CC BY
49
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
□
БУДЕСОНИД В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ПЕРЕКРЕСТОМ ПЕРВИЧНОГО БИЛИАРНОГО ЦИРРОЗА И АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА
Голованова Е. В., Хомерики С. Г., Петраков А. В., Серова Т. И.
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
Голованова Елена Владимировна 111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86 Тел.: 8 (495) 304 9554 E-mail: [email protected]
Термин «перекрестный синдром» (ПС) означает, что у одного и того же больного присутствуют признаки двух аутоиммунных заболеваний печени [2; 6]. Пока не известны причины, по которым у части больных развивается ПС. Нельзя исключить роль генетического фактора в этиологии ПС [11; 12]. Имеются предварительные данные о том, что аутоиммунный компонент при первичном билиарном циррозе (ПБЦ) развивается у пациентов, имеющих гаплотип НХА, как при аутоиммунном гепатите (АИГ): В 8, DR 3, DR 4. Кроме этого, возможно, что имеется отборная экспрессия НХА 1-го класса непосредственно и специфично в желчных протоках.
По данным У. Лейшнера [2], перекрест АИГ/ПБЦ встречается с частотой 7 - 9% (по другим данным, 10 - 15%). Однако имеющиеся в настоящее время данные часто противоречивы. Так, в одном исследовании отмечено, что такие пациенты встречаются с частотой, достигающей уровня 20%, при этом независимыми прогнозирующими факторами, связанными с диагнозом синдрома перекреста, являются молодой возраст и преобладание признаков АИГ [7]. В другом исследовании из 19 ранее диагностированных пациентов с ПС в результате тщательного гистологического исследования печени в динамике диагноз подтвержден только двоим. При этом авторы считают наиболее па-тогномоничными гистологическими стигматами этого заболевания наличие ацидофильных телец в дольках в сравнении с изменениями желчных протоков при ПБЦ [14].
Четкие критерии терапии ПС еще не разработаны. При преобладании в клинической картине вну-трипеченочного холестаза (ВПХ) терапию начинают с урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) в общепринятых дозах (13 - 15 мг / кг / сутки), в случае выраженного цитолитического синдрома и высокой гистологической активности по данным морфологического
исследования ткани печени подключают иммуносу-прессивные препараты: преднизолон (ПЗ) и при необходимости азатиоприн [2; 8]. В работах показана эффективность лечения перекреста ПБЦ и АИГ иммуносупрессантами в сочетании с УДХК [5] в течение 4,5 лет. В группе больных, получавших комбинированную терапию, не отмечалось прогрессирования фиброза, а биохимический ответ получен у 6 из 7 пациентов. В группе получавших монотерапию УДХК у 3 больных получен биохимический ответ, стабилизация или снижение уровня фиброза, у 8 — не получено ответа на лечение. У 3 из не ответивших на лечение больных в течение последующих 1,5 года наблюдалось усиление фиброза, в связи с чем они были переведены на комбинированную терапию.
В последние годы появились сообщения об изучении эффективности несистемного глюкокортико-идного препарата последней генерации — будезо-нида (БЗ) при лечении пациентов с ПБЦ и АИГ [3; 4]. Применение БЗ предлагается в качестве альтернативы ПЗ, имеющему многочисленные побочные эффекты. Системная циркуляция БЗ составляет 20% (в сравнении — преднизолон 80%, метилпреднизо-лон — 87%, гидрокортизон — 58%). В суточной дозе 3 - 9 мг/сутки БЗ уменьшает количество CD3+, CD4+, CD8+ и других лимфоидноклеточных популяций на 60%, что соответствует дозе 16 - 32 мг предни-золона в сутки. Уменьшается также количество ^1-индуцированных цитокинов [10]. Двухлетнее лечение больных ПБЦ УДХК в сочетании с БЗ в дозе 9 мг/сутки показало достоверное уменьшение основных показателей цитолиза и холестаза, а также улучшение гистологической картины по сравнению с монотерапией УДХК. Снижение минеральной плотности костной ткани отмечено у одного больного. При сравнительном изучении фармакокинетики и фармакодинамики БЗ у больных с 1 - 2 (п = 12) и 4 (п = 7) стадиями ПБЦ, постоянно получавших УДХК,
113
№08/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
выявлено, что у больных второй группы концентрации препарата в плазме крови были значительно выше (4,9 против 1,5 нг/мл) после единственной дозы БЗ в 3 мг [9]. У трех больных второй группы в процессе лечения развился тромбоз портальной вены. Вероятно, можно говорить о том, что на терминальной стадии ПБЦ применение БЗ нецелесообразно из-за высокого накопления в плазме и развития побочных эффектов.
