CC BY
83
Бронхиальная астма
Бронхиальная астма и обструктивное апноэ сна: аналитический обзор
С.Л. Бабак, М.В. Горбунова, А.Г. Малявин
За последние 20 лет существенно увеличилось число пациентов с бронхиальной астмой (БА) и обструктивным апноэ сна (ОАС). Указанные заболевания имеют тесные патогенетические связи, общие ночные симптомы и эффективные методы коррекции. Понимание этого позволит изменить и улучшить терапию пациентов с БА и ОАС, особенно в случаях плохого контроля над БА, несмотря на адекватный объем лекарственной терапии. В статье выполнен аналитический обзор литературы по эпидемиологии сочетания БА и ОАС, патогенетическим механизмам взаимовлияния БА и ОАС, оценке эффективности СРАР-терапии, улучшающей контроль БА и течение ОАС у лиц с сочетанной патологией.
Ключевые слова: обструктивное апноэ сна, бронхиальная астма, СРАР-терапия, коморбидность.
Введение
Как обструктивное апноэ сна (ОАС), так и бронхиальная астма (БА) являются распространенными заболеваниями, и в последние 20 лет заболеваемость неуклонно возрастает. Важными являются определения заболеваний, демонстрирующие возможность их тесной взаимосвязи. Бронхиальная астма описывается как гетерогенное заболевание с хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов (свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель), которые варьируют по времени и интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей [1, 2]. Фактически это означает прямое и косвенное влияние БА на верхние и нижние дыхательные пути пациента с широкой вариацией респираторных симптомов и степени бронхиальной обструкции [3, 4].
Обструктивное апноэ сна описывается как гетерогенное парасомническое (возникающее только в период сна) заболевание, характеризующееся глоточными коллапсами (дыхательными паузами более 10 с) с сохраненными респираторны-
Кафедра фтизиатрии и пульмонологии лечебного факультета ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" МЗ РФ.
Сергей Львович Бабак - докт. мед. наук, профессор. Марина Валентиновна Горбунова - канд. мед. наук, доцент.
Андрей Георгиевич Малявин - докт. мед. наук, профессор.
Контактная информация: Бабак Сергей Львович, [email protected]
ми усилиями, частыми ночными десатурациями (быстрым изменением показателя насыщения артериальной крови кислородом), наличием дневных симптомов избыточной сонливости, артериальной гипертонии, сердечной аритмии, инсулинорезистентности, метаболических нарушений, варьирующих по времени и интенсивности в зависимости от тяжести ОАС [5]. Фактически это означает как прямое воздействие повторяющихся глоточных коллапсов на верхние дыхательные пути (ВДП) (нос, рот, глотка) через изменение их просвета и сопротивления воздушному потоку, так и опосредованное воздействие апноэ на нервную систему, метаболизм и сердечно-сосудистую деятельность [6].
Эпидемиология БА и ОАС
За последние 20 лет появились новые данные о распространенности БА и ОАС в популяции урбанизированных стран Европы, Азии и Северной Америки.
Так, в канадском исследовании случай-контроль изучали распространенность и тяжесть ОАС методом ночной полисомнографии (ПСГ) у больных тяжелой БА в сравнении с пациентами со среднетяжелым течением заболевания и контрольной группой без БА [7]. В каждую группу было включено по 26 пациентов с сопоставимыми возрастом и индексом массы тела (ИМТ), которым была проведена полная ПСГ в домашних условиях. Распространенность ОАС (определяемая как индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ) >15 событий/ч) составила 88% в группе тяжелой БА, 58% в группе среднетяжелой БА и
z
Нервные рефлексы Интермиттирующая гипоксия Воспаление Эндотелиальная дисфункция Лептин
Фрагментация сна
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь Кардиальная дисфункция
Рис. 1. Схема прямого и непрямого взаимодействия между БА и ОАС (по [13]). ГКС - глюкокортикостероиды.
31% в группе контроля (р < 0,01) [7]. В то же время М. АШагЫ а1. исследовали обратную связь: распространенность БА у пациентов с верифицированным диагнозом ОАС. В исследование было включено 606 пациентов (66,7% мужчин; средний возраст 40,0 ± 14,5 года). Бронхиальная астма присутствовала у 213 пациентов с ОАС (распространенность 35,1%). Однако в этом исследовании единственным установленным предиктором БА являлся ИМТ >35 кг/м2 [8].
В исследовании Б^. Guven а1., выполненном в больницах Турции, оценивали наличие ОАС у трудно поддающихся лечению больных БА. В исследование было включено 47 пациентов с тяжелой БА, которым была проведена полная ночная ПСГ. Установлено, что у 74,5% пациентов с тяжелой БА (п = 35) имело место ОАС, причем у 11 человек - легкого течения, а у 24 -среднетяжелого и тяжелого течения [9].
В ретроспективном исследовании, выполненном в Португалии, выявлена аналогичная распространенность ОАС среди больных БА. В исследование вошло 47 амбулаторных пациентов с БА (73,3% мужчин), которым проводилась ПСГ (68%) и кардиореспираторная полиграфия (32%). Распространенность ОАС составила 57,4% [10].
