CC BY
126
УДК 616.12 - 008.318:612.67
БИОЛОГИЧЕСКИЕ РИТМЫ И ВОЗРАСТ
1 2
Е.Д. Голованова , Г.Н. Федоров , В.Н. Григорьева, С.М. Баженов, Н.Н. Силаева, Т.В. Осипова
Смоленская государственная медицинская академия, Смоленский областной клинический госпиталь для ветеранов войн
Исследована взаимосвязь между суточным ритмом секреции глюко-кортикоидов и суточным ритмом АД у 200 мужчин с нормальным артериальным давлением и артериальной гипертонией в различных возрастных периодах. Установлено, что при ускоренном темпе биологического старения происходят выраженные изменения циркад-ного ритма секреции кортизола, выражающиеся в изменении амплитуды колебаний периода день-ночь, а также нарушение вариабельности АД и преобладание патологических типов суточного индекса. У пациентов с замедленным темпом старения функция «биологических часов» сохранена.
Ключевые слова: биологический ритм, кортизол, вариабельность АД, старение
Keywords: biological rhythm, cortisol, variability ВP, ageing
Биоритмы представляют широчайший спектр аутоколебаний, формирующих все функциональные процессы на молекулярном, клеточном, органном уровне и организма в целом [6]. Циклические изменения в нейроэндокринной системе являются первоосновой циркадного (цирка-дианного) ритма для коркового вещества надпочечников. Сохранение ритмичности работы «биологических часов» организма человека — гарантия его жизнеспособности, а нарушение упорядоченности биологических процессов (десинх-роноз) ускоряет его старение [5].
1 Голованова Елена Дмитриевна, д-р мед. наук, доцент кафедры терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики факультета повышения квалификации и переподготовки кадров СГМА. Тел.: 8 (4812) 59-92-03. E-mail: [email protected].
2 Федоров Геннадий Николаевич, канд. мед. наук, заведующий лабораторией, ст. научный сотрудник. E-mail: [email protected].
Сердечно-сосудистая система считается ведущей в реализации основных детерминант старения и смерти, особенно у мужчин, а артериальная гипертония (АГ) является классическим примером болезней регуляции [4].
Цель исследования: изучить особенности функционирования суточных ритмов секреции кор-тизола и суточных ритмов АД с учетом темпа биологического старения у мужчин с нормальным АД и артериальной гипертонией.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследованы 108 амбулаторных и стационарных пациентов — мужчин в возрасте 35—90 лет с АГ 1-3-й степени и изолированной систолической АГ. Контрольную группу составили 82 мужчины в аналогичном возрастном диапазоне без артериальной гипертонии и указаний на нее в анамнезе.
Каждый участник исследования подписывал информированное согласие, одобренное Этическим комитетом СГМА. По структуре исследование было одномоментным (поперечным).
На основании рекомендаций Европейского регионарного бюро ВОЗ зрелым считается возраст 36—59 лет, пожилым — 60—74 года, старческим — 75—89 лет. Для диагностики АГ использовались Российские рекомендации ВНОК 2008 г. с выделением АГ 1-й, 2-й, 3-й степени по наибольшему значению систолического (САД) и/или диастолического АД ( ДАД ). Для изучения степени старения определяли биологический возраст (БВ) с помощью уравнения множественной регрессии по методике Киевского НИИ геронтологии с использованием стандартного набора маркеров (формула В. П. Войтенко с соавт. для мужчин - БВ = 26,985 + 0,215САД-0,149Звыд -— 0,151СБ + 0,723C03, где Звыд — задержка дыхания после выдоха в секундах, СБ — статическая балансировка на левой ноге, СОЗ — субъективная оценка здоровья, анкета из 29 вопросов). Темп старения рассчитывался на основе сопоставления полученных показателей биологического возраста с должным (ДБВ). Темп старения считался замедленным, если биологический возраст был меньше должного на 5 лет и более; нормальным (физиологическим) — если разница биологического и должного биологического возраста находилась в диапазоне от —4,9 до +4,9 года; ускоренным — если биологический возраст был больше должного на 5 лет и более.
