CC BY
33
ОБЗОРЫ
УДК 615
Биомедицинские наносистемы для in vivo детоксикации: от пассивных систем доставки к функциональным наноустройствам и нанороботам
Т. Н. Паширова1*, З. М. Шайхутдинова1,2, В. Ф. Миронов1, П. Массон2
'Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова, ФИЦ Казанский научный
центр РАН, Казань, 420088 Россия
2Казанский (Приволжский) федеральный университет, Казань, 420000 Россия
*E-mail: [email protected]
Поступила в редакцию 15.02.2023
Принята к печати 21.03.2023
DOI: 10.32607/actanaturae.15681
РЕФЕРАТ В обзоре рассматривается решение проблемы низкой эффективности нанотерапевтических препаратов путем создания альтернативных биомедицинских наносистем - роботизированных нано-устройств, обладающих не только инкапсулирующими свойствами, но и способных выполнять различные биомедицинские функции, такие, как прецизионная хирургия, детектирование, визуализация и биозондирование, адресная доставка, а также нейтрализация эндогенных токсинов и ксенобиотиков. Наноустройства обеспечивают удаление токсикантов из биологических тканей с помощью как пустых, так и загруженных химическими веществами и/или ферментами наноносителей. Этот подход противоположен стратегии создания систем доставки, сосредоточенной на инкапсулировании лекарств и их обязательному высвобождению под действием внешних факторов. В обзоре представлен широкий спектр наноустройств, предназначенных для детоксикации, а именно, по виду отравлений и методам их лечения (неспецифические антидоты, нанодиализные системы), типу материала и токсикантов. Заключительная часть обзора посвящена зарождающейся области исследований - ферментным нано-системам, обеспечивающим быструю и эффективную нейтрализацию токсинов in vivo. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА детоксикация, наноустройства, системы доставки, ферменты.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ЛЭ - липидные эмульсии; RM-PL - эритролипосома; LSPD - перитонеальный диализ с липосомами; ФОС - фосфорорганические соединения; E - фермент; T - токсикант.
ВВЕДЕНИЕ
Долгое время методы профилактики и лечения заболеваний человека основывались исключительно на введении химических или биологических лекарственных препаратов. Начиная с момента открытия в 1964 году первых липосомальных систем, современная стратегия наномедицины направлена на инкапсулирование и стабилизацию низкомолекулярных лекарственных веществ или макромолекул с помощью различных типов наноносителей для преодоления биологических барьеров, повышения биодоступности, снижения нежелательной токсичности для здоровых тканей и адресной доставки [1, 2]. Несмотря на то, что нанотерапевтические препараты уже одобрены для применения в клинике и/ или проходят клинические испытания [3, 4], наноме-дицина по-прежнему сталкивается с низкой эффективностью во многих приложениях, так, например,
в среднем только 0.7% цитотоксических препаратов, инкапсулированных в наноносители, достигают солидных опухолевых образований [5]. Начиная с 2008 года наблюдается значительный рост публикаций, описывающих получение нанотерапевтических препаратов нового поколения, так называемых «интеллектуальных наноносителей», модифицированных различными лигандами, обеспечивающими адресную доставку и чувствительность к различным стимулам [6, 7].
На сегодняшний день возникла потребность в альтернативных биомедицинских системах, таких, как роботизированные наноустройства, которые в отличие традиционных пассивных наноте-рапевтических препаратов способны выполнять различные биомедицинские функции, включая прецизионную хирургию, биозондирование, детектирование и визуализацию in vivo, адресную достав-
ку лекарств, а в последнее время и детоксикацию [8, 9]. Наноробототехника долгое время была лишь фантастикой, впервые выдвинутой в 1959 году концепцией Ричарда Фейнмана, лауреата Нобелевской премии по физике, о микроскопических механических хирургах, продвигающихся по кровеносному сосуду. Вскоре, в 1966 году, концепция «хирурга» была представлена в научно-фантастическом фильме «Фантастическое путешествие», где миниатюрная подводная лодка использовалась для очистки кровеносного сосуда от тромба. За последние несколько десятилетий область научной фантастики стала реальностью. С использованием различных материалов, технологий и методов управления разработаны наноустройства разнообразной формы и размеров. В качестве наноустройств часто упоминаются ми-кро/наномоторы [10], микро/нанопловцы [11], микро/ наномашины [12], микро/нанонасосы [13], микро/на-норакеты [14] и т.д. [15].
Существуют следующие определения наноу-стройств. Наномашины - это наноразмерные механические устройства, способные преобразовывать энергию в точное механическое движение [16]. Микро/нанобиомедицинские устройства - это структуры, которыми можно управлять и приводить в движение в живом организме с помощью химических или биогибридных источников [17]. Это миниатюрные структуры на основе наноматериа-лов, спроектированные таким образом, чтобы автономно двигаться и эффективно выполнять запрограммированные задачи даже в труднодоступных местах органов/тканей/клеток [18]. Таким образом, роботизированные наноустройства представляют собой инструменты нового поколения, которые могут продвигаться и/или направляться эндогенными и экзогенными стимулами для целенаправленного и персонализированного терапевтического применения. Решение проблем в практических клинических приложениях с использованием нанороботов все еще находится в зачаточном состоянии [19]. К ключевым факторам, которые необходимо учитывать при разработке и успешном применении идеальных биомедицинских терапевтических наноустройств в клинике, относятся:
• биосовместимость с телом пациента;
• способность загрузки/выгрузки лекарств, визуализирующих агентов и т.д.;
• контролируемое движение и возможность отслеживания во времени с помощью методов медицинской визуализации;
• контролируемая деградация без образования каких-либо токсичных метаболитов в теле пациента. Номенклатура микро/наноустройств основана
на их конструкции, геометрии, механизме движения
и характере вращения. Как правило, самодвижение наноустройств осуществляется за счет:
а) преобразования энергии химических и ферментативных [20, 21] реакций в механическую [22]. Такие наноустройства двигаются в определенном направлении за счет энергии ферментативных или различных химических реакций [23, 24], например, 0 наноустройства, передвигающиеся за счет образования пузырьков газа (водорода, кислорода и т.д.); и) самоэлектрофоретические наноустройства, работающие по принципу разницы окислительно-восстановительного потенциала; Ш) самодиффузионные наноустройства, где механизм движения осуществляется за счет градиента концентрации при образовании продуктов реакции;
б) влияния внешних стимулов [25] (магнитное, акустическое, световое поле), т.е. это стимул-чувствительные наноустройства;
в) биологические/биогибридные наноустрой-ства, где движение обусловлено микроорганизмами и клеточными компонентами, например, ресничками, жгутиками и т.д. [26-29].
