В., Литвинов В. И., Кочетков Я. А., Синчихи-на О. Ю. Возможности нового кожного теста Диаскинтест в диагностике туберкулезной инфекции у детей. Вопр. диагностики в педиатрии. 2011; 2: 20-24.
16. Позднякова А. С. Туберкулез у детей и подростков: особенности заболевания, новые технологии диагностики и специфической профилактики. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М. 2011. 49 с.
17. Красильников И. В., Кисличкин Н. Н., Зазимко Л. А. Развитие профилактики и диагностики туберкулеза. Науч.-практ. конф.: «Эффективность методом решения и выявления туберкулеза. Проблемы и пути решения». Владивосток. 2013. С. 41-43.
18. Овсянкина Е. С. Комментарии и статьи. Е. Н. Долженко. «Значение аллергена туберкулинового рекомбинантного (Диаскинтест) в выявлении активного туберкулеза. Туберкулез и болезни легких. 2012; 9: 35-36.
19. Поддубная Л. В., Шилова Е. П., Силайкина С. Т. Скрининг туберкулеза в современных условиях. Туберкулез и болезни легких. 2013; 6: 71-72.
20. Лозовская М. Э., Белушков В. В., Шибакова Н. Д. Результаты Диаскинтеста у детей из групп риска и больных туберкулезом в сопоставлении с пробой Манту. Туберкулез и болезни легких. 2011; 5: 29-30.
21. Федоровых В. С., Карбаускене С. И. Результаты использования препарата Диаскинтест у детей и подростков из группы риска по туберкулезу в республике Карелия. Туберкулез и болезни легких. 2013; 6: 8-9.
22. Сметанин А. Г. Прогностическое значение пробы Манту и Диаскинтеста при туберкулезной инфекции. Науч.-практ. конференция: « Эффективность методов раннего выявления туберкулеза. Проблемы и пути решения». Владивосток. 2013. С. 82-83.
23. Литвинов В. И. Латентная туберкулезная инфекция — миф или реальность? Туберкулез и болезни легких. 2011; 6: 3-9.
24. Van Zyl-Smit R., Pai M., Peprah K. et al Within-subject variability and boosting of T cell IFN (gamma) responses following tuberculin skin testing. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; 180: 49-58.
143
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2013/ ТОМ 12/ № 5
