CC BY
70
Бронхиальная астма: как правильно начать лечение больного?
О.М. Курбачева1, С.М. Швец2
ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России, Москва 1 Д.м.н., профессор, зав. отделением бронхиальной астмы 2 К.м.н., старший научный сотрудник отделения аллергологии
SVW'-: | ■ Ш + » ' * ^ J i ..... 1 * „ " Л:*
Краткий курс
< : 1 s 1 » >■ j .
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Бронхиальная астма (БА) — это хроническое заболевание, характеризующееся воспалением дыхательных путей и бронхоспазмом. Симптомами БА являются хрипы, одышка, ощущение сдавливания в грудной клетке и кашель, частота и степень тяжести которых сильно варьируют с течением времени. Симптомы сопровождаются ограничением экспираторного воздушного потока различной степени выраженности, обусловленным бронхоконстрикцией, утолщением стенки дыхательных путей и повышенным образованием слизи [1].
Бронхиальной астмой страдает около 300 млн. человек во всем мире [1]. В США ежегодно регистрируется 500 тыс. госпитализаций и около 2 млн. обращений в отделения неотложной помощи по поводу обострения БА. Ежегодно регистрируется около 3000 смертей от БА [2, 3]. Поэтому в мире постоянно ведется поиск новых препаратов и новых стратегий для лечения данного заболевания.
Ведущими учеными мира, экспертами по различным аспектам БА, была разработана программа GINA (Global Initiative for Asthma) — "Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы", определяющая основные на-
правления диагностики, лечения и профилактики БА. Рекомендации GINA базируются на новейших достижениях в области медицины, фармакологии и молекулярной биологии [1]. На основе GINA разработаны национальные клинические рекомендации, согласительные документы и руководства для врачей по лечению БА [4, 5]. Целью создания этих рекомендаций является разработка четких алгоритмов диагностики и оптимизация терапии БА.
Согласно GINA, целью лечения БА является достижение и поддержание контроля над заболеванием. Уровень контроля указывает, насколько выражены симптомы БА или насколько уменьшилась их выраженность (вплоть до полного купирования) в результате терапии. В настоящее время контроль БА включает два аспекта: контроль симптомов (ранее называвшийся текущим клиническим контролем) и факторы риска неблагоприятных исходов в дальнейшем.
Общие принципы лечения БА
Длительное время основными препаратами для лечения БА являлись бронходилататоры, уменьшающие бронхоспазм. Около 40 лет
используют терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) с целью уменьшить воспаление дыхательных путей, лежащее в основе патогенеза БА. Около 20 лет с той же целью применяют антагонисты лейкотриеновых рецепторов. В последние годы появляются принципиально новые биологические препараты для лечения пациентов с тяжелой БА [6—8].
Какие факторы являются важными в ведении пациента с БА?
Прежде всего очень важно иметь по-настоящему верный диагноз. Некоторые пациенты могут обратиться с жалобами на кашель, затрудненное дыхание или одышку, предполагая у себя БА. Но это может быть совсем другая болезнь. Не менее двадцати различных заболеваний могут мимикрировать под БА. К таковым относятся хроническая сердечная недостаточность, дисфункция голосовых связок, эмболия легочной артерии, саркоидоз с бронхоконстрикцией за счет инфильтрации гранулемами. Все они вызывают одышку и могут быть приняты за БА.
Другой важный аспект — приверженность пациента назначенной схеме лечения. Эта проблема характерна не только для БА, но и для других хронических процессов.
> л й
• V.
к
ЬШ
о
• -ЛЩ.