Необходимо отметить, что большинство исследований по изучению распространенности БА и ОАС проводились преимущественно среди взрослого населения. Тем интереснее результаты крупного многоцентрового перекрестного исследования, выполненного в Китае, в котором изучали эту проблему у детей школьного возраста. Было установлено, что ОАС имеет тесную связь с БА, даже после корректировки на смешанные факторы. Отношение шансов для ОАС составило 1,92 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,34-2,76). Недостатком исследования было "анкетное выявление" ОАС вместо использования "золотого
стандарта" - ПСГ, что могло привести к умеренным аберрациям результатов [11].
Интерес представляет метаанализ, проведенный D.L. Kong et al., который охватил 26 рандомизированных исследований (n = 7675), включавших взрослых и детей с БА, по выявлению дыхательных расстройств в период сна. Среди взрослых больных БА распространенность ОАС составила 49,50% (95% ДИ 36,39-62,60), риск развития ОАС - 27,50% (95% ДИ 19,31-35,69), а риск любых дыхательных расстройств в период сна - 19,65% (95% ДИ 14,84-24,46). У детей, больных БА, распространенность ОАС и дыхательных расстройств в период сна составила 63,04% (95% ДИ 61,42-64,67) и 22,34% (95% ДИ 9,88-34,79) соответственно. При объединенном анализе отношения шансов коэффициенты распространенности ОАС, риска ОАС и риска дыхательных расстройств во сне составили 2,64 (95% ДИ 1,76-3,52; p < 0,00001), 3,73 (95% ДИ 2,90-4,57; р < 0,00001) и 1,73 (95% ДИ 1,11-2,36; р < 0,00001) соответственно, что свидетельствует о 3-кратном увеличении риска развития дыхательных расстройств у больных БА в сравнении с лицами без БА [12].
В целом можно отметить, что у детей и взрослых с БА наблюдается существенное возрастание числа случаев ОАС, особенно при тяжелом течении БА.
Патогенез БА и ОАС
В ряде исследований изучали двунаправленные взаимодействия между БА и ОАС, которые могут быть разделены на прямые и косвенные (рис. 1).
Прямое влияние БА на ОАС
Механическое воздействие. Результаты физиологических исследований взаимодействий БА-ОАС подтвердили предположение о том,
что у больных БА в период сна повышается сопротивление ВДП, вследствие чего снижаются функциональная остаточная емкость легких и резервный объем выдоха, особенно в период сна со сновидениями (REM-сон (REM - rapid eye movement - быстрые движения глаз)). Этот феномен приводит к коллапсу ВДП, усиливает явления храпа и апноэ у лиц с ОАС [14].
Непрямое влияние БА на ОАС
Влияние глюкокортикостероидов (ГКС).
Глюкокортикостероиды на сегодняшний день являются основой патогенетической терапии БА [1]. В исследовании M. Yigla et al. была выявлена высокая распространенность ОАС среди пациентов с нестабильной БА, особенно среди лиц, получающих длительную гормональную или пульс-терапию БА: распространенность ОАС у них составила 95%. Авторы пришли к выводу о том, что прием ГКС, особенно длительное использование таблетированных препаратов, существенно повышает число коллапсов ВДП [15]. В более позднем исследовании M. Teodorescu et al. было подтверждено аналогичное влияние ГКС на ВДП у больных БА, хотя и на существенно меньшей выборке [16].
Обнаруженный механизм влияния ГКС на ВДП включал в себя: 1) депозицию жировой ткани внутри и вокруг ВДП; 2) уменьшение поперечного сечения ВДП; 3) усиление миопатии мышц-дилататоров. Кроме того, таблетирован-ные ГКС, особенно при длительном приеме, существенно влияли на увеличение массы тела и степень ожирения у таких пациентов [14].
Заболевания ЛОР-органов. Установлено, что у большинства больных БА имеются риносину-ситы (аллергического и неаллергического гене-за) и сезонные поллинозы различной степени выраженности [17]. У таких лиц повышение носового сопротивления вызывает формирование высокого отрицательного ротоглоточного давления в момент вдоха, способствуя тем самым коллапсу ВДП [14]. В исследовании N. Chirakalwasan, K. Ruxrungtham аллергическая конгестия (заложенность носа) была связана с 1,8-кратным увеличением риска ОАС средней и тяжелой степени, хотя степень носовой обструкции напрямую не коррелировала с количеством и длительностью эпизодов ОАС [18].
Курение табака признается независимым фактором риска развития БА и ОАС. Вдыхание табачного дыма вызывает отек и существенно повышает сопротивление ВДП, провоцируя ротоглоточные коллапсы. Формирующееся воспаление вследствие регулярной ингаляции токсических частиц или газов в дополнение к
существующему отеку значительно повышает сопротивление ВДП, приводя к возникновению ОАС [14].
Ожирение является одним из главных факторов риска развития ОАС. В исследовании P.E. Peppard et al. было установлено, что повышение массы тела у больных БА положительно коррелирует с ИАГ. Так, у пациентов с БА повышение массы тела на 10% приводило к повышению ИАГ на 32%, в то время как снижение массы тела на 10% способствовало снижению ИАГ на 26% [19]. Кроме того, увеличение массы тела на 10% в 6 раз повышало вероятность развития среднетяжелого и тяжелого ОАС [19]. Ожирение является важным клиническим предиктором и при БА. Установлено, что увеличение массы тела у больных БА повышает частоту и тяжесть обострений, препятствует достижению контроля заболевания [14, 20].