Представляют интерес результаты проспективного рандомизированного открытого мультицентрового трехлетнего лечения больных ПБЦ БЗ в дозе 6 мг / сутки в сочетании с УДХК 15 г / кг / сутки (группа А) в сравнении с больными, получавшими монотерапию УДХК в дозе 15 мг/кг/сутки (группа Б). Было отмечено, что комбинированная с БЗ терапия улучшала гистологические показатели, в то время как монотерапия УДХК улучшала только биохимические показатели. Так, в группе А у 22% больных гистологическая стадия заболевания стала ниже, в то время как в группе Б выше у 20%. Кроме того, выраженность фиброза достоверно уменьшилась у 25%, а в группе Б возросла у 70%. Выраженность воспаления в печени снизилась в обеих группах, однако в группе А — у 34%, а в группе Б — только у 10%. Достоверное снижение активности биохимических показателей выявлено в обеих группах, однако уровень БР повысился в группе Б, тогда как в группе А остался на прежнем уровне ^ < 0,05). Слабо выраженные системные побочные действия будезонида появились только через 2 года терапии [13].
Имеются данные о высокой эффективности БЗ в терапии ранее не леченого АИГ [15]. 12 больных в течение 3 месяцев получали БЗ в дозе 9 мг/сутки. Полная ремиссия заболевания в виде нормализации АЛТ и АСТ получена у 7 из 12 больных (58%), частичная (снижение трансаминаз до уровня, не превышавшего двукратного значения нормы) — у 3 (25%). Таким образом, 83,3% пролеченных пациентов ответили на лечение, при этом в 10 из 12 случаев терапия переносилась хорошо. Эти результаты свидетельствуют о высокой эффективности исследуемого препарата в лечении АИГ, а значит, положительных результатов можно ожидать и при лечении перекрестного синдрома.
Цель исследования — изучение эффективности терапии больных перекрестом ПБЦ и АИГ комбинацией будезонида и УДХК [1].
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Комбинированное лечение БЗ (9 мг/сутки) в комбинации с УДХК (13 - 15 мг/кг в сутки) в течение 6 месяцев проведено 16 пациентам с перекрестом ПБЦ и АИГ. У 7 больных в клинико-биохимической и морфологической картине заболевания преобладали симптомы ПБЦ, у 9 — АИГ. Эффективность терапии оценивалась динамикой выраженности синдрома цитолиза, а также внутрипеченочного
холестаза с помощью разработанной в ЦНИИГ классификации [1] с выделением четырех степеней тяжести ВПХ: нулевой, легкой, средней и тяжелой (табл. 1). С этой целью в динамике определяли уровни ферментов цитолиза (аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) трансаминаз), холестаза (щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглутамилтран-спептидазы (ГГТП), лейцинаминопептидазы (ЛАП)), содержание билирубина (БР), желчных кислот (ЖК), липидов (общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности), иммуноглобулинов (]£;) классов А, М и О. До и после лечения больным проводилась пункционная биопсия печени с морфологическим исследованием гепатобиоптата, а также исследование качества жизни с использованием опросника SF-36, адаптированного для больных с синдромом холестаза.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
К окончанию терапии большая часть пациентов субъективно отмечала улучшение самочувствия в виде значительного уменьшения слабости (п = 12, 75%) и снижения интенсивности кожного зуда (п = 12, 75%), в отдельных случаях до полной его регрессии. У 93,7% больных (п = 15) наблюдалось достоверное снижение уровней биохимических показателей (трансаминаз, холестерина, билирубина, желчных кислот), характеризующих уменьшение цитолиза и степени тяжести ВПХ (табл. 2). Кроме этого, выявлена тенденция к нормализации липидного обмена: снизилось содержание всех фракций липидов ^ > 0,05), концентрации ЛПВП нормализовались (табл. 3). В среднем во всей группе степень тяжести ВПХ в результате применения данной схемы лечения снизилась со средней до легкой. В результате проведенного лечения наблюдалось также достоверное