В исследуемый контингент не включались больные с инфекционными болезнями в острой фазе; с нестабильной стенокардией и перенесенным инфарктом миокарда или инсультом в предшествующие 6 мес; с мерцательной аритмией, желудочковой экс-трасистолией III—V класса (B. Lown, M. Wolf), тяжелой сердечной недостаточностью (ПБ—Ш стадии, по классификации Стражеско—Василенко, IV ФК по NYHA); с сахарным диабетом, выраженным ожирением (ИМТ более 40 кг/м ), печеночной и почечной недостаточностью, с вторичной симптоматической артериальной гипертензией. В период обследования пациентов все сопутствующие заболевания находились в стадии стойкой клинической ремиссии.
Регистрация артериального давления в течение 24 ч проводилась суточным монитором артериального давления и частоты пульса ВИ-102 (SCHILLER, Швейцария) с помощью неинвазивного осцилломет-рического метода измерения АД.
Дневной период определен с 7 до 23 часов. Выраженность двухфазного ритма АД оценивали по суточному индексу (СИ), который рассчитывается по формуле: (АД дневное — АД ночное)/АД дневное х 100%. По типу суточного АД определяли: Dipper — пациенты с нормальным снижением АД в ночные часы (СИ составляет 10—20%); Non-Dipper — пациенты с недостаточным снижением АД в ночные часы
(СИ < 10%); Night-peaker — пациенты с парадоксальной ночной гипертензией; Over-Dipper (СИ > 20%). Вариабельность АД рассчитывали как среднеквадратичное отклонение от средних величин в течение соответствующего периода времени (для САД — норма 15 мм рт. ст. днем и 12 мм рт. ст. ночью).
Кровь для исследования кортизола брали между 8 часами 30 минутами — 9 часами 30 минутами утра после 10-часового голодания (ужин — не позднее 20 часов накануне исследования). Повторно кровь брали в промежутке 19 ч 30 мин — 20 ч 30 мин вечером, в этот же день. Прием лекарств и ужин — после этой процедуры. Образцы крови центрифугировали, полученную сыворотку замораживали при —20°С. Уровень гормонов в сыворотке крови определяли с помощью набора реагентов «Стероид ИФА корти-зол — 01», фирмы «Алкор Био» (Россия), предназначенных для количественного определения концентрации кортизола в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа. Специфичность метода для кортизола составляет 100%.
Обрабатывали полученные данные методом вариационной описательной статистики. Данные представлены в виде средней арифметической (М) ± стандартное отклонение (SD). Для сравнения двух групп по количественным признакам применялся непараметрический критерий Вилкоксона (W-тест). При расчете и изучении корреляции изучаемых параметров использовался ранговый корреляционный анализ по Спирмену. Использовались модели линейной регрессии с анализом коэффициентов корреляции (r). Различия и корреляция считались статистически значимыми при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Содержание свободного кортизола в сыворотке крови исследовано у 32 пациентов с нормальным АД (< 140/90 мм рт. ст.) в зрелом, пожилом и старческом возрасте (средний возраст — 62,12 ± 20,32 года) и у 58 пациентов с АГ (средний возраст — 65,12 ± 16,84 года) в аналогичных возрастных группах (табл. 1).
Следует отметить, что статистически значимых различий у пациентов с АГ в зависимости от возраста не было. У лиц с нормальным АД обнаружено статистически значимое различие (p = 0,0001) в содержании сывороточного кортизола в зависимости от возраста: его содержание было повышено на 48% у лиц старше 60 лет, что указывает на увеличение содержания глюкокортикоидов в сыворотке крови с увеличением возраста. АГ нивелирует эту возрастную зависимость.
Данные о корреляции кортизола у пациентов основной и лиц контрольной группы с календарным, биологическим возрастом, лимфоцитами периферической крови и статической балансировкой представлены в табл. 2.
Из представленных в таблице данных видно, что существует тесная взаимосвязь сывороточного уровня кортизола с возрастом в обеих группах независимо от наличия или отсутствия повышенного АД, что свидетельствует о зависимости секреции нейрогормонов от функции гипоталами-ческих центров, тормозная активность которых значительно снижается с возрастом. Высоко значимая прямая корреляция кортизола с лимфоцитами периферической крови, биологическим возрастом и статическим балансом, снижение которого тесно связано с возрастной дисфункцией гипоталамуса, подтверждает роль высших вегетативных центров в повышении активности симпатической нервной системы [7,10] и подчеркивает тесную взаимосвязь между функцией надпочечников и иммунной системой.