Совсем недавно началось исследование биомедицинских наносистем, предназначенных для де-токсикации/нейтрализации, а именно, способных улавливать токсичные молекулы и снижать их концентрацию в организме благодаря большой площади поверхности и высокому сродству к активным компонентам. Известны примеры их использования в терапии опухолевых и воспалительных заболеваний [30-32], при передозировке лекарств [33], ксенобиотиков, включая промышленные токсиканты и боевые отравляющие вещества, и т.д. Как правило, адресные системы доставки лекарств направлены на инкапсулирование терапевтического агента и его высвобождение в тканях-мишенях под контролем внешних стимулов. Совершенно противоположный подход предполагается для нанодетоксицирующих устройств - наноносители обеспечивают удаление лекарств и ксенобиотиков из биологических тканей [34]. В обзоре представлены результаты «доказательства концепции» и потенциальные перспективы применения микро/наноустройств для детоксикации.
ТИПЫ НАНОУСТРОЙСТВ ДЛЯ ДЕТОКСИКАЦИИ В МЕДИЦИНЕ
Исходя из общих принципов, для детоксикации используют:
а) антидотную терапию или обезвреживание токсических веществ;
б) ускорение выведения токсинов из организма (гемодиализ, перитонеальный диализ и гемосорбция);
в) симптоматическую терапию, т.е. восстановление нарушенных функций.
Наносистемы как неспецифические антидоты
В настоящее время востребованы соединения и составы, способные предотвращать или уменьшать побочные эффекты передозировки лекарств или наркотических веществ, так называемые антидоты. Эффективными могут быть и такие неспецифические антидоты, как липидные эмульсии, липосо-мы и наногубки, способные захватывать молекулы лекарственных веществ за счет неспецифических взаимодействий (водородное связывание, гидрофобный эффект, электростатические взаимодействия). Таким образом, неспецифические антидоты будут обладать широким спектром действия при детокси-кации и при передозировке наркотиков.
Липидная эмульсия
Печень
Кровеносный сосуд
Мозг
Мышцы
Рис. 1. Механизм действия ЛЭ в организме, а именно, извлечение токсинов из органов с высокой перфузией, таких, как сердце, мозг и их дальнейший транспорт в печень и мышцы, что приводит к их усиленному перераспределению. Адаптировано из [49]
Наноэмульсии. Известно, что при передозировке липофильных препаратов рекомендуется применение липидной реанимационной терапии, а именно, использование в качестве неспецифических антидотов липидных эмульсий (ЛЭ) - внутривенно вводимых наноразмерных капель типа «масло в воде» [35]. ЛЭ применяют при передозировке и для снижения концентрации липофильных антиаритмических, психотропных, противомалярийных препаратов, местных анестетиков, блокаторов кальциевых каналов, таких, как пропранолол [36], кокаин [37, 38], дилтиазем [39], бупренорфин, фентанил и бу-торфанол [40], бупивакаин [41], ивермектин [42, 43], ропивакаин [44, 45]. Использование ЛЭ быстро снижает порог судорожной активности, токсичности амоксапина [46], улучшает сердечную деятельность при трансплантации сердца [47]. ЛЭ применяют при остром отравлении нейротоксическими фосфорорганическими соединениями [48]. Недавно был представлен подход, при котором активные токсичные молекулы удаляют из биологических тканей с помощью наноносителя - липофильно-го амина, способного реагировать с токсином (карго-альдегидом) внутри ЛЭ, образуя липофильный конъюгат имина в масляном ядре. Успешное выведение из клеток высокотоксичного алифатического альдегида 4-гидроксиноненаля позволило получить доказательство в пользу концепции детоксикации живых клеток [34].
Схема механизма действия ЛЭ в организме представлена на рис. 1. Видно, что ЛЭ захватывают хорошо растворимые в жирах препараты из органов с высокой перфузией, таких, как сердце, мозг и почки, а в дальнейшем транспортируют их в печень и мышцы, что приводит к усиленному перераспределению токсинов.
В настоящее время принят динамический муль-тимодальный механизм действия ЛЭ. ЛЭ не только захватывают токсины/лекарства, но и изменяют
их фармакокинетические характеристики, а также проявляют эффект посткондиционирования наряду с кардиотоническими и сосудосуживающими свойствами, оказывают положительный инотропный эффект, снижают высвобождение оксида азота, ослабляют митохондриальную дисфункцию, фосфо-рилирование киназы-3Р-гликогенсинтазы и т.д. [50]. Влияние ЛЭ на фармакокинетические характеристики лекарственных средств может быть ориентиром для их клинического применения [33]. Несмотря на то, что ЛЭ используются для купирования широкого спектра интоксикаций липофильными препаратами, тем не менее, к настоящему моменту не определены оптимальная дозировка, продолжительность введения, порядок начала лечения и введения ЛЭ [51].