Прямое влияние ОАС на БА
Нервные рефлексы. В существующих исследованиях продемонстрирован феномен повреждения мягких тканей ВДП под воздействием вибрационных частот, возникающих у лиц c ОАС с громким повторяющимся храпом. Повреждение неотвратимо приводит к воспалению. Кроме того, вибрационное воздействие и воспаление существенно повышают тонус блуждающего нерва при эпизодах ОАС (определяется при помощи маневра Мюллера). Это запускает активность мускариновых рецепторов в центральных зонах дыхательных путей, что провоцирует у больных БА возникновение бронхоконстрикции и явлений ночной астмы [21].
Интермиттирующая гипоксия. У лиц c ОАС повторяющиеся эпизоды частичной или полной обструкции ВДП в период сна приводят к формированию порочного цикла гипоксия-реокси-генация. По сути, этот цикл запускает сложный каскад оксидативного стресса, воспаления, изменения тонуса симпатической нервной системы, выражающийся в формировании эндотелиаль-ной дисфункции и бронхоконстрикции [14]. Еще одним триггером рефлекторного бронхоспазма считают гипоксическую стимуляцию каротид-ных телец вследствие эпизодов ОАС [3].
Воспаление. В исследованиях было продемонстрировано, что эпизоды ОАС могут лежать в основе как местного, так и системного воспаления. Как уже упоминалось выше, местное воспаление связано с вибрационным механическим воздействием на слизистую оболочку дыхательных путей вследствие громкого храпа [21]. Системное воспаление, существующее у лиц с ОАС, характеризуется повышением в
сыворотке крови уровней провоспалительных цитокинов и хемокинов: фактора некроза опухоли а, C-реактивного белка и интерлейкина-6 [22]. В метаанализе, выполненном R. Nadeem et al., была подтверждена взаимосвязь и обнаружена высокая корреляция между уровнем маркеров воспаления и тяжестью ОАС в сравнении со здоровыми добровольцами [23]. Вовлечение в воспалительный процесс мелких дыхательных путей существенно повышает риск острых и внезапных фатальных осложнений у больных БА [24].
Сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor, VEGF).
Предполагается, что VEGF может играть существенную роль в патогенезе БА и ОАС. Было установлено, что именно VEGF является чувствительным к гипоксии гликопротеином, активность которого изменяется как у лиц с ОАС, так и у больных БА [25]. Вместе с тем именно VEGF является доказанным триггером воспаления в бронхах, гиперреактивности бронхов и сосудистого ремоделирования у больных БА [24]. Однако, несмотря на очевидную связь между повышением уровня VEGF и воспалением у лиц с БА и ОАС, убедительные доказательства до сих пор не получены [14].
Лептин является пептидным гормоном, регулирующим энергетический обмен. Он относится к адипокинам (гормонам жировой ткани). Лептин оказывает анорексигенное действие (подавляет аппетит). Снижение концентрации леп-тина приводит к развитию ожирения [26]. Было обнаружено повышение уровня лептина у лиц с ОАС [14]. Более того, доказательства локальной продукции лептина в респираторном тракте свидетельствуют о его важной роли в дыхании, развитии легких и патогенезе различных легочных заболеваний [27]. Одновременное повышение уровней сывороточного и респираторного леп-тина, наблюдаемое у лиц с БА и ОАС, свидетельствует о том, что этот гормон может быть прича-стен к развитию приступов удушья [28]. Доказательством тому служат результаты исследования O. Sideleva et al., продемонстрировавшие роль лептина в формировании выраженной гиперреактивности бронхов у лиц с ОАС и БА [29].
Фрагментация сна. Под термином "фрагментация сна" принято понимать частичное или полное пробуждение, а также аномальные изменения ритмов в сторону менее глубокого сна, даже если нет полного пробуждения [30]. Установлено, что у лиц с ОАС имеет место высокая фрагментация сна с повышением сопротивления дыхательных путей, способная усиливать бронхо-констрикцию [14]. В то же время у больных БА
обнаружено "нестабильное дыхание" (с эпизодами апноэ, гипопноэ, гиперкапнии), особенно в период сна со сновидениями (ИЕМ-сон). Объясняется это повышенной холинергической ва-гусной активностью, возникающей в ИЕМ-сон и способной изменять просвет и реактивность мелких дыхательных путей у больных БА [31].
Непрямое влияние ОАС на БА
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). В исследованиях, посвященных изучению ГЭРБ у лиц с ОАС, была обнаружена высокая ее распространенность (58-62%) у таких больных [32]. Причиной этого считают значительное повышение отрицательного вну-тригрудного давления, вызванное обструкцией ВДП (ротоглоточные коллапсы), что приводит к ретроградному движению желудочного содержимого [33].
В то же время ГЭРБ оказывает собственный прямой и непрямой эффект на развитие приступов БА. Прямое воздействие ГЭРБ связано с микроаспирацией желудочного сока (кислота и пепсин) или содержимого двенадцатиперстной кишки (желчные кислоты и трипсин), способных повреждать слизистую дыхательных путей. Непрямое воздействие ГЭРБ основано на механизмах, активирующих парасимпатическую нервную систему и провоцирующих рефлекторный бронхоспазм [34]. Считается, что гастроэзофагеальный кислотный рефлюкс, вызванный глоточными коллапсами, играет опосредованную роль в возникновении симптомов БА у пациентов с ОАС, хотя точные механизмы такого взаимодействия остаются малоизученными [35].