Примечание. ***р < 0,001 достоверность различий у лиц с нормо-тонией старших возрастных групп по сравнению с таковыми зрелого возраста.
Таблица 2
Статистически значимая корреляция (г) содержания кортизола и календарного, биологического возраста, статической балансировки и лимфоцитов в обеих группах
Примечание. КВ и БВ — календарный и биологический возраст. СБ — статистическая балансировка. Лф — лимфоциты.
Таблица 3 Циркадный ритм секреции кортизола в зависимости темпа старения (M ± SD)
Темп Уровень кортизола, нмоль/л
старения утреннее время (8—8.30) вечернее время (20—20.30)
Замедленный 565 ± 69,40 303,76 ± 134,70***
и нормальный (n = 13)
Ускоренный (П = 12) 493,41 ± 116,29 442,75 ± 108,02##
Примечание. W — test.; *** p < 0,001 в сравнении утро—вечер; ## р < 0,01 между замедленным и ускоренным темпом старения в вечернее время.
При однофакторном регрессионном анализе между уровнем кортизола, календарным и биологическим возрастом у пациентов основной и контрольной групп получены модели регрессионной зависимости: кортизол = 187,1 + 3,64 х КВ (г = 0,61 р = 0,0000), БВ = 45,43 + 0,04 х кортизол (г = 0,41 р = 0,0000).
Таким образом, увеличение календарного возраста на 1 год ассоциируется с повышенной секрецией кортизола — на 3,64 нмоль/л.
Однофакторная регрессионная модель свидетельствует, что повышение уровня сывороточного кортизола на 100 нмоль/л связано с увеличением биологического возраста на 4 года.
На втором этапе исследования изучен суточный (циркадный ритм) секреции кортизола у 25 пациентов (табл. 3).
Таким образом, у пациентов с замедленным темпом биологического старения сохраняется статистически значимая разница между утренним пиком секреции кортизола и его вечерней секреций, которая составляет в среднем 261 нмоль/л (амплитуда колебаний > 100 нмоль/л, т. е. в пределах нормальных значений). У пациентов с ускоренным темпом старения сохраняется монотонная секреция кортизола в течение суток: разница между утренним и вечерним значением — всего 51 нмоль/л, амплитуда колебаний низкая — менее 100 нмоль/л.
Обращает на себя внимание резко выраженная, статистически значимая разница в секреции кортизола в вечернее время при ускоренном и замедленном темпе старения — 442,75 ± 108,02 и 303,76 ± 134,7 нмоль/л соответственно.
Таблица 1
Содержание кортизола в плазме (нмоль/л) в зависимости от возраста и наличия АГ (M ± SD)
Артериальное Возраст
давление зрелый пожилой и старческий
Нормальное 327,5 ± 66,4 509,8 ± 127,86***
Артериальная 360,79 ± 54,21 459,97 ± 87,91
гипертония
Группы КВ БВ СБ Лф
Контрольная (n = 32) 0,78 0,70 -0,68 -0,18
P 0,0000 0,0001 0,0001 0,42
Артериальная 0,67 0,44 -0,65 -0,47
гипертония (n = 58)
P 0,0000 0,0008 0,0000 0,0003
Изменение амплитудно-фазовой характеристики циркадного ритма кортизола является наглядным показателем изменения функционирования системы гипоталамус — гипофиз — надпочечники [2,9,12]. У пациентов с ускоренным темпом биологического старения происходит сглаживание суточных данных и уменьшение амплитуды колебаний среднесуточного уровня кортизола. У лиц с замедленной скоростью биологического старения сохранение нормальной амплитуды суточного ритма свидетельствует об адекватном функционировании механизма секреции кортизола корой надпочечников и соответственно нормальном функционировании более высоких отделов гипоталамо-гипофизарной области.
Кортизол способен изменять реактивность клеток по отношению к другим гормонам или нейромедиаторам. Гиперкортицизм приводит к гиперволемии и гипертонии, ингибирует использование глюкозы и усиливает распад белков в периферических тканях, резко стимулирует глю-конеогенез в печени, вызывает вторичный ги-перинсулинизм, индуцирует повышение уровня липидов и способствует отложению жира на туловище, замедляет деление фибробластов. Известно, что избыточная продукция глюкокортикои-дов ведет к выраженной нейрональной недостаточности в структурах, содержащих рецепторы к глюкокортикоидам, например в гиппокампе.