Краткий курс
• ®
* _ 1Г|
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Симптомы Обострения Побочные эффекты Удовлетворенность пациента Функция легких
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНАЯ СТУПЕНЬ 1 БАЗИСНАЯ ТЕРАПИЯ
Низкие дозы ИГКС
СТУПЕНЬ 2
Низкие дозы ИГКС
Установление диагноза
Контроль симптомов и факторы риска (включая функцию легких) Техника ингаляции и приверженность терапии Предпочтения пациента
Лекарственные средства для лечения БА Нефармакологические стратегии Воздействие на модифицируемые факторы риска
СТУПЕНЬ 5
АЛР
Низкие дозы теофиллина
ПРЕПАРАТ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ
По потребности КДБА
СТУПЕНЬ 3
Низкие дозы ИГКС/ДДБА
Средние/высокие дозы ИГКС Низкие дозы ИГКС + АЛР (или + теофиллин)
СТУПЕНЬ 4
Средние/высокие дозы ИГКС/ДДБА
Высокие дозы ИГКС + АЛР (или + теофиллин)
Рассмотреть дополнительную терапию, например анти-^Е
Добавить низкие дозы ПГКС
По потребности КДБА или низкие дозы ИГКС/формотерол*
Рис. 1. Ступенчатый подход к контролю симптомов и минимизации будущих рисков БА (по [1]). * Низкие дозы будесонида или беклометазона + формотерол. ПГКС — пероральные глюкокортикостероиды, КДБА — короткодействующие в-агонисты, ДДБА — длительнодействующие в 2-агонисты, АЛР — антилейкотриеновые препараты.
Как только пациенты чувствуют себя лучше, они склонны прекращать прием медикаментов. Путь к улучшению приверженности — это включение пациента в процесс принятия решения. Очень важную роль при этом играет обучение. Необходимо, чтобы больные БА понимали механизм действия медикаментов и чувствовали ответственность за собственное самочувствие. Это требует времени на начальных этапах общения с пациентом, но экономит время в перспективе, поскольку пациент будет лучше себя чувствовать на фоне правильного и регулярного приема лекарств.
Недостаточность знаний о своем заболевании продемонстрировали пациенты с БА в недавнем исследовании, охватившем США, Латинскую Америку, Канаду, Европу и страны Азиатско-Тихоокеанского региона. Данное исследование основывалось на оценке опрос -ников, заполненных больными БА. Исследование проводилось с 2009 по 2011 г. Было опрошено 10 302 пациента с БА или родителя больных подростков. Приблизительно четверть опрошенных сообщили о дневных симптомах БА, присутствующих ежедневно или большинство дней за предыдущие 4 нед. В среднем 67% (от 27
до 88%) пациентов воспринимали свою болезнь как полностью или хорошо контролируемую. Но только 9% (0—29%) опрошенных имели хорошо контролируемую БА согласно принятым критериям. Вопреки рекомендациям, большинство пациентов (>60%) считали, что короткодействующие бронходила-таторы могут использоваться ежедневно, если это необходимо. Эти результаты показывают насущную необходимость улучшения образования больных БА [9].
Техника ингаляции лекарства также очень важна. Многие ошибочно считают, что это очень просто: сделать выдох, а затем вдох.
' V 4
т
Краткий курс
* !
I
Ял *
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Необходимо просить пациентов приходить на прием с ингалятором, чтобы проконтролировать технику его использования. Причем не только в первое время после назначения ингаляционного препарата, но и на каждый визит. Потому что нередко причиной плохого контроля БА является неправильная техника ингаляции. Ошибки в технике ингаляции характерны для большинства пациентов, даже с большим стажем БА и опытом применения ингаляционных устройств.
Кроме правильного диагноза, приверженности лечению и техники ингаляции существуют другие аспекты, влияющие на эффективность терапии у каждого конкретного пациента. Это и различные внешние факторы, например воздействие аллергенов, и сопутствующие инфекции. Элиминация аллергенов, специфическая иммунотерапия или антибактериальная терапия могут помочь в достижении контроля БА с помощью меньших доз базисной терапии. Существенное влияние оказывают и сопутствующие заболевания (гастроэзофагеальная реф-люксная болезнь и др.), которые могут значительно осложнить БА и нуждаются в коррекции.
Таким образом, достижение контроля БА является трудоемким и многоступенчатым процессом. Современные принципы непрерывного контроля за течением БА и будущими рисками, а также ступенчатый подход к лечению БА подробно изложены в программе GINA (рис. 1).
Базисная терапия БА
Краеугольный камень терапии БА — это использование ИГКС. Они
ингибируют образование в клетках провоспалительных белков (цито-кинов, оксида азота, фосфолипа-зы А^ молекул адгезии лейкоцитов и др.) и активируют образование белков, обладающих противовоспалительным эффектом (липокор-тина-1, нейтральной эндопептида-зы и др.). Ингаляционные глюко-кортикостероиды обладают выраженным противоаллергическим и противовоспалительным действием и поэтому наиболее эффективны в качестве базисной терапии БА.