Нанокапсулы. Нанокапсулы (масляное ядро/оболочка из диоксида кремния) были синтезированы с целью детоксикации [52]. Авторы [52] обнаружили, что на-нокапсулы меньшего диаметра более эффективно поглощали токсины, чем нанокапсулы большего размера, т.е. распределение лекарственного вещества/ токсина в нанокапсулах пропорционально площади межфазной поверхности и не зависит от концентрации масляной фазы. Кроме того, распределение препарата уменьшалось по мере увеличения толщины оболочки, так как при более толстой оболочке происходило снижение проникновения лекарства в нанокапсулу [52]. С целью лечения алкогольной интоксикации разработаны имитирующие гепатоци-ты антидоты-нанокапсулы для доставки ферментов (алкогольоксидазы, каталазы и альдегид-дегидроге-назы) в печень. Алкогольоксидаза и каталаза обеспечивали быстрое удаление спирта, а образующийся ацетальдегид эффективно окислялся альдегид-деги-дрогеназой. Введение разработанного антидота мышам в состоянии алкогольного опьянения обеспечивало значительное снижение концентрации алкоголя в крови без накопления ацетальдегида [53].
Наногубки. Наногубки представляют собой разлагающийся естественным образом трехмерный каркас, образованный в растворе небольшими молекулами, называемыми сшивающими агентами [54]. Впервые подход с наночастицами-наногубками, покрытыми природной клеточной мембраной и функционирующими посредством биомимикрии (рис. 2), был предложен Zhang L. [55]. «Наногубка действует как приманка для токсина in vivo и это новый способ удаления токсинов из кровотока», - сообщает Zhang L. «Вместо того, чтобы создавать специальные средства для лечения отдельных токсинов, мы разрабатываем платформу, которая может нейтрализовать токсины, продуцируемые широким спектром патогенов». Наногубка, созданная Zhang L. и его коллегами, представляет собой полимерное ядро из сополимера молочной кислоты с гликолевой кислотой (PLGA) с внешней оболочкой мембраны из эритроцитов, притягивающих токсины как приманка. В тестах на мышах профилактическое введение наногубок приводило к снижению уровня смертности до 11%, по сравнению со 100% уровнем смертности без лечения. Введение наногубок после инъекции токсина снижало смертность до 56%. Наногубки с изолированным токсином, предположительно, накапливались в печени, где в отсутствие каких-либо повреждений токсин безопасно метабо-лизировался и удалялся из организма [55, 56].
Наногубки эффективно применялись для детокси-кации бактериальных токсинов [57, 58]. Кроме того, такие наносистемы эффективно связывают и нейтрализуют низкомолекулярные соединения [59], аутоиммунные антитела [60], воспалительные цитокины [61], бактерии и вирусы [62, 63], нейротоксины (те-тродотоксин, ботулинический токсин и сакситоксин) [64]. Наногубки, обеспечивающие нейтрализацию нейротоксинов, состоят из полимеров, покрытых мембраной нейронов, а именно клеток Neuro-2a; применение этой клеточной линии, полученной из нервного гребня мыши, повышало выживаемость мышей при лечении и профилактике при отсутствии острой токсичности [64]. Более эффективным был механизм двухмодальной детоксикации с наногубками, содержащими масляное ядро и покрытие эритроцитарной мембраной (Oil-NS) [65]. Полученная конструкция Oil-NS сочетает в себе специфическую связывающую способность биологических рецепторов, присутствующих на клеточной мембране, с неспецифической абсорбционной функцией масляного ядра, которые совместно повышают общую детоксикаци-онную способность. Таким образом, нейтрализация токсинов осуществляется благодаря совместной работе мембраны и масляного ядра. Гибридная система наногубка-гель способна нейтрализовать токсины,
Мембрана эритроцитов Полимерное ядро
Мембраноактивные белки
Рис. 2. Структура наногубки, представляющая собой полимерное ядро с мембранной оболочкой из эритроцитов. Адаптировано из [55]
а ее применение как в терапевтических, так и в профилактических целях приводит к значительному улучшению при поражении кожи токсинами [66]. Предметом дальнейшего изучения является стратегия биомиметической детоксикации, основанная на создании наночастиц, покрытых мембраной тромбоцитов, перспективных в качестве дополнительной терапии пациентов с инфекцией MRSA (метицил-линрезистентный золотистый стафилококк) [67].
Эритролипосомы. Эритролипосомы (RM-PL) представляют собой биомиметическую платформу, сконструированную из искусственных липидных мембран и природных мембран эритроцитов. Такие системы успешно применяют для нейтрализации различных гемолитических порообразующих токсинов [68]. Токсины, поглощенные RM-PL, попадали в печень и селезенку, а затем подвергались эндоци-тозу и перевариванию макрофагами. В результате утрачивалась первоначальная токсичность для органов-мишеней, что позволяло животным выжить.
Биомиметические гибридные системы. Микромоторы Янус - частицы магния и золота, покрытые мембранами эритроцитов (RBC-Mg), действующие как приманки и обладающие способностью поглощать и нейтрализовать биологические токсины в воде и биологических средах. Показана возможность применения наномоторов RBC-Mg для быстрой деток-сикации а-токсина и метилпараоксона - моделей мембраноповреждающих токсинов и боевых отравляющих веществ соответственно [69, 70]. Гибридные биомембранные нанороботы с акустическим приводом и мембраной, состоящей из двух типов клеток (эритроциты и тромбоциты), эффективно связывались и c токсинами, и с патогенами в крови. Для одновременного элиминирования патогенных бактерий и токсинов были применены белки, находящиеся в гибридной мембране. Последние способствовали связыванию с патогенами и нейтрализации поро-
Наночастицы Fe3O4 Танин
Янус 2-метилимидазол JYC-робот
Дрожжевые клетки
Co2+
FC-дрожжи
Рис. 3. Схема получения биомиметических гибридных систем для нейтрализации микотоксинов. Адаптировано из [73]
образующих токсинов [71, 72]. Опубликованы примеры [73] получения микророботов с наночастицами Fe3O4, покрывающими дрожжевые клетки, и создания цеолитного имидазолатного каркаса-67 (ZIF-67) для нейтрализации микотоксинов (рис. 3).