Повреждение гиппокампа приводит к ухудшению адаптивных возможностей индивидуума [1].
Суточное мониторирование АД проведено у 50 пациентов с нормальным «офисным» АД (<140/90 мм рт. ст.) и у 50 пациентов с АГ.
По данным табл. 4, показатели среднесуточных значений САД, ДАД, а также средних значений САД и ДАД в дневное и ночное время у лиц с нормальным АД не имеют статистически значимых различий в зависимости от темпа биологического старения. Отмечается тенденция к небольшому повышению среднего дневного ДАД у пациентов с ускоренным темпом старения, однако средние значения не достигают уровня статистической значимости.
Вариабельность среднесуточного САД и ДАД была достоверно выше у пациентов с ускоренным темпом. Причем высокая вариабельность САД и ДАД была наиболее выраженной в дневное время, что можно объяснить снижением адаптационно-приспособительных возможностей сердечно-сосудистой системы, которая на небольшую нагрузку отвечает выраженным повышением АД, т. е. показателем, характеризующим снижение толерантности к физической нагрузке. В ночное время при отсутствии физической нагрузки показатели вариабельности были в пределах нормальных значений в обеих подгруппах независимо от темпа биологического старения.
Таблица 4
Показатели суточного профиля АД при различном темпе биологического старения ^ ± SD)
Показатели (мм рт. ст.) Нормальное АД Артериальная гипертензия
замедленный п = 27 ускоренный п = 23 замедленный п = 24 ускоренный п = 26
Ср. сут. САД 114,78 ± 5,55 121,67 ± 3,77 143,69 ± 7,89 152,94 ± 11,83*
ДАД 72,89 ± 4,04 78,83 ± 4,4 77,13 ± 11,33 88,94 ± 11,47*
Ср. днев. САД 117,67 ± 7,57 125 ± 3,16 143,13 ± 12,13 152,63 ± 12,06*
ДАД 75,44 ± 3,43 82,67 ± 4,8 80,06 ± 3,43 90,44 ± 10,21*
Ср. ночн. САД 103 ± 10,4 107,83 ± 8,33 118,38 ± 15,11 132,19 ± 17,09*
ДАД 62,11 ± 6,85 64,33 ± 6,68 70,06 ± 14,12 81,63 ± 18,45
Вар. сут. САД 14,07 ± 2,69 21,83 ± 1,77* 20,14 ± 3,35 18,59 ± 5,25
ДАД 14,91 ± 3,51 22,05 ± 2,69* 16,86 ± 4,40 16,56 ± 6,57
Вар. дн. САД 15,16 ± 3,39 21,7 ± 2,37* 17,44 ± 3,66 19,63 ± 5,33
ДАД 13,88 ± 4,15 21,92 ± 3,29* 13,76 ± 7,46 18,59 ± 5,21
Вар. ночн. САД 11,56 ± 4,07 13,91 ± 4,69 13,87 ± 5,41 15,99 ± 4,94
ДАД 9,68 ± 3,39 12,55 ± 2,83 10,26 ± 4,62 10,8 ± 4,04
Примечание. * р < 0,05, между замедленным и ускоренным темпом старения.
При изучении выраженности двухфазного ритма (суточного индекса) у лиц контрольной группы оказалось, что в подгруппе с замедленным темпом старения преобладали Dipper (52%) и с одинаковой частотой встречались Non-Dipper и Over-Dipper (26 и 24% соответственно). В подгруппе с ускоренным темпом, наоборот, число пациентов с избыточным или недостаточным снижением ночного АД (Non-Dipper и Over-Dipper) было выше — 78%, чем пациентов с нормальным суточным ритмом (Dipper) — всего 22%.
Таким образом, у лиц с ускоренным темпом старения даже при нормальных цифрах «офисного» АД отмечается нарушение вариабельности АД в дневное время и изменение суточного индекса. Этот факт заслуживает особого внимания: по литературным данным, у пациентов Non-Dipper и Over-Dipper выше риск «немого» повреждения головного мозга, особенно при наличии других факторов риска: гиперхолестери-немии, метаболических нарушений [3,11].