На эффективность терапии бронхиальной астмы существенное влияние оказывают приверженность пациентов лечению, техника ингаляции, различные внешние факторы (аллергены и др.), а также сопутствующие заболевания.
Длительное лечение ИГКС улучшает или нормализует функцию легких, уменьшает дневные колебания пиковой скорости выдоха и потребность в системных глюкокорти-костероидах (ГКС), вплоть до полной их отмены [1]. При длительном применении препаратов предотвращается антигениндуцированный бронхоспазм и развитие необратимой обструкции дыхательных путей, а также снижается частота обострений, госпитализаций и смертность больных БА, замедляются темпы развития склеротического процесса в стенках бронхов [1, 10—13].
Современные ИГКС характеризуются следующими свойствами [12]:
• высокая липофильность;
• селективность;
• высокое сродство к рецепторам (аффинность);
• низкая всасываемость со слизистых;
• высокая скорость метаболизма в
печени.
Высокая липофильность необходима для преодоления мембраны клетки. Высокие селективность и аффинность обеспечивают прочное связывание препарата с глюко-кортикоидным рецептором (ГКР), гарантируя оптимальную местную противовоспалительную активность. А низкая всасываемость со слизистых и высокая скорость метаболизма в печени приводят к низкой системной биодоступности и, соответственно, низкой вероятности развития системных эффектов.
На территории Российской Федерации зарегистрированы и разрешены к применению следующие ИГКС: будесонид, флутиказона пропионат, циклесонид, бекломе-тазона дипропионат и мометазона фуроат (МФ). Все препараты обладают доказанной эффективностью, однако различия в химической структуре отражаются на их фарма-кодинамических и фармакокинети-ческих свойствах и, следовательно, на эффективности и безопасности медикаментов (таблица).
Все известные современные ИГКС обладают высокой местной глюкокортикоидной активностью, которая определяется сродством к ГКР (обычно в сравнении с дек-саметазоном, активность которого принимают за 100) и модифицированными фармакокинетическими свойствами. Наибольшей аффинностью к ГКР обладают МФ, флу-тиказона пропионат и будесонид (см. таблицу) [10]. Циклесонид и беклометазона дипропионат не обладают исходной фармакологи-
л Ф . 1 ' *
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Фармакокинетические свойства ИГКС (по [15])
ИГКС Пероральная биодоступность, % Легочная биодоступность, % Легочная депозиция, % Аффинность к ГКР Связь с белками плазмы, % Клиренс, л/ч Период полувыведения, ч
МФ <1 11 (ПИ) 14 2244 98-99 153,5 4,5
дез-Ц <1 52 (ДАИ ГФА) - 1212 >99 228 3,5
БДП 15-20 55-60 (ДАИ ГФА) 60 53 87 150 0,1-0,2
Б17-МП 26 36 - 1345 98,4 120 2,7
БУД 11 32 (ПИ) 15-18 935 88 84 2,8
ФП <1 17 (ПИ), 29 (ДАИ ГФА) 12-13 1800 90 66-90 14,4
Ц <1 - 52 12 >99 152 0,36
Обозначения: Ц — циклесонид, дез-Ц — дезциклесонид, БДП — беклометазона дипропионат, Б17-МП — беклометазона 17-моно-пропионат, БУД — будесонид, ФП — флутиказона пропионат, ДАИ ГФА — дозированный аэрозольный ингалятор с пропеллентом гидрофторалкан, ПИ — порошковый ингалятор.
ческой активностью. Только после приема, попадая в органы-мишени и подвергаясь действию эстераз, они превращаются в свои активные метаболиты (дезциклесонид и беклометазона 17-монопропионат) и становятся фармакологически активными. Сродство к ГКР у активных метаболитов выше, чем у исходных молекул.
Высокая липофильность и активное связывание с дыхательным эпителием, а также продолжительность ассоциации с ГКР определяют длительность действия ИГКС. Липофильность увеличивает концентрацию ИГКС в дыхательных путях, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и удлиняет связь с ГКР, хотя грань оптимальной липофильности до сих пор не определена [14]. В наибольшей степени липофильность проявляется у МФ, флутиказона пропионата и циклесонида.