Нанодиализные системы для улучшения выведения токсинов
Липосомы. Использование липосомальных диализатов - это зарождающаяся область исследований. Липосомы, не загруженные лекарством, - «пустые» липосомы, использовали в качестве поглотителей экзогенных и эндогенных токсичных молекул, и часть из этих исследований достигла клинических испытаний. Вполне возможно, что в следующем десятилетии липосомы будут использоваться в качестве на-ноантидотов в клинике [74]. При введении «пустых» липосом in vitro происходит образование резервуара для связывания токсина. Липосомы обладают способностью связывать токсин за счет электростатических взаимодействий и гидрофобного эффекта в мембране или посредством захвата ионов в гидрофильном ядре. Внелипосомальные неионизированные молекулы проникают в липосомы и захватываются гидрофильным ядром с регулируемым значением рН. Например, слабоосновная лекарственная молекула, попадая в гидрофильное ядро липосомы с кислым значением pH, ионизируется и теряет способность диффундировать через липидный бислой (рис. 4).
Впервые гемодиализный метод, включающий ли-посомы и антиоксиданты, был представлен как уникальная стратегия удаления токсинов. In vitro наблюдали более заметное снижение содержания продуктов окисления и удаления тромбоцитов и билирубина по сравнению с обычным гемодиализом [75]. Эксперименты in vivo на крысах с уремией подтвердили, что добавление липосом в диализат в качестве дополнения к обычному гемодиализу может способствовать удалению связанных с белком уремических растворенных веществ. Разработанная
наносистема обладает уникальными преимуществами в сравнении с альбумином и другими альтернативными методами с применением сорбентов [76]. Липосомы, модифицированные линолевой кислотой [77], и декорированные полиэтиленимином, продемонстрировали значительно более высокие скорости связывания и быстрый клиренс уремических токсинов, связанных с белками [78]. Доклиническая оценка трансмембранных липосом с градиентом рН для концентрирования аммиака подтвердила способность перитонеального диализа с липосомами снижать уровень аммиака в плазме у свиней с искусственно индуцированной гипераммониемией [79].
Перитонеальный диализ с липосомами (LSPD), а именно диализат, обогащенный рН-градиентными липосомами, т.е. имеющими градиент рН между внутренней и внешней средой липосом (кислая -внутри, нейтральная - снаружи), облегчал симптомы отравления на моделях животных [80, 81]. На крысах показано заметное повышение концентрации галоперидола, верапамила и амитриптилина в диализате при использовании LSPD по сравнению с перитонеальным диализатом без аугментации [80, 81]. LSPD применяли для удаления токсинов - препаратов, обладающих способностью сильно связываться с белками крови. Амитриптилин был выбран в качестве препарата, обладающего высокой способностью связываться с белками крови. Установлено, что диализаты, обогащенные липосомами, увеличивают экстракцию амитриптилина in vivo [82].
Липосомы, модифицированные полиэтиленгликолем с инкапсулированным фосфатсвязывающим цитратом железа (III), представляли собой ловушки для ионов фосфата в кровотоке во внутреннем липосомальном ядре и снижали концентрацию свободных ионов фосфата в растворе и в сыворотке [83] (табл. 1).
ФЕРМЕНТАТИВНЫЕ НАНОУСТРОЙСТВА ДЛЯ ДЕТОКСИКАЦИИ
Подробное описание наночастиц с инкапсулированными ферментами представлено в недавно опу-
Рис. 4. Схематическое изображение липосом, имеющих градиент рН между внутренней и внешней средой липосом (значения рН кислые/основные - внутри, нейтральный - снаружи). Адаптировано из [82]
В
АН
Основание
Кислота
бликованном нами обзоре, где рассмотрены типы и материал наночастиц, результаты клинических исследований и т.д. [85]. Поэтому в этой части обзора сосредоточимся на системах - ферментативных наноустройствах для нейтрализации токсинов. Инкапсулирование ферментов в наноносители открывает возможность для создания наноустройств - нанореакторов, содержащих молекулы, осуществляющие аномальную диффузию и кинетические законы. Такие системы способны осуществлять одиночные и/или каскадные реакции, биосинтез, деградацию токсичных молекул [86]. Нанобиотехнология ферментных нанореакторов - это новая, активно развивающаяся область исследований. Например, недавно была исследована возможность перитоне-ального диализа с липосомами, содержащими ферменты (алкогольоксидазу и каталазу). Удаление этанола дополнительно ускорялось добавлением Н202, который быстро разлагался до 02 с помощью каталазы. В модели интоксикации грызунов этанолом ферментные липосомы усиливали метаболизм этанола, о чем свидетельствовала повышенная продукция основного метаболита этанола - ацетальде-гида [84].