Сердечная недостаточность. В серии исследований была убедительно продемонстрирована взаимосвязь между ОАС и сердечно-сосудистыми нарушениями [36]. Изменение архитектуры сна (фрагментация сна), высокая частота микропробуждений и активации нарушали кардиоре-спираторную синхронизацию со стадиями сна, активность симпатической и парасимпатической нервной системы, способствовали развитию кар-диальной дисфункции [37]. У лиц с ОАС интер-миттирующая гипоксия многократно усиливает симпатическую активность и повышает отрицательное внутригрудное давление. Это существенно увеличивает пред- и постнагрузку левого желудочка с развитием острой и застойной сердечной недостаточности, кардиомиопатии [38]. У больных БА наличие сердечной недостаточности способствует утрате контроля над течением заболевания через механизмы бронхиальной гиперреактивности и обструкции мелких бронхов [39].
Терапевтическая стратегия у пациентов с БА и ОАС
Руководствуясь концепцией двунаправленного взаимодействия между ОАС и БА, можно предположить, что эффективная терапия одного заболевания приведет к существенному улучшению течения другого и наоборот.
В качестве жизнесберегающей терапии для пациентов с ОАС еще в 1980-х годах C.E. Sullivan et al. была предложена СРАР-терапия (СРАР -continuous positive airway pressure - постоянное положительное давление в дыхательных путях) (рис. 2). Описанный ими метод терапии ОАС предполагает немедикаментозное воздействие на ротоглоточный просвет давлением воздуха (воздухоносная шина, подпорка), одинаковым на вдохе и выдохе, позволяющим расширить и стабилизировать зону коллапсов [40].
СРАР-терапия эффективно устраняет ОАС, эпизоды хронической интермиттирующей гипоксии, фрагментацию сна. Благодаря своим разносторонним положительным эффектам она по праву считается терапией первой линии ОАС, обладаю щей жизнесберегающим эффектом [41]. Были проведены исследования по оценке возможности лечения пациентов с коморбидной патологией (ОАС + БА) методом СРАР-терапии (таблица).
Заслуживает внимания проспективное 6-месячное многоцентровое исследование J. Serrano-Pariente et al., включавшее 99 взрослых пациентов с БА (средний возраст 57 лет) с явлениями ОАС (индекс дыхательных расстройств >20 событий/ч). У пациентов оценивали контроль БА и качество жизни до и после СРАР-терапии при помощи опросника по контролю БА (Asthma Control Questionnaire, ACQ) и краткого опросника по оценке качества жизни у больных БА (Mini Asthma Quality of Life Questionnaire, MiniAQLQ) [42]. Были получены следующие положительные результаты после 6 мес СРАР-терапии: 1) улучшение контроля БА по ACQ (1,39 ± 0,91 против 1,0 ± 0,78; p = 0,003); 2) уменьшение частоты случаев неконтролируемой БА (41,4 против 17,2%; p = 0,006); 3) двукратное снижение количества приступов БА (35,4 против 17,2%; p = 0,015); 4) улучшение качества жизни по MiniAQLQ (5,12 ± 1,38 против 5,63 ± 1,17; p = 0,009) [42].
Также отмечалось достоверное (р < 0,05) улучшение симптомов гастроэзофагеального рефлюк-са и риносинусита. Однако ожидаемых существенных изменений в медикаментозной терапии БА и сопутствующих заболеваний не наблюдалось [42].
В исследовании P. Kauppi et al. проводился ретроспективный анализ симптомов БА анкетным способом среди 197 пациентов с ОАС,
получающих СРАР-терапию с 2013 г. Распространенность симптомов БА, оцененная при помощи теста по контролю БА (Asthma Control Test™, ACT), среди пациентов с ОАС составила 13%. В последующее проспективное 3-месячное наблюдение было включено 152 больных БА (58 женщин; средний возраст 62 ± 10 лет), у которых СРАР-терапия (средняя длительность 6,3 ± 2,4 ч/ночь) была продолжена после начала адекватной терапии БА.
После 3 мес СРАР-терапии было установлено: 1) достоверное снижение тяжести БА по визуально-аналоговой шкале (48,3 ± 29,6 против 33,1 ± 27,4; p < 0,001); 2) достоверное улучшение контроля БА по ACT (15,35 ± 5,3 против 19,8 ± 4,6; p < 0,001); 3) уменьшение количества пациентов с БА, использующих препараты для купирования приступов удушья (36 против 8%; p < 0,001) [43].
В проспективном 6-недельном исследовании C. Lafond et al. изучали влияние СРАР-терапии на гиперреактивность бронхов (метахолиновый тест) и качество жизни (опросник по качеству жизни (Quality of Life, QoL)) у больных БА с явлениями ОАС. В исследование было включено 20 больных БА (11 мужчин) с тяжелым ОАС (ИАГ 48,1 ± 23,6 события/ч), у которых СРАР-терапия способствовала полному устранению ОАС за 6 нед (ИАГ 2,6 ± 2,5 события/ч). После 6 нед СРАР-терапии у больных БА было отмечено достоверное улучшение качества жизни по QoL (5,0 ± 1,2 против 5,8 ± 0,9; p < 0,001). Однако изменений функциональных показателей (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВХ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), ОФВ/ФЖЕЛ) и гиперреактивности бронхов установлено не было (PC20 (концентрация метахолина, вызывающая снижение ОФВХ на 20%) исходно составляла 2,2 мг/мл (95% ДИ 1,3-3,5), после лечения - 2,5 мг/мл (95% ДИ 1,4-4,5); p = 0,3) [44].