Безопасность ИГКС и вероятность развития системных эффектов определяется их системной биодоступностью (абсорбция со слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и легочная абсорбция), уровнем свободной фракции препарата в
плазме крови (связь с белками плазмы) и уровнем инактивации ГКС при первичном прохождении через печень (наличие/отсутствие активных метаболитов) [14—17].
После установления диагноза бронхиальной астмы регулярную базисную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами следует начинать как можно раньше.
Ингаляционные ГКС быстро всасываются в ЖКТ и дыхательных путях. На абсорбцию ИГКС из легких могут оказывать влияние размеры ингалируемых частиц, так как частицы размером менее 0,3 мкм откладываются в альвеолах и всасываются в легочный кровоток. При использовании дозированных ингаляторов с аэрозолями или сухой пудры через Дискхалер, Турбухалер и другие устройства только 10—20% ингалированной дозы ГКС откладывается в дыхательных путях. До 90% дозы препарата откладывается в ротоглоточной области и проглатывается [13]. Далее эта часть ИГКС, абсорбируясь из ЖКТ, попадает в печеночный кровоток, где большая часть препарата (80% и бо-
лее) инактивируется. В системный кровоток ИГКС поступают преимущественно в виде неактивных метаболитов. Поэтому системная пероральная биодоступность для большинства ИГКС (МФ, цикле-сонида, флутиказона пропионата) очень низка, она практически равна нулю [14—17].
Ингаляционные ГКС имеют довольно высокую связь с белками плазмы крови (см. таблицу). У МФ и циклесонида эта связь несколько выше, чем у флутиказона пропио-ната, будесонида и беклометазона дипропионата.
У ИГКС быстрый клиренс, сопоставимый с величиной печеночного кровотока. Это одна из причин минимальных проявлений их системных нежелательных эффектов. В то же время быстрый клиренс обеспечивает ИГКС высокий терапевтический индекс [14—17].
Стартовая терапия БА
После установления диагноза БА необходимо как можно раньше начать регулярную базисную терапию ИГКС, поскольку: • раннее применение ИГКС в низких дозах приводит к бо-
' V 4
т
Краткий курс
* !
I
Ял *
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
(а) Исследование или подгруппа
Воивяиег, 2000 СИетпвку, 2002 Соппог, 2001 Соггеп, 2003 №Шап, 2001
Всего (95% ДИ)
-0,5 -0,25
Другие ИГКС предпочтительнее
0 0,25 0,5
Мометазона фуроат предпочтительнее
(б) Исследование или подгруппа
Вогодиег, 2000 СЬетпвку, 2002 Соппог, 2001 Соггеп, 2003 ШЛап, 2001
Всего (95% ДИ)
-0,5 -0,25
Другие ИГКС предпочтительнее
0,25 0,5
Мометазона фуроат предпочтительнее
(в) Исследование или подгруппа
СЬетошку, 2002 Соппог, 2001 Соггеп, 2003 №Шап, 2001
Всего (95% ДИ)
-1
-0,5
0
0,5
1
Другие ИГКС Мометазона фуроат
предпочтительнее предпочтительнее
Рис. 2. Изменения показателей функции внешнего дыхания по сравнению с исходными у пациентов, получающих различные ИГКС (по [18]). а — отклонения от исходного значения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (л). б — отклонения от исходного значения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) (л). в — отклонения от исходного значения максимальной объемной скорости выдоха на уровне 25—75% ФЖЕЛ (л/с). По горизонтальной оси влево и вправо отложена средневзвешенная разность показателей (95% доверительный интервал (ДИ), все исследования были рандомизированные (в параллельных группах или перекрестные) контролируемые).
лее эффективному сохранению функции легких. По истечении 2—4 лет у пациентов с симптомами БА при отсутствии базисной терапии функциональные показатели были ниже; • после тяжелого обострения у пациентов, не использующих ИГКС, функция легких в отдаленном периоде ниже, чем у пациентов, которые принимали ИГКС.
Регулярное применение ИГКС в низких дозах рекомендуется пациентам с симптомами БА чаще двух раз в неделю, пробуждениями в связи с удушьем чаще одного раза в неделю или при наличии факторов риска развития обострений (например, низкое значение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду, пребывание в отделении интенсивной терапии в связи с обострением БА в анамнезе или необходимость применения пер-оральных ГКС для лечения БА в течение последних 12 мес).