Работы нашей группы сосредоточены, в частности, на проектировании и разработке инъекционных терапевтических ферментных нанореакторов для нейтрализации таких токсинов, как фосфо-рорганические соединения (ФОС) [87]. Известно, что ферменты, способные нейтрализовать ФОС, могут быть использованы в качестве стехиометри-ческих, псевдокаталитических или каталитических
=
=0
Ю =©
Липофильное соединение PEG-липид Анионный липид Нейтральный липид Катионный липид
«биоловушек» [88, 89]. Такие ферменты, как фосфо-триэстеразы и холинэстеразы, могут быть активными компонентами терапевтических наноустройств. Инкапсулирование ферментов в наноносители предназначено, в первую очередь, для преодоления быстрого клиренса и иммунного ответа после инъекции гетерологичных терапевтических ферментов. Во-вторых, инкапсулирование фермента обеспечивает высокую концентрацию каталитического фермента в стабильных наноконтейнерах. Определение концентрации инкапсулированного фермента внутри наноносителей является важным этапом при конструировании эффективного наноре-актора in vivo. В условиях инъекционного нанореак-тора токсикант, присутствующий в кровотоке, диффундирует через мембрану нанореактора, где далее в его герметичном отсеке проходит ферментативная реакция детоксикации [90]. Концентрация фермента (E) внутри наноносителя может быть как низкой, так и значительно превышать концентрацию токсиканта (Т). Реакция внутри нанореактора протекает в условиях либо первого ((E) << (T)), либо второго порядка, когда (E) « (T). Возможны случаи, когда происходит лишь частичная инкапсуляция фермента, и на внешней поверхности нанореакто-ров образуется ферментная «корона», что может осложнить процесс и привести к нежелательному быстрому клиренсу и возможным неблагоприятным иммунным ответам на гетерологичные ферменты. Таким образом, проницаемость мембраны наноре-актора для субстратов и продуктов реакции, возможные осмотические эффекты, эффекты вязкости
Таблица 1. Типы наноустройств для детоксикации, тип материала и библиотека ферментов / лекарственных веществ
Наноустройство Материал Нейтрализация In vivo модель Ссылка
ЛЭ Липоамин Карго-альдегиды - [34]
Интралипид Пропранолол Белые кролики [36]
Интралипид Кокаин Клинические [37]
Интралипид Кокаин Собака [38]
Интралипид Дилтиазем Клинические [39]
Интралипид Бупренорфин, фентанил, буторфанол - [40]
Интралипид Бупивакаин Свиньи [41]
Интралипид Ивермектин Pogona vitticeps [42]
Интралипид Ропивакаин Свиньи [44]
Интралипид Севофлуран, изофлуран Крысы [45]
Интралипид Амоксапин Клинические [46]
Интралипид ФОС Клинические [48]
Нанокапсулы Полисилоксан, октадецилтриметоксисилан, этилбутират, лецитин, Tween-80 Хинолин - [52]
Акриламид, М-(З-аминопропил)-метакриламид, ^№-метиленбисакриламид, ферменты (алкооксидаза, каталаза, альдегид-дегидрогеназа) Этанол Мыши C57BL/6 [53]
Наногубки Мембрана эритроцитов, PLGA Бактериальные токсины (а-гемолизин, листериоли-зин O, стрептолизин O) - [57]
Мембрана эритроцитов, PLGA Бактериальные токсины Мыши CD-1 [58]
Мембрана эритроцитов, PLGA Дихлофос Мыши CD-1 [59]
Мембрана эритроцитов, PLGA Аутоиммунные антитела Мыши CD-1 [60]
Мембрана нейтрофилов, PGLA Воспалительные цитокины Мыши ICR [61]
Бактериальная мембрана, PLGA Бактерии Мыши C57BL/6 [62]
Мембрана легочных эпителиальных клеток/ мембрана макрофагов, PLGA SARS-CoV-2 Мыши C57BL/6NHsd [63]
Мембрана клеток ^иго-2а, PLGA Тетродотоксин Мыши ICR [64]
Мембрана эритроцитов, оливковое масло ФОС (параоксон, диизо-пропил флуорофосфат, дихлофос) Мыши ICR [65]
Мембрана эритроцитов, PLGA, Р1игошс F127 Порообразующие токсины Мыши ICR [66]
Мембрана тромбоцитов, PLGA S. aureus Мыши CD-1 [67]
Эритролипосома Мембрана эритроцитов, холестерин, фосфатидилхолин, mPEG-DSPE Порообразующие токсины Мыши ICR [68]
Микромоторы Янус Мембрана эритроцитов, Mg, Аи, хитозан а-токсин - [69]
Мембрана эритроцитов, Аи, лимонная кислота Мелиттин - [70]
Гибридные биомембранные нанороботы Мембрана эритроцитов, Аи Порообразующие токсины - [71]
Мембрана эритроцитов и тромбоцитов, Аи Порообразующие токсины - [72]
Микророботы Янус Мембрана дрожжевых клеток, Fe3O4, 2-метилимидазол Микотоксины - [73]
Липосомы Лецитин, холестерин, дезоксихолат натрия Связанные с белками уремические токсины Крысы Sprague Dawley [76]
Лецитин, холестерин, Tween-80, линолевая кислота Связанные с белками уремические токсины - [77]
Лецитин, холестерин, линолевая кислота, полиэтиленимин, Tween-80 Связанные с белками уремические токсины - [78]
LSPD DPPC, холестерин, mPEG-DSPE, лимонная кислота Аммиак Минипиг Gottingen [79]
DPPC, холестерин, DSPE-mPEG Аммиак Крысы Sprague Dawley [80]
DPPC, холестерин, DSPE-mPEG Амитриптилин Крысы Sprague Dawley [81]
DOPG, холестерин Амитриптилин Крысы Sprague Dawley [82]
Фосфатидилхолин, холестерин, DSPE-mPEG, цитрат железа Ионы фосфата - [83]
DOPE-NHS, р-октилглюкозид, ферменты (алко-гольоксидаза, каталаза) Этанол Крысы Sprague Dawley [84]
и краудинга, образование ферментативной короны являются важными, еще не до конца решенными технологическими проблемам [90].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время наблюдается рост числа публикаций, посвященных созданию альтернативных, эффективных, многофункциональных, биомедицинских систем, таких, как роботизированные наноу-стройства для детоксикации. Обзор опубликованных данных показывает, что для доказательства выдвинутой концепции нанодетоксикации необходимы, прежде всего, междисциплинарный подход и объединение знаний в области создания и технологии наносистем, биохимии, биотехнологии, микро- и оп-тоэлектроники и т.д. Тем не менее, одним из возможных направлений в терапии острых отравлений является создание наномедицинских препаратов без наполнителей, состоящих из материалов и веществ, одобренных к клиническому применению. Кроме того, использование наноустройств открывает
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Zhang C., Yan L., Wang X., Zhu S., Chen C., Gu Z., Zhao Y. // Nano Today. 2020. V. 35. P. 101008.