В проспективном сравнительном 2-месячном исследовании T.U. Ciftci et al. изучали
Исследования по применению СРАР-терапии в лечении взрослых пациентов с БА + ОАС
Исследование Группа;длительность наблюдения Первичная точка Результат
Serrano-Pariente J. et al. [42] Пациенты с БА и ОАС (п = 99); 6 мес Контроль БА (до и после СРАР-терапии) по ACQ и качество жизни по MiniAQLQ. ИТ-анализ Положительные результаты. Через 6 мес: снижение показателя по ACQ с 1,39 ± 0,91 до 1,0 ± 0,78 (p = 0,003); снижение частоты случаев неконтролируемой БА с 41,4 до 17,2% (p = 0,006) и количества приступов БА с 35,4 до 17,2% (p = 0,015); увеличение показателя по MiniAQLQ с 5,12 ± 1,38 до 5,63 ± 1,17 (p = 0,009)
Kauppi P. et al. [43] Пациенты с ОАС и БА (п = 153); 3 мес Тяжесть БА (до и после СРАР-терапии), оцененная по ВАШ и ACT Положительные результаты. Снижение показателя по ВАШ с 50,8 до 33,6 у женщин (p < 0,001) и с 46,8 до 32,9 у мужчин (p < 0,001); увеличение показателя по ACT с 15,3 до 19,8 у женщин (p < 0,001) и с 17,2 до 19,1 у мужчин (p < 0,001)
Lafond C. et al. [44] Стабильные пациенты с БА и ОАС (п = 20); 6 нед Качество жизни по QoL для БА и ОАС (до/после CPAP-терапии); гиперреактивность бронхов в тесте с метахолином Положительные результаты только по качеству жизни (повышение показателя по QoL с 5,0 ± 1,2 до 5,8 ± 0,9; p < 0,001), но не по гиперреактивности бронхов
Ciftci T.U. et al. [45] Пациенты с БА с симптомами среднетяжелого и тяжелого течения ОАС (п = 43); 2 мес Ночные симптомы БА, оцененные на основании критериев GINA 2005; показатели функции внешнего дыхания (ОФВ1, ФЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ) Положительные результаты в отношении ночных симптомов (уменьшение с 2,19 ± 1,07 (исходно) до 1,44 ± 1,15 (после CPAP-терапии) (p = 0,04)), но не по функциональным показателям
Обозначения: ВАШ - визуально-аналоговая шкала, ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких, ACQ - Asthma Control Questionnaire (опросник по контролю БА), ACT - Asthma Control Test™ (тест по контролю БА), GINA - Global Initiative for Asthma (Глобальная инициатива по бронхиальной астме), ITT - intention-to-treat ("по назначенному лечению"), MiniAQLQ - Mini Asthma Quality of Life Questionnaire (краткий опросник по оценке качества жизни у больных БА), QoL - Quality of Life (опросник по качеству жизни).
влияние СРАР-терапии на функциональные показатели (ОФВр ФЖЕЛ, ОФВ/ФЖЕЛ) и частоту ночных симптомов БА в соответствии с рекомендациями GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме) от 2005 г. В исследование было включено 43 больных БА с ночными симптомами, у которых была выполнена ПСГ для верификации ОАС (ИАГ >5 событий/ч). В соответствии с данными ПСГ, у 21 пациента (48,83%) было обнаружено ОАС, причем у 19 лиц имел место ИАГ >15 событий/ч, что требовало проведения СРАР-терапии. Успешно завершили исследование 16 больных БА (7 мужчин; средний возраст 45,94 ± 7,69 года), получавших СРАР-терапию на протяжении 2 мес, с тяжелым течением ОАС (ИАГ 44,25 ± 5,82 события/ч), которых сравнивали с контрольной группой, состоявшей из 22 пациентов с БА (13 мужчин; средний возраст 43,86 ± 8,32 года) без ОАС (ИАГ 3,90 ± 3,72 события/ч). Получены положительные результаты - достоверное уменьшение ночных симптомов БА по GINA после СРАР-терапии (2,19 ± 1,07 против 1,44 ± 1,15; p < 0,05) без достоверных изменений показателей функции внешнего дыхания [45].
Заключение
Для БА, являющейся хроническим заболеванием с наличием респираторных симптомов (свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель), которые варьируют по времени и интенсивности, довольно типичны ночные симптомы, особенно у лиц с выраженной гиперреактивностью бронхов [1, 2]. Впервые симптомы, обозначенные термином "ночная астма" были описаны в работе Sir John Floyer "A Treatise of the Asthma" (1698): "...явный ночной приступ астмы, с пробуждением около часа или двух ночи, дыхание замедлено... <> Диафрагма кажется жесткой и зажатой... <> Опускаться вниз она может с большим трудом. " [46]. Фактически это означает, что у больных БА имеются потенциальные возможности к формированию глоточных коллапсов в ночной период и у них может наблюдаться клиническая картина, сходная с ОАС.
Для современной врачебной практики важными являются вопросы фенотипа болезни и коморбидности заболеваний, поскольку при разных патологиях диагностический поиск и лечебная тактика могут иметь принципиальные различия. Отсутствие четких представлений о
характере заболевания и его взаимосвязях существенно повышает риск врачебной ошибки [47].