снижение концентраций иммуноглобулинов классов А, М и О ^ < 0,05), что свидетельствует о снижении иммунного воспаления и является отражением эффективной патогенетической терапии аутоиммунного заболевания (табл. 4). В работе установлено достоверное повышение ^ < 0,05) ПТИ по сравнению с исходным уровнем (с 86,8 ± 13,8 до 92,7 ± 11,7%), что свидетельствует об увеличении уже имеющейся склонности к гиперкоагуляции у этих больных. В гепатобиоптатах пролеченных 6 месяцев больных в 13 случаях (81,3%) гистологическая активность ПБЦ стабилизировалась и оставалась без перемен (та же стадия), в 3 случаях (18,8%) стадия заболевания изменилась в сторону меньшей (рис. 1, 2 см. на цветной вклейке). Активность аутоиммунного воспаления по Knodell в результате проведенного лечения в 6 случаях (37,5 %) оставалась без изменений, в 6 (37,5%) отмечалась отрицательная динамика в виде увеличения индекса гистологической активности. У четырех больных (25%)
КЛАССИФИКАЦИЯ ВПХ ПО СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ
Показатель (нормальные значения) Степень тяжести ВПХ
0 (отсутствие холестаза) I (легкая) II (средняя) II (тяжелая)
ЩФ (30-120 ед/л) N 121-300 300-600 >600
ГГТП (7-50 ед/л) N 51-300 300-600 >600
ЛАП (0-30 ед/л) N 31-60 60-90 >90
ЖК (0-10 мкмоль/л) N 11-40 40-80 >80
ХС (1,4-5,2 ммоль/л) N 5,3-6 6-8 >8
БР (3,4-21 мкмоль/л) N 22-80 80-150 >150
Б >
а 5 О Ь £
О га
¡Р
* а
(0 Е 2|
а
га
■Є
Б
га
й
<и
т
X
5
<
Примечание: степень тяжести ВПХ рекомендуется оценивать по изменениям не менее 4-х показателей
Таблица 2
РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПЕРЕКРЕСТОМ ПБЦ И АИГ (п = 16) В ТЕЧЕНИЕ 6 МЕСЯЦЕВ КОМБИНАЦИЕЙ БЗ И УДХК
Показатель Исходно После лечения % снижения уровня
ЩФ (ед/л) 584,9 ± 95,3 292,3 ± 52,5* 50
ГГТП (ед/л) 429,8 ± 63,4 243,3 ± 59,2* 43,4
АЛТ (ед/л) 198,2 ± 35,3 63,4 ± 17,0* 68,2
АСТ (ед/л) 235,5 ± 32,7 59,9 ± 10,4* 74,9
ЛАП (ед/л) 128,4 ± 41,4 84,8 ± 12,7* 34,4
Билирубин (мкмоль/л) 77,3 ± 9,1 29,6 ± 5,7* 62,3
ХС (ммоль/л) 7,5 ± 2,9 6,5 ± 1,8 13,3
ЖК (мкмоль/л) 63,7 ± 14,0 32,7 ± 7,5* 49,2
Примечание: *p < 0,05 — отличие от исходного показателя.
Таблица 3
ДИНАМИКА УРОВНЕЙ СЫВОРОТОЧНЫХ ЛИПИДОВ (ММОЛЬ /Л) У БОЛЬНЫХ С «ПЕРЕКРЕСТОМ» ПБЦ И АИГ (п = 16) ЧЕРЕЗ 6 МЕСЯЦЕВ ЛЕЧЕНИЯ УДХК В КОМБИНАЦИИ С БЗ
Показатель ХС (норма до 5,2 ммоль / л) ТГ (норма до 1,7 ммоль / л) ЛПНП (норма 2,1 - 4,0 ммоль / л) ЛПВП (норма 0,9 - 2,3 ммоль / л)
Исходно 7,5 ± 2,9 1,8 ± 0,4 6,9 ± 1,9 2,4 ± 0,1
После лечения 6,5 ± 1,8 1,5 ± 0,4 5,7 ± 1,5 1,9 ± 0,4
№08/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
ДИНАМИКА КОНЦЕНТРАЦИЙ СЫВОРОТОЧНЫХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ (Г /Л) У БОЛЬНЫХ С «ПЕРЕКРЕСТОМ» ПБЦ И АИГ ЧЕРЕЗ 6 МЕСЯЦЕВ ЛЕЧЕНИЯ УДХК В КОМБИНАЦИИ С БЗ (п = 16)
Показатель ^ М (норма 0,5 - 1,5 г / л) ^ G (норма 9,0 - 15,0 г / л) ^ А (норма 0,5 - 1,8 г / л)
Исходно 2,4 ± 1,1 19,7 ± 3,3 4,2 ± 1,3
После лечения 1,8 ± 0,51 12,9 ± 3,3* 2,3 ± 0,9*
£ * p < 0,05 — отличие от исходного показателя.
о
гистологическая активность снизилась за счет уменьшения ступенчатых некрозов и портального воспаления (рис. 1, 2 см. на цветной вклейка). Кроме этого, в результате проведенного лечения получено улучшение качества жизни, оцениваемое с помощью опросника SF-36 (рис. 3). У всех больных выявлено существенное повышение физической активности и работоспособности, энергичности, общего и психического здоровья, улучшение эмоционального состояния. Интенсивность кожного зуда снизилась достоверно.
Из побочных действий отмечено развитие кушингоидного синдрома в виде лунообразного лица у 2 пациентов (12,5%), транзиторное повышение АД до пограничных цифр, не требующее медикаментозной коррекции или отмены терапии, — у 2 (12,5%). Денситометрия, проведенная исходно и по окончании терапии 10 пациентам, не выявила развития остеопении и остеопороза либо усугубления уже имеющегося снижения минеральной плотности кости.