2. Shan X., Gong X., Li J., Wen J., Li Y., Zhang Z. // Acta Pharm. Sin. B. 2022. V. 12. № 7. P. 3028-3048.
3. Moosavian S.A., Bianconi V., Pirro M., Sahebkar A. // Semin. Cancer Biol. 2021. V. 69. P. 337-348.
4. Halwani A.A. // Pharmaceutics. 2022. V. 14. № 1. P. 106.
5. Wilhelm S., Tavares A.J., Dai Q., Ohta S., Audet J., Dvorak H.F., Chan W.C.W. // Nat. Rev. Mater. 2016. V. 1. № 5. P. 16014.
6. Chen Z., Wang Z., Gu Z. // Acc. Chem. Res. 2019. V. 52. № 5. P. 1255-1264.
7. Wicki A., Witzigmann D., Balasubramanian V., Huwyler J. // J. Control. Release. 2015. V. 200. P. 138-157.
8. Sun Z., Hou Y. // Adv. Ther. 2022. V. 5. № 7. P. 2100228.
9. Li J., Esteban-Fernández de Ávila B., Gao W., Zhang L., Wang J. // Sci. Robot. 2017. V. 2. № 4. Р. eaam6431.
10. Gao W., Wang J. // Nanoscale. 2014. V. 6. № 18. P. 10486-10494.
11. Li T., Li J., Zhang H., Chang X., Song W., Hu Y., Shao G., Sandraz E., Zhang G., Li L., et al. // Small. 2016. V. 12. № 44. P. 6098-6105.
12. Wang H., Pumera M. // Adv. Funct. Mater. 2018. V. 28. № 25. P. 1705421.
13. Wong F., Dey K.K., Sen A. // Annu. Rev. Mater. Res. 2016. V. 46. № 1. P. 407-432.
14. Li J., Rozen I., Wang J. // ACS Nano. 2016. V. 10. № 6. P. 5619-5634.
15. Halder A., Sun Y. // Biosens. Bioelectron. 2019. V. 139. P. 111334.
16. Pedrero M., Gamella M., Serafín V. The Detection of Biomarkers. Past, Present and the Future Prospects. Chapter 19 - Nanomachines and nanorobotics: improving cancer diagnosis and therapy. Academic Press, 2022. P. 503-543.
17. Agrahari V., Agrahari V., Chou M.-L., Chew C.H., Noll J., Burnouf T. // Biomaterials. 2020. V. 260. P. 120163.
18. Shivalkar S., Chowdhary P., Afshan T., Chaudhary S., Roy A., Samanta S.K., Sahoo A.K. // Colloids Surfaces B Biointerfaces. 2023. V. 222. P. 113054.
новые возможности для детоксикации при бактериальных и вирусных инфекциях.
Однако необходимо преодолеть еще долгий путь для создания высокочувствительных, легкоуправля-емых и безопасных наноустройств и решить такие проблемы, как движение в узких и труднодоступных местах, например, капилляры кровеносных сосудов, выполнять сложные функции, быть гибкими и экономически эффективными. •
Работа Т.Н. Пашировой, З.М. Шайхутдиновой и В.Ф. Миронова выполнена за счет государственного задания ФИЦ КазНЦ РАН.
Работа П. Массона (Ферментативные устройства для детоксикации) выполнена за счет средств субсидии, выделенной в рамках государственной поддержки Казанского (Приволжского) федерального университета в целях повышения его конкурентоспособности среди ведущих мировых научно-образовательных центров.
19. Sitti M. // Nat. Rev. Mater. 2018. V. 3. № 6. P. 74-75.
20. Jimenez-Falcao S., Joga N., García-Fernández A., Llopis Lorente A., Torres D., de Luis B., Sancenón F., Martínez-Ruiz P., Martínez-Máñez R., Villalonga R. // J. Mater. Chem. B.
2019. V. 7. № 30. P. 4669-4676.
21. Zhao X., Gentile K., Mohajerani F., Sen A. // Acc. Chem. Res. 2018. V. 51. № 10. P. 2373-2381.
22. Arqué X., Patiño T., Sánchez S. // Chem. Sci. 2022. V. 13. № 32. P. 9128-9146.
23. Wu H., Greydanus B., Schwartz D.K. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2021. V. 118. № 27. P. e2101807118.
24. Cai L., Xu D., Chen H., Wang L., Zhao Y. // Eng. Regen. 2021. V. 2. P. 109-115.
25. Magdanz V., Khalil I.S.M., Simmchen J., Furtado G.P., Mohanty S., Gebauer J., Xu H., Klingner A., Aziz A., Medina-Sánchez M., et al. // Sci. Adv. 2020. V. 6. № 28. P. aba5855.
26. Xu W., Qin H., Tian H., Liu L., Gao J., Peng F., Tu Y. // Appl. Mater. Today. 2022. V. 27. P. 101482.
27. Li D., Liu C., Yang Y., Wang L., Shen Y. // Light Sci. Appl.
2020. V. 9. № 1. P. 84.
28. Abdelmohsen L.K.E.A., Nijemeisland M., Pawar G.M., Janssen G.J.A., Nolte R.J.M., van Hest J.C.M., Wilson D.A. // ACS Nano. 2016. V. 10. № 2. P. 2652-2660.