В соответствии с рекомендациями GINA начало терапии с более высокой ступени (ИГКС в средних/высоких дозах или комбинация ИГКС и длительнодействую-щего в2-агониста (ДДБА)) также возможно. Такой объем терапии показан пациентам, у которых симптомы БА присутствуют в течение большинства дней, и тем, кто просыпается в связи с БА один раз в неделю или более.
Если заболевание начинается в форме неконтролируемой БА или в форме обострения, необходимо провести короткий курс перораль-ными ГКС и начать регулярную базисную терапию высокими дозами ИГКС или комбинированными
Г,,. I г>;
.Астма и аллергия • 2/2015
\ ]
±:... I
http://atm-press.ru
ф
ПОВОРОТ В ЛЕЧЕНИИ
г Твистхеилер*
(мометазона фуроат, порошковый ингалятор) БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ХОВЛ
J сманекс
Ç Твистхвйлер*гвамкг
(мометазона фуроат порошковый ингалятор)
Асманекс
^ Твистхейлщз • 4оа мкг
(мометазона фуроат порошковый ингалятор)
А с ¥в пенс Твистхейлер'
момег^У
'¡«или для ищи*"' -¡юитый 400 имИ*»
О MSO
Асманекс Твистхейлер'
МОЮTM« 5 "»Cum im ивиоН
■ ЧсммыА UK vta-to"
►„* MSD
• Эффективный контроль астмы при применении 1 раз в сутки1
• Доставка оптимального размера частиц в дыхательные пути2
• Регистрация применения каждой дозы и исключение использования пустого ингалятора3
• Включен в перечни ЖНВЛП и ОНЛС4
ЖНВЛ П — Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты ОНЛС — Обеспечение необходимыми лекарственными средствами Ключевая информация по безопасности
Противопоказания: Детский возраст (до 12 лет). Повышенная чувствительность к компонентам препарата (мометазона фуроат и лактоза). С осторожностью: Активный или латентный туберкулез легких, грибковые, бактериальные или системные вирусные инфекции, герпетическое поражение глаз (Herpes simplex), беременность, период лактации. Побочные эффекты: Наиболее часто - кандидоз полости рта, фарингит, дисфо-ния, головная боль. Редко: сухость во рту и в горле, диспепсия, прибавка массы тела, сердцебиение. При применении ИГКС для лечения астмы возможно развитие бронхоспазма и увеличение количества хрипов в легких сразу после ингаляции; могут возникать также системные побочные эффекты (особенно при применении в высоких дозах и в течение продолжительного времени). Эти эффекты включают в себя угнетение функции коры надпочечников, задержку роста у детей и подростков, деминерализацию костной ткани, глаукому, повышение внутриглазного давления, развитие катаракты.
Перед назначением любого препарата, упомянутого в данном материале, пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией
по применению, предоставляемой компанией-производителем.
Данная информация предоставлена МСД в качестве информационной поддержки врачам.
Компания МСД не рекомендует применять препараты компании способами, отличными от описанных в инструкции по применению.
1. D'Urzo A. Mometasone furoate dry-powder inhaler for the control of persistent asthma. Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8(16): 2871-2684.
2. Berger R., Berger W.E. Particle size and small airway effects of mometasone furoate delivered by dry powder inhaler. Allergy Asthma Proc. 2013; 34:52-58.
3. Асманекс. Инструкция по применению, 2012.
4. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов и перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций, на 2015 год.
^MSD
ООО «МСД Фармасьютикалс», Россия, 115093 г. Москва, ул. Павловская, д. 7, стр. 1 Тел.: +7 (485) 916 71 00. Факс: +7 (495) 916 70 94. www.merck.com
RESP-1118072-0037; 03.2015
' V i
т
шШ
Краткий курс
i !
I
Ял *
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
препаратами — ИГКС в средних до-зах/ДДБА.
Как для монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами для лечения БА может быть рекомендован МФ. Мометазона фуроат в форме порошкового ингалятора (Асманекс) является хорошо изученным препаратом. Во многих клинических исследованиях доказана его высокая клиническая эффективность и безопасность у больных БА.