У пациентов с АГ в отличие от контроля показатели вариабельности АД были высокими в обеих подгруппах независимо от темпа биологического старения, что отражает влияние самой АГ на состояние адаптационных механизмов, вызывая их перенапряжение. Повышенная вариабельность АД увеличивает риск поражения органов-мишеней [8], положительно коррелирует с массой миокарда, структурно-функциональным состоянием левого желудочка, уровнем креати-нина, тяжестью ретинопатии и в целом увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений [3].
Изучение двухфазного ритма (суточного индекса) у больных с АГ показало, что при ускоренном темпе старения часто встречались Night-peaker — (10%) и Non-Dipper — (80%). Наличие этого ритма резко повышает риск мозгового инсульта, усугубляет эндотелиальную дисфункцию и вызывает прогрессирование патологии органов-мишеней [3,8]. У пациентов с замедленным темпом старения Night-peaker не отмечены, частота Non-Dipper была значительно ниже — 33%, а были в основном Dipper и Over-Dipper — 67%.
ВЫВОДЫ
По полученным нами данным, сохранение суточных ритмов кортизола у пациентов с замедленным темпом старения свидетельствует, что функция «биологических часов» тесно связана с
секрецией глюкортикоидов. Ускоренный темп старения ассоциируется с гиперкортицизмом в вечернее время и утратой суточного ритма секреции кортизола. Анализ суточных ритмов АД подтвердил влияние темпа биологического старения на адаптационно-приспособительные возможности сердечно-сосудистой системы. Десихроноз суточных ритмов АД наблюдается даже у лиц с нормальным АД при ускоренном биологическом старении.
ЛИТЕРАТУРА
1. Воробьева О.В. Стресс-индуцированные психовегетативные реакции // Русский медицинский журнал. 2005. № 12. С. 798-801.
2. Гончарова Н.Д., Хавинсон В.Х., Лапин Б.А. Регулирующее влияние эпиталона на продукцию мелатонина и кортизола у старых обезьян // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. Т. 131. № 4. С. 466-468.
3. Одинцова Н.Ф. Суточный профиль артериального давления и состояние микроциркуляции у больных артериальной гипертонией пожилого возраста // Успехи геронтологии. 2005. № 16. С. 110-113.
4. Цырлин В.А. Центральная регуляция кровообращения и артериальная гипертензия // Артериальная гипер-тензия. 2006. Т. 12. № 1. С. 66-79.
5. Чернилевский В.Е. Участие биоритмов организма в процессах развития и старения. Гипотеза резонанса // Доклады МОИП. 2008. Т. 41. С. 123-139.
6. Шапошникова В.И. Хронобиологические аспекты геронтологии // Успехи геронтологии. 2008. Т. 21. № 1. С. 14-26.
7. Fagard R.H., Stolarz K., Kuznetsova T. Sympathetic activity, assessed by power spectral analysis of heart rate variability, in white-coat, masked and sustained hypertension versus true normotension // J. Hypertens. 2007. Vol. 25. № 11. P. 2280-2285.
8. Jerrard-Dunne P., Mahmud A., Feely J. Circadian blood pressure variation: relationship between dipper status and measures of arterial stiffness // J. Hypertens. 2007. Vol. 25. № 6. P. 1233-1239.
9. Kripke D.F., Yuongestedt S.D., Elliot J.A. Circadian phase in adults of contrasting age // Chronobiol. Inter. 2005. Vol. 22. № 4. P. 695-709.
10. Nikitin V.S., Azin A.L., Arev A.L., Smirnov A.V. Dysfunction in the autonomic nervous system in prematurely aging patients // Adv. Gerontol. 2007. Vol. 20. № 2. P. 66-69.
11. Sander D., Kukla C., Klingelhofer J. Relationship between circadian blood pressure patterns and progression of early carotid atherosclerosis: a 3-year follow-up study // Circulation. 2000. Vol. 102. P. 1536-1541.
12. Zisapel N., Tarrasshc R., Lauder M. The relationship between melatonin and cortisol rhytms: clinical implications of melatonin therapy // Drag Dev. Res. 2005. Vol. 65. №3. P. 119-125.
Поступила 26.04.2011