Впервые представление о фенотипах БА было сформулировано в работе S.E. Wenzel, в которой выделялось 5 основных фенотипов БА: аллергическая, неаллергическая, с поздним дебютом, с фиксированной обструкцией бронхов, при ожирении [48]. Понятие "ночная астма" было отнесено к категории контроля БА, когда возникающие ночью симптомы свидетельствуют об отсутствии постоянства просвета дыхательных путей в период сна. На практике это означает, что не существует особого вида (особого фенотипа) БА -"ночной астмы", а наличие у больных БА респираторных симптомов ночью (в период сна) может указывать на недостаточную медикаментозную терапию или присутствие другого коморбидного заболевания, например ОАС [49].
Современное представление о коморбид-ности хронических заболеваний изложено в работе A.R. Feinstein: коморбидность (от лат. со - "вместе" + morbus - "болезнь") - наличие нескольких хронических заболеваний, связанных между собой единым патогенетическим механизмом [50]. Коморбидность БА с другими хроническими заболеваниями сердца, легких, печени, почек, рядом иммунологических заболеваний в настоящее время не вызывает сомнений [51]. Тем не менее в последние 5 лет пристальное внимание ряда авторов обращено на БА с явлениями глоточных коллапсов и ОАС как на одну из наиболее часто встречающихся коморбидностей с трудно понимаемыми механизмами взаимодействия и терапевтическими подходами [12].
В рамках настоящей работы нами проведен анализ существующих доказательств взаимного влияния заболеваний друг на друга и эффективных методов лечения таких больных. Имеющей наиболее четкие объяснения и оправданной с позиции представленных доказательств является концепция "двунаправленного взаимодействия" между БА и ОАС, предполагающая прямые и непрямые эффекты болезней друг на друга [13]. Подробно они описаны нами выше и имеют убедительные доказательства. Более того, мы склоняемся к такому мнению, что некоторые непрямые эффекты могут иметь принципиальное значение, поэтому их можно отнести к основным. Это, например, влияние приема ГКС и ожирения.
На основании собственного клинического опыта и данных исследований можно утверждать, что у больных БА высокие дозы ингаляционных ГКС, назначаемые в случае тяжелого течения заболевания (ступень терапии 4-5 по GINA), способствуют максимальной жировой инфильтрации ВДП, развитию миопатии мышц-дилататоров со сниже-
нием их физиологического тонуса (особенно в период сна) и метаболических нарушений [14]. Это обусловливает нестабильность просвета ВДП в период сна и приводит к ротоглоточным коллапсам, которые представляют основной "субстрат" ОАС.
Ожирение (ИМТ >29 кг/м2) является важным функциональным и клиническим предиктором апноэ у больных БА [20]. Рассматривая влияние ОАС на БА, значимым следует признать прямое действие интермиттирующей гипоксии на системное воспаление и активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [3, 22, 24]. Кроме того, изменение у больных БА уровня VEGF на фоне интермиттирующей гипоксии является важным триггером гиперреактивности бронхов, бронхиального и сосудистого ремодели-рования и существенно повышает риски острых и фатальных осложнений БА [24, 25].
В лечении коморбидных пациентов с БА и ОАС несомненным является значимый положительный эффект СРАР-терапии, даже если она проводилась лишь в течение 3 мес. Необходимо отметить, что на сегодняшний день у пациентов с ОАС только СРАР-терапия является доказанной жизнесберегающей терапией практически пожизненного применения [41]. Как было отмечено выше, основная клиническая выгода от СРАР-терапии у больных БА связана с достоверным улучшением контроля заболевания [42, 43].
Руководствуясь собственным 15-летним опытом применения СРАР-терапии у различных ко-морбидных пациентов, мы можем утверждать, что активное использование респираторной поддержки в современных схемах лечения многократно повышает эффективность медикаментозной терапии, уменьшает и гармонизирует объем назначаемых лекарств, значимо воздействует на метаболические нарушения и степень эндоте-лиальной дисфункции. Это выражается в уменьшении тяжести и сокращении числа обострений заболевания, снижении риска фатальных и нефатальных кардиоваскулярных событий [38].
В заключение следует отметить, что для достоверной оценки существующих механизмов патогенетических взаимодействий БА-ОАС и клинических схем эффективной терапии требуется выполнение тщательного анализа в ходе крупных рандомизированных клинических исследований с современным реалистичным дизайном, проводимых в группе коморбидных пациентов с БА и ОАС.
Список литературы
1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2018. Available from:
www.ginasthma.org Accessed 2018 Jun 06.
2. Российское респираторное общество. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. М.; 2016. 62 с. Доступно по: www.spulmo. ru. Ссылка активна на 06.06.2018.
3. Alkhalil M, Schulman E, Getsy J. Obstructive sleep apnea syndrome and asthma: what are the links? Journal of Clinical Sleep Medicine 2009 Feb;5(1):71-8.
4. Tay TR, Hew M. Comorbid "treatable traits" in difficult asthma: current evidence and clinical evaluation. Allergy 2017 Nov 27. doi: 10.1111/all.13370. [Epub ahead of print].
5. American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders. 3rd ed. Darien, IL: American Academy of Sleep Medicine; 2014. 383 p.
6. Sateia MJ. International classification of sleep disorders-third edition: highlights and modifications. Chest 2014 Nov;146(5):1387-94.