Сочетание положительной клиникобиохимической и гистологической динамики получено преимущественно у больных с преобладанием в картине заболевания признаков ПБЦ. У больных ПС с преобладанием АИГ (выраженный
цитолитический синдром, высокие титры антину-клеарных антител, наличие внепеченочных системных проявлений, большое количество ступенчатых некрозов и плазматических клеток в гепатобиопта-те) наблюдались положительные изменения преимущественно в отношении активности биохимических показателей.
Таким образом, применение будезонида оказывает выраженное положительное воздействие на клинико-биохимическую активность заболевания, снижает цитолиз и степень тяжести ВПХ, в четверти случаев улучшает гистологическую картину. Применение этого препарата сопровождалось минимальными побочными эффектами в небольшом количестве случаев. Полученные нами данные согласуются с имеющимися в литературе сообщениями о лечении будезонидом ПБЦ и АИГ [10; 13; 15].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Полученные в работе данные позволяют говорить о том, что при лечении «перекреста» ПБЦ и АИГ комбинация УДХК и БЗ является средством выбора вследствие высокой эффективности и минимально выраженных побочных эффектов.
Рис. 3. Динамика показателей качества жизни (в баллах) у больных «перекрестом» ПБЦ и АИГ (п = 16) через 6 месяцев терапии УДХК в комбинации с БЗ
ЛИТЕРАТУРА
1. Голованова Е. В. Диагностика и лечение внутрипеченочного
холестаза при хронических заболеваниях печени: дис.... докт. мед. наук. — М., 2008. — 275 с.
2. Лейшнер У Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром. — М.: Анахарсис, 2005. — 174 с.
3. Флеркемайер В. Холестатические заболевания печени. Практическое руководство. — Dr. Falk Farma GmbH, 2006. — 96 с.
4. Angulo P., Jorgensen R. A., Keach J. C. et al. Oral budesonide in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid. // Hepatol. — 2000. — Vol. 31, № 2. — P. 318 - 323.
5. Chazouilleres O., Wendum D., Serfaty L. et al. Long-term outcome and response to therapy of primary biliary cirrosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome // J. Hepatology. — 2006. — Vol. 44. — P. 400 - 406.
6. Floreani A., Rizzotto E. R., Ferrara F. et al. Clinical course and outcome of autoimmune hepatitis/primary sclerosing cholangitis overlap syndrome // Am. J. Gatroenterol. — 2005. — Vol. 100. — P. 1516 - 1522.
7. Gheorghe L., Iacob S., Gheorghe C. et al. Frequency and predictive factors for overlap syndrome between autoimmune hepatitis and primary cholestatic liver disease. // Eur. J. Gastroenterol. and Hepatol. — 2004. — Vol. 16, № 6. — P. 585 - 592.
8. Gossard A. A., Lindor K. D. Development of autoimmune hepatitis in primary biliary cirrhosis // Liver Int. — 2007. — Vol. 27, № 8. — P. 1086 - 1090.
9. Hempfling W., Grunhage F., Dilger K. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamic action of budesonide in early- and late-stage pri-
mary biliary cirrhosis // Hepatology. —
1. — P. 196 - 202.
- 2003. — Vol. 38, Suppl.
10. Leuschner U., SchlichtingJ., Ackermann H. et al. Treatment options in patients with primary biliary cirrhosis, incompletely responding to ursodeoxycholic acid // Biology of bile acids in health and disease. XVI International bile acid meeting. Kluwer academic publishers, 2000. — P. 317 - 325.
11. Lohse A. W., Meyer K. H., FranzB. et al. Charactirization of the overlap syndrome of primary biliary cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis: evidence for it being a hepatitic form of PBC in genetically susceptible individuals // Hepatol. — 1999. — Vol. 29. — P. 1078 - 1084.
12. Noe J., Kullak-Ublik G. A., Jochum W. et al. Impraired expression and function of the bile salt export pump due to three novel ABCB11 mutations in the intrahepatic cholestasis // J. Hepatol. — 2005. — Vol. 43, № 3. — P. 536 - 543.
13. Rautiainen H., Karkkainen P., Karvonen A.-L. et al. Budesonide combined with UDSA to impruve liver histology in primary biliary cirrhosis: A 3-year randomized trial // Hepatology. — 2005. — Vol. 41. — P. 747 - 752.
14. Suzuki Y., Arase Y., Ikeda K. et al. Clinical and pathological characteristics of the autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis overlap syndrome // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — Vol. 19, № 6. — P. 699 - 706.
15. Wiegand J., Schuler A., Kanzler S. et al. Budesonide in previously untreated autoimmune hepatits // Liver Int. — 2005. — Vol.
25 — P. 927 - 934.
Б > a
So L £
О ru
¡p V a.
(0 E
S|
a
ID
■&
к
ID
v
U
<u
T
s
X
s
<