Проведен метаанализ 6 рандомизированных контролируемых сравнительных клинических исследований продолжительностью 6 нед с целью сравнения эффективности и безопасности терапии различными ИГКС (МФ, беклометазона дипро-пионат, будесонид, флутиказона пропионат). В исследования вошли 1354 пациента с БА, принимавшие различные ИГКС в эквипотентной дозе [18].
Мометазона фуроат статистически значимо превосходил другие ИГКС в отношении улучшения основных функциональных показателей (рис. 2). Это преимущество можно объяснить фармакокинети-ческими свойствами МФ. Высокая липофильность и самая высокая аффинность к ГКР в сравнении с другими ИГКС in vitro увеличивает концентрацию препарата в дыхательных путях [19].
В отношении таких клинических симптомов, как утренняя одышка, кашель, ночные пробуждения из-за БА, МФ также продемонстрировал преимущества по сравнению с другими ИГКС [18]. Тяжелых неблагоприятных явлений, связанных с применением препарата, не зафиксировано. В отношении таких
побочных эффектов, как кандидоз полости рта, фарингит, головная боль и дисфония, МФ не отличался от других ИГКС. Таким образом, МФ является безопасным и хорошо переносимым препаратом.
Ряд преимуществ МФ также обусловлены средством доставки. В препарате Асманекс МФ помещен в дозированный порошковый ингалятор, в основу работы которого положен принцип высвобождения лекарства в ответ на инспира-торное усилие пациента (активация вдохом), что устраняет проблему координации вдоха и активации. Выпускается Асманекс в двух дозировках — с содержанием 200 и 400 мкг МФ в одной дозе, снабжен счетчиком доз. Обе формы выпуска препарата соответствуют фармакопейным стандартам Европы и США. Размер частиц МФ в пределах оптимального для терапевтической эффективности [20].
Таким образом, метаанализ продемонстрировал, что монотерапия МФ у взрослых пациентов с БА высокоэффективна и имеет преимущество перед другими ИГКС в отношении улучшения функциональных показателей. Кроме того, МФ хорошо переносится больными и сопоставим с другими ИГКС в отношении наиболее распространенных побочных действий препаратов этой группы.
Мометазона фуроат является лучшим выбором для стартовой терапии больных БА, которым ИГКС назначается впервые. Более того, смена ИГКС, который ранее принимал пациент, на МФ может рассматриваться как стратегия поиска оптимального лечения для больных БА, утративших контроль
над заболеванием по той или иной причине.
Список литературы
1. Global Initiative for Asthma (GINA Report). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Update 2014. http://www.ginasthma.org/local/ uploads/files/GINA_Report_2014.pdf
2. Asthma and Allergy Foundation of America. Asthma facts and figures. https://www. aafa.org/display. cfm?sub= 42&id=8
3. Colice G.L. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2012. V. 108. P. 157.
4. Аллергология и иммунология: Национальное руководство / Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. М.,
2009.
5. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика". 3-е изд., испр. и доп. М., 2008.
6. Hambly N., Nair P. // Curr. Opin. Pulm. Med. 2014. V. 20. P. 87 .
7. Holgate S.T. et al. // Clin. Exp. Allergy. 2004. V. 34. P. 632.
8. Hanania N.A. et al. // Ann. Intern. Med. 2011. V. 154. P. 573.
9. Nathan R.A. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2015. Jun 20. pii: S2213-2198(15)00241-X. doi: 10.1016/ j.jaip.2015.04.013.
10. Zhou J. et al. // Allergy. 2008. V. 63. P. 1177.
11. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М., 1998.
12. Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний: Руководство для практикующих врачей / Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. М., 2007.
13. Derendorf H. // Respir. Med. 1997. V. 91. Suppl. A. P. 22.
14. Цой А.Н. // Справ. поликлин. врача.
2010. № 2. С. 37.
15. Winkler J. et al. // Proc. Am. Thorac. Soc. 2004. V. 1. P. 356.
16. Rossi G.A. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2007. V. 20. P. 23.
17. Курбачева О.М., Павлова К.С. // Рос. аллергол. журн. 2015. № 2. C. 68.
18. Yang D. et al. // Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2013. V. 31. P. 26.
19. Smith C.L., Kreutner W. // Arzneimittelforschung. 1998. V. 48. P. 956.
20. Yang T.T. et al. // J. Aerosol Med. 2001. V. 14. P. 487.