7. Julien JY, Martin JG, Ernst P, Olivenstein R, Hamid Q, Lemiere C, Pepe C, Naor N, Olha A, Kimoff RJ. Prevalence of obstructive sleep apnea-hypopnea in severe versus moderate asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2009 Aug;124(2):371-6.
8. Alharbi M, Almutairi A, Alotaibi D, Alotaibi A, Shaikh S, Bahammam AS. The prevalence of asthma in patients with obstructive sleep apnoea. Primary Care Respiratory Journal 2009 Dec;18(4):328-30.
9. Guven SF, Dursun AB, Ciftci B, Erkekol FO, Kurt OK. The prevalence of obstructive sleep apnea in patients with diffi-cult-to-treat asthma. Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology 2014 Jun;32(2):153-9.
10. Madama D, Silva A, Matos MJ. Overlap syndrome - asthma and obstructive sleep apnea. Revista Portuguesa de Pneumolo-gia (English edition) 2016 Jan-Feb;22(1):6-10.
11. Li L, Xu Z, Jin X, Yan C, Jiang F, Tong S, Shen X, Li S. Sleep-disordered breathing and asthma: evidence from a large multicentric epidemiological study in China. Respiratory Research 2015 May;16:56.
12. Kong DL, Qin Z, Shen H, Jin HY, Wang W, Wang ZF. Association of Obstructive Sleep Apnea with Asthma: a meta-analysis. Scientific Reports 2017 Jun;7(1):4088.
13. Abdul Razak MR, Chirakalwasan N. Obstructive sleep apnea and asthma. Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology 2016 Dec;34(4):265-71.
14. Puthalapattu S, Ioachimescu OC. Asthma and obstructive sleep apnea: clinical and pathogenic interactions. Journal of Investigative Medicine 2014 Apr;62(4):665-75.
15. Yigla M, Tov N, Solomonov A, Rubin AH, Harlev D. Diffi-cult-to-control asthma and obstructive sleep apnea. Journal of Asthma 2003 Dec;40(8):865-71.
16. Teodorescu M, Barnet JH, Hagen EW, Palta M, Young TB, Peppard PE. Association between asthma and risk of developing obstructive sleep apnea. JAMA 2015 Jan;313(2):156-64.
17. Togias A. Rhinitis and asthma: evidence for respiratory system integration. Journal of Allergy and Clinical Immunology
2003 Jun;111(6):1171-83; quiz 1184.
18. Chirakalwasan N, Ruxrungtham K. The linkage of allergic rhinitis and obstructive sleep apnea. Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology 2014 Dec;32(4):276-86.
19. Peppard PE, Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J. Longitudinal study of moderate weight change and sleep-disordered breathing. JAMA 2000 Dec;284(23):3015-21.
20. Ali Z, Ulrik CS. Obesity and asthma: a coincidence or a causal relationship? A systematic review. Respiratory Medicine 2013 Sep;107(9):1287-300.
21. Hatipoglu U, Rubinstein I. Inflammation and obstructive sleep apnea syndrome: how many ways do I look at thee? Chest
2004 Jul;126(1):1-2.
22. Wang J, Yu W, Gao M, Zhang F, Gu C, Yu Y, Wei Y. Impact of obstructive sleep apnea syndrome on endothelial function, arterial stiffening, and serum inflammatory markers: an updated meta-analysis and metaregression of 18 studies. Jour-
nal of the American Heart Association 2015 Nov;4(11). pii: e002454. doi: 10.1161/JAHA.115.002454.
23. Nadeem R, Molnar J, Madbouly EM, Nida M, Aggarwal S, Sajid H, Naseem J, Loomba R. Serum inflammatory markers in obstructive sleep apnea: a meta-analysis. Journal of Clinical Sleep Medicine 2013 0ct;9(10):1003-12.
24. Barnes PJ. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. The Journal of Clinical Investigation 2008 Nov;118(11):3546-56.
25. Briançon-Marjollet A, Henri M, Pépin JL, Lemarié E, Lévy P, Tamisier R. Altered in vitro endothelial repair and monocyte migration in obstructive sleep apnea: implication of VEGF and CRP. Sleep 2014 Nov;37(11):1825-32.
26. El Salam MAA. Obesity, an enemy of male fertility: a mini review. Oman Medical Journal 2018 Jan;33(1):3-6.
27. Vernooy JH, Ubags ND, Brusselle GG, Tavernier J, Suratt BT, Joos GF, Wouters EF, Bracke KR. Leptin as regulator of pulmonary immune responses: involvement in respiratory diseases. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics 2013 Aug;26(4):464-72.
28. Hallstrand TS, Hackett TL, Altemeier WA, Matute-Bello G, Hansbro PM, Knight DA. Airway epithelial regulation of pulmonary immune homeostasis and inflammation. Clinical Immunology 2014 Mar;151(1):1-15.
29. Sideleva O, Suratt BT, Black KE, Tharp WG, Pratley RE, For-gione P, Dienz O, Irvin CG, Dixon AE. Obesity and asthma: an inflammatory disease of adipose tissue not the airway. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2012 Oct;186(7):598-605.
30. Koo DL, Nam H, Thomas RJ, Yun CH. Sleep disturbances as a risk factor for stroke. Journal of Stroke 2018 Jan;20(1):12-32.
31. Khatri SB, Ioachimescu OC. The intersection of obstructive lung disease and sleep apnea. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2016 Feb;83(2):127-40.
32. Akyüz F, Mutluay Soyer Ö. Which diseases are risk factors for developing gastroesophageal reflux disease? The Turkish Journal of Gastroenterology 2017 Dec;28(Suppl 1):S44-7.