29. Luo M., Li S., Wan J., Yang C., Chen B., Guan J. // Langmuir. 2020. V. 36. № 25. P. 7005-7013.
30. Yang J., Su T., Zou H., Yang G., Ding J., Chen X. // Angew. Chemie Int. Ed. 2022. V. 61. № 47. P. e202211136.
31. Feng Y., Liao Z., Zhang H., Xie X., You F., Liao X., Wu C., Zhang W., Yang H., Liu Y. // Chem. Eng. J. 2023. V. 452. P. 139506.
32. Ouyang Y., Fadeev M., Zhang P., Carmieli R., Li J., Sohn Y.S., Karmi O., Nechushtai R., Pikarsky E., Fan C., et al. // ACS Nano. 2022. V. 16. № 11. P. 18232-18243.
33. Li Z., Li M., Sun H., Yang Z., Huo Q., Bai Y., Mei Y., Li Y., Quan P., Zhang J., et al. // J. Control. Release. 2022. V. 346. P. 148-157.
34. Liu F., Anton N., Niko Y., Klymchenko A.S. // ACS Appl.
Bio Mater. 2023. V. 6. № 1. P. 246-256.
35. Fettiplace M.R., Weinberg G. // Reg. Anesth. Pain Med. 2018. V. 43. № 2. P. 138-149.
36. Harvey M.G., Cave G.R. // J. Med. Toxicol. 2008. V. 4. № 2. P. 71-76.
37. Jakkala-Saibaba R., Morgan P.G., Morton G.L. // Anaesthesia. 2011. V. 66. № 12. P. 1168-1170.
38. Royle K., Bandt C. // Can. Vet. J. 2020. V. 61. № 1. P. 49-52.
39. Montiel V., Gougnard T., Hantson P. // Eur. J. Emerg. Med. 2011. V. 18. № 2. P. 121-123.
40. Tikhomirov M., Jajor P., Sniegocki T., Pozniak B. // Sci. Rep. 2022. V. 12. № 1. P. 18683.
41. De Diego C., Zaballos M., Quintela O., Sevilla R., Callejo D., González-Panizo J., Anadón M.J., Almendral J. // Cardiovasc. Toxicol. 2019. V. 19. № 5. P. 432-440.
42. DeMel D., Gleeson M., Schachterle K., Thomer A. // J. Vet. Emerg. Crit. Care. 2022. V. 32. № 5. P. 680-684.
43. Sohn J.-T. // Am. J. Emerg. Med. 2022. V. 58. P. 331-332.
44. Zaballos M., Fernández I., Rodríguez L., García S., Varela O., Quintela O., Anadón M.-J., Almendral J. // Clin. Toxicol. 2022. V. 60. № 8. P. 902-911.
45. Hori K., Matsuura T., Tsujikawa S., Hino H., Kuno M., Oda Y., Nishikawa K., Mori T. // Clin. Toxicol. 2022. V. 60. № 6.
P. 716-724.
46. Matsuoka M., Imai T., Iwabuchi S., Kinoshita K. // J. Emerg. Med. 2023. V. 64. № 1. P. 62-66.
47. Cobey F.C., Kawabori M., Schumann R., Couper G., Bonney I., Fettiplace M.R., Weinberg G. // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2021. V. 35. № 10. P. 3139-3141.
48. Pannu A.K., Garg S., Bhalla A., Dhibar D.P., Sharma N. // Clin. Toxicol. 2022. V. 60. № 5. P. 602-608.
49. Liu Y., Zhang J., Yu P., Niu J., Yu S. // Front. Med. 2021. V. 8. P. 756866.
50. Sohn J.-T. // J. Emerg. Med. 2021. V. 60. № 5. P. e137-e138.
51. Mégarbane B., Oberlin M., Alvarez J.-C., Balen F., Beaune S., Bédry R., Chauvin A., Claudet I., Danel V., Debaty G., et al. // Ann. Intensive Care. 2020. V. 10. № 1. P. 157.
52. Jovanovic A.V., Underhill R.S., Bucholz T.L., Duran R.S. // Chem. Mater. 2005. V. 17. № 13. P. 3375-3383.
53. Xu D., Han H., He Y., Lee H., Wu D., Liu F., Liu X., Liu Y., Lu Y., Ji C. // Adv. Mater. 2018. V. 30. № 22. P. 1707443.
54. Shanuja J., Singh K., Sai Nandhini R., Palanivelu J. // Nanotechnol. Life Sci. 2021. P. 87-104.
55. Hu C.-M.J., Fang R.H., Copp J., Luk B.T., Zhang L. // Nat. Nanotechnol. 2013. V. 8. № 5. P. 336-340.
56. Wang S., Wang D., Duan Y., Zhou Z., Gao W., Zhang L. // Adv. Mater. 2022. V. 34. № 13. P. 2107719.
57. Chen Y., Chen M., Zhang Y., Lee J.H., Escajadillo T., Gong H., Fang R.H., Gao W., Nizet V., Zhang L. // Adv. Health. Mater. 2018. V. 7. № 13. P. 1701366.
58. Chen Y., Zhang Y., Chen M., Zhuang J., Fang R.H., Gao W., Zhang L. // Small. 2019. V. 15. № 6. P. 1804994.
59. Pang Z., Hu C.M.J., Fang R.H., Luk B.T., Gao W., Wang F., Chuluun E., Angsantikul P., Thamphiwatana S., Lu W., et al. // ACS Nano. 2015. V. 9. № 6. P. 6450-6458.
60. Copp J.A., Fang R.H., Luk B.T., Hu C.-M.J., Gao W., Zhang K., Zhang L. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014. V. 111. № 37. P. 13481-13486.
61. Zhang Q., Dehaini D., Zhang Y., Zhou J., Chen X., Zhang L., Fang R.H., Gao W., Zhang L. // Nat. Nanotechnol. 2018. V. 13. № 12. P. 1182-1190.
62. Zhang Y., Chen Y., Lo C., Zhuang J., Angsantikul P., Zhang Q., Wei X., Zhou Z., Obonyo M., Fang R.H., et al. // Angew. Chemie Int. Ed. 2019. V. 58. № 33. P. 11404-11408.
63. Zhang Q., Honko A., Zhou J., Gong H., Downs S.N.,
Vasquez J.H., Fang R.H., Gao W., Griffiths A., Zhang L. // Nano Lett. 2020. V. 20. № 7. P. 5570-5574.
64. Wang D., Ai X., Duan Y., Xian N., Fang R.H., Gao W., Zhang L. // ACS Nano. 2022. V. 16. № 11. P. 19145-19154.
65. Chen Y., Zhang Y., Zhuang J., Lee J.H., Wang L., Fang R.H., Gao W., Zhang L. // ACS Nano. 2019. V. 13. № 6.
P. 7209-7215.
66. Zou S., He Q., Wang Q., Wang B., Liu G., Zhang F., Cheng X., Wang B., Zhang L. // Int. J. Nanomed. 2021. V. 16.
P. 4239-4250.
67. Kim J.-K., Uchiyama S., Gong H., Stream A., Zhang L., Nizet V. // Engineering. 2021. V. 7. № 8. P. 1149-1156.
68. Liu C., Ruan S., He Y., Li X., Zhu Y., Wang H., Huang H., Pang Z. // Acta Pharm. Sin. B. 2022. V. 12. № 11. P. 4235-4248.
69. Wu Z., Li J., de Ávila B.E.-F., Li T., Gao W., He Q., Zhang L., Wang J. // Adv. Funct. Mater. 2015. V. 25. № 48. P. 7497-7501.
70. Wu Z., Li T., Gao W., Xu T., Jurado-Sánchez B., Li J., Gao W., He Q., Zhang L., Wang J. // Adv. Funct. Mater. 2015.
V. 25. № 25. P. 3881-3887.
71. Esteban-Fernández de Ávila B., Angsantikul P., Ramírez-Herrera D.E., Soto F., Teymourian H., Dehaini D., Chen Y., Zhang L., Wang J. // Sci. Robot. 2018. V. 3. № 18. P. eaba6137.
72. Refaai M.R.A., Manjunatha M.N., Radjarejesri S., Ramesh B., Subbiah R., Adugna N. // Adv. Mater. Sci. Eng. 2022.
V. 2022. P. 1-12.
73. Lu D., Tang S., Li Y., Cong Z., Zhang X., Wu S. // Micromachines. 2021. V. 12. № 7. P. 797.
74. Hart K., Harvey M., Tang M., Wu Z., Cave G. // Pharmaceutics. 2021. V. 13. № 3. P. 395.
75. Wratten M. Lou, Sereni L., Tetta C. // Artif. Organs. 2000. V. 24. № 9. P. 685-690.
76. Shi Y., Wang Y., Ma S., Liu T., Tian H., Zhu Q., Wang W., Li Y., Ding F. // Artif. Organs. 2019. V. 43. № 5. P. 490-503.
77. Shen Y., Shen Y., Bi X., Li J., Chen Y., Zhu Q., Wang Y., Ding F. // Int. J. Artif. Organs. 2021. V. 44. № 6. P. 393-403.
78. Shen Y., Shen Y., Li J., Ding F., Wang Y. // J. Biomed. Mater. Res. Part A. 2022. V. 110. № 4. P. 976-983.
79. Matoori S., Forster V., Agostoni V., Bettschart-Wolfensberger R., Bektas R.N., Thöny B., Häberle J., Leroux J.-C., Kabbaj M. // J. Control. Release. 2020. V. 328. P. 503-513.
80. Forster V., Signorell R.D., Roveri M., Leroux J.-C. // Sci. Transl. Med. 2014. V. 6. № 258. P. 258ra141. doi: 10.1126/ scitranslmed.3009135.
81. Chapman R., Harvey M., Davies P., Wu Z., Cave G. // J. Liposome Res. 2019. V. 29. № 2. P. 114-120.
82. Cave G., Kee R., Harvey M., Wu Z. // Int. J. Mol. Sci. 2022. V. 23. № 19. P. 11577.
83. Tzror-Azankot C., Anaki A., Sadan T., Motiei M., Popovtzer R. // Materials (Basel). 2022. V. 15. № 21. P. 7779.
84. Pratsinis A., Zuercher S., Forster V., Fischer E.J., Luciani P., Leroux J.-C. // Biomaterials. 2017. V. 145. P. 128-137.
85. Pashirova T.N., Bogdanov A., Masson P. // Chem. Biol. Interact. 2021. V. 346. P. 109577.
86. Chauhan K., Zárate Romero A., Sengar P., Medrano C., Vazquez-Duhalt R. // ChemCatChem. 2021. V. 13. № 17. P. 3732-3748.
87. Pashirova T., Shaihutdinova Z., Mansurova M., Kazakova R., Shambazova D., Bogdanov A., Tatarinov D., Daudé D., Jacquet P., Chabriere E., et al. // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2022. V. 14. № 17. P. 19241-19252.
88. Masson P., Rochu D. // Acta Naturae. 2009. V. 1. № 1. P. 68-79.
89. Masson P., Lushchekina S.V. // Chem. Biol. Interact. 2016. V. 259. P. 319-326.
90. Shajhutdinova Z., Pashirova T., Masson P. // Biomedicines. 2022. V. 10. № 4. P. 784.