33. Jung HK, Choung RS, Talley NJ. Gastroesophageal reflux disease and sleep disorders: evidence for a causal link and therapeutic implications. Journal of Neurogastroenterology and Motility 2010 Jan;16(1):22-9.
34. Ishizuka T, Hisada T, Kamide Y, Aoki H, Seki K, Honjo C, Sakai H, Kadowaki M, Umeda Y, Morikawa M, Anzai M, Ameshima S, Ishizaki T, Dobashi K, Yamada M, Kusano M. The effects of concomitant GERD, dyspepsia, and rhinosi-nusitis on asthma symptoms and FeNO in asthmatic patients taking controller medications. Journal of Asthma and Allergy 2014 Sep;7:131-9.
35. Lindam A, Ness-Jensen E, Jansson C, Nordenstedt H, Âker-stedt T, Hveem K, Lagergren J. Gastroesophageal reflux and sleep disturbances: a bidirectional association in a population-based cohort study. The HUNT Study. Sleep 2016 Jul;39(7):1421-7.
36. Stansbury RC, Strollo PJ. Clinical manifestations of sleep ap-nea. Journal of Thoracic Disease 2015 Sep;7(9):E298-310.
37. Bartsch RP, Schumann AY, Kantelhardt JW, Penzel T, Iva-nov PCh. Phase transitions in physiologic coupling. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2012 Jun 26;109(26):10181-6.
38. Drager LF, McEvoy RD, Barbe F, Lorenzi-Filho G, Redline S; INCOSACT Initiative (International Collaboration of Sleep Apnea Cardiovascular Trialists). Sleep apnea and cardiovascular disease: lessons from recent trials and need for team science. Circulation 2017 Nov;136(19):1840-50.
39. Qiao YX, Xiao Y. Asthma and obstructive sleep apnea. Chinese Medical Journal (English edition) 2015 Oct;128(20):2798-804.
40. Sullivan CE, Issa FG, Berthon-Jones M, Eves L. Reversal of obstructive sleep apnoea by continuous positive airway pressure applied through the nares. Lancet 1981 Apr;1(8225):862-5.
41. Alkhalil M, Schulman ES, Getsy J. Obstructive sleep apnea syndrome and asthma: the role of continuous positive airway
pressure treatment. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2008 Oct;101(4):350-7.
42. Serrano-Pariente J, Plaza V, Soriano JB, Mayos M, López-Viña A, Picado C, Vigil L; CPASMA Trial Group. Asthma outcomes improve with continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnea. Allergy 2017 May;72(5):802-12.
43. Kauppi P, Bachour P, Maasilta P, Bachour A. Long-term CPAP treatment improves asthma control in patients with asthma and obstructive sleep apnoea. Sleep and Breathing 2016 Dec;20(4):1217-24.
44. Lafond C, Sériés F, Lemiére C. Impact of CPAP on asthmatic patients with obstructive sleep apnoea. The European Respiratory Journal 2007 Feb;29(2):307-11.
45. Ciftci TU, Ciftci B, Guven SF, Kokturk O, Turktas H. Effect of nasal continuous positive airway pressure in uncontrolled nocturnal asthmatic patients with obstructive sleep apnea syndrome. Respiratory Medicine 2005 May;99(5):529-34.
46. Sakula A. Sir John Floyer's A Treatise of the Asthma (1698). Thorax 1984 Apr;39(4):248-54.
47. Ригельман Р.К. Как избежать врачебных ошибок. Книга практикующего врача. Пер. с англ. Амченкова Ю.Л. Под ред. Осипова М.А. М.: Практика; 1994. 42 с.
48. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nature Medicine 2012 May;18(5):716-25.
49. Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to pheno-types to endotypes. Clinical & Experimental Allergy 2012 May;42(5):650-8.
50. Feinstein AR. The pre-therapeutic classification of co-morbidity in chronic disease. Journal of Chronic Diseases 1970 Dec;23(7):455-68.
51. Ledford DK, Lockey RF. Asthma and comorbidities. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2013 Feb;13(1):78-86.
Asthma and Obstructive Sleep Apnea: Analytical Review
S.L. Babak, M.V. Gorbunova, and A.G. Malyavin
Over the past 20 years the number of patients with asthma and obstructive sleep apnea (OSA) has significantly increased. Asthma and OSA have close pathogenetic connections, common night symptoms and effective methods of treatment. Understanding the relationship between the diseases will change and improve the treatment, especially in cases of poor asthma control despite adequate drug therapy. The article provides an analytical review of literature on epidemiology of asthma and OSA combination, pathogenetic mechanisms of interaction between the diseases, and assessment of continuous positive airway pressure therapy efficacy that improves asthma control and OSA course. Key words: obstructive sleep apnea, asthma, continuous positive airway pressure therapy, comorbidity.
а ПРАКТИЧЕСКАЯ О ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
Продолжается подписка на журнал непрерывного медицинского образования
"ррйктичЕскйя пульмонология"
Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 960 руб., на один номер - 480 руб.
Подписной индекс 81166.
Продолжается подписка на журнал, предназначенный в помощь практическому врачу для проведения образовательных мероприятий:
"АСТМА и АЛЛЕРГИЯ"
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 660 руб., на один номер - 330 руб.
Подписной индекс 45967.
J
ч
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на любой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51
