CC BY
19
RegpLatory Mechanisms
in Biosystems
Regulatory Mechanisms
in Biosystems
ISSN 2519-8521 (Print) ISSN 2520-2588 (Online) Regul. Mech. Biosyst., 8(2), 191-196 doi: 10.15421/021730
Biochemical properties of the plasma of rats with the experimentally induced hepatitis after oral administration of sodium diclofenac
V. Gryshchenko
National University of Life and Environmental Sciences of Ukraine, Kyiv, Ukraine
Article info
Received 24.03.2017 Received in revised form
20.04.2017 Accepted 23.04.2017
National University of Life and Environmental Sciences of Ukraine, Heroyiv Oborony Str., 15, Kyiv, 03041, Ukraine. Tel. +38-066-910-43-43. E-mail: [email protected]
Gryshchenko, V. (2017). Biochemical properties of the plasma of rats with the experimentally induced hepatitis after oral administration of sodium diclofenac. Regulatory Mechanisms in Biosystems, 8(2), 191-196 doi:10.15421/021730
We conducted an analysis of the metabolic activity of the liver and defined the peculiarities of biochemical parameters and macroelement composition of blood plasma of rats with experimentally induced toxic hepatitis. Hepatopathology was modeled by oral administration of sodium diclofenac at a dose of 12.5 mg/kg of body mass to rats during 14 days. For the preparation of plasma, rat blood was collected from the abdominal aorta into test-tubes with heparin, and then it was centrifuged at 1500 rev./min for 15-20 min. Then we studied biochemical parameters of blood indicators (level of total protein, albumin, total and conjugated bilirubin, glucose, creatinine, urea, triacylglycerols, cholesterol, thymol test value, activities of ALT, AST, LP and GGT, amylase and lipase) and also its macroelement composition: concentration of sodium, potassium, phosphorus, calcium, magnesium and chlorine using automatic biochemical analyzer «BioSystem A15» (Spain) according to the recommendations of the International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) Experts Panel. The results of the introduction in the laboratory rats of drug-induced toxic hepatitis indicate a decrease of metabolic activity of hepatocytes under this hepatopathology. The results showed a decrease in total protein by 17%, albumin by 11%, glucose by 6% triacylglycerols by 53%, cholesterol by 54%, and an appreciable increase in thymol test value (by a factor of 2.8). Besides this, disruption of the liver pigment function, development of cytolytic syndrome and intrahepatic cholestasis were revealed in the affected animals. The increased activity of the studied blood enzymes (ALT by 28%, AST by 45%, LP by 30%, GGT by a factor of 2.1) confirmed these disruptions. The increase in AST/ALT by 12% ratio confirmed destructive changes in cell membranes, including mitochondrial membranes, caused by metabolic changes under the toxic influence of sodium diclofenac. The increased activities of a-amylase by a factor of 2.4 and lipase by a factor of 8.3 indicate complex negative changes in the organism, not only in liver structure, but also in the pancreas. The results of the study indicate hypocalcemia (decrease by 29%), hypophosphatemia (decrease by 47%) and hypomagnesaemia (decrease by 38%) and a simultaneous increase in the Ca : P ratio by 35%. The last mentioned changes can cause the development of endogenous osteopathy. The results of the study can be used in diagnostics of development of hepatopathology caused by the toxic effects of medication on the liver, for prevention of complications through the early implementation of effective correction therapy.
Keywords: liver; biochemical parameters; enzymes; macroelements
bioxiMiHHHH npo(|)Lib nm3MH Kpoei ^ypiB 3a eKcnepHMeHTa^bHoro renaTHTy Ha T^i BBegeHHH HaTpiro guK^o(eHaKy
B. A. rpuqeHKo
Hawonanbnuü ynieepcumem öiopecypcie i npupodoKopucmyeanm yKpaïHU, Kuïe, yKpaïna
ycraHoBueHe 3HH®eHHS Mera6ouiqHoï aKTHBHOcri newKH Ta oco6uHBocri 6ioXiM«HHX noKa3HHKiB i MaKpoeueMeHTHoro cKnagy nua3MH KpoBi na6opaTopHHX qypiB 3a eKcnepHMeHTaubHoro MogeuroBaHHS renaTHTy Ha rai BBegeHHS Harpiro £HKno^eHaKy. ^ mgTBepg®yeTbca 3MeHmeHHaM y nua3Mi KpoBi KoH^HTpa^ï 3araubHoro npoTeÏHy Ha 17%, aub6yMiHy - Ha 11%, ruroKo3H - Ha 6%, тpнaцнuruiцepouiв - Ha 53% i Xouecrepony - Ha 54%, a Tarn® 3pocraHHSM y 2,8 pa3a BeurnHHH thmohoboï npo6u nopiBHSHo 3 KornpoueM. y XBopHX TBapHH giarHocroBaHo po3uagu nirMeHTHoï ^yHKqiï newKH, po3BHToK цнтouiтнцнoro cHHgpoMy Ta BHyrpimHbonewKoBoro Xouecra3y, qo nigTBepg^yeTbca nigBHqeHHSM aKTHBHocri AuAT Ha 28%, AcAT Ha 45% Ta Koe^qieHTa AcAT/AuAT Ha 12%, .H© Ha 30% i y-LTn B 2,1 pa3a nopiBHSHo 3 KornpoueM. rinepeH3HMeMis a-aMiua3H B 2,4 pa3a Ta uina3H y 8,3 pa3a cBigwrb npo 3MiHH ^yHKqioHaubHoro craHy nigmuyHKoBoï 3auo3H. flus MaKpoeueMeHTHoro cKuagy nua3MH KpoBi XBopHX TBapHH xapaKTepHa rinoKaub^eMis (3MeHmyeTbcs Ha 29%), rino^oc^aTeMis (Ha 47%) i rinoMaraieMis (3MeHmyeTbcs Ha 38%) Ta 3pocraHHS BeurnHHH cniBBigHomeHHS Ca : P Ha 35% nopiBHSHo 3 KornpoueM, qo Moxe cnpoBoKyBaTH po3BHToK eHgoreHHoï ocreonaTiï. Pe3yubTaTH eKcnepHMeHTaubHoro gocuigœeHHS Ba®HHBi gus nouinmeHHS giarHocTHKH po3BHTKy ToKCMHoro renaTHTy BHacuigoK ypa®eHHS newKH Hn3n, npo^iuaKTHKH BHHHKHeHHS ycKnagHeHb i npH3Ha^eHHS e^eKTHBHoï KopuryBaubHoï Tepaniï.
Kumnoei cuoea: newKa; 6ioXiMiw noKa3HHKH; eH3HMH; MaKpoeueMeHTH
Вступ
У печшщ як найбшьшш травнш залоз! оргатзму сконцен-троващ найважливш! ф1з1олого-б1ох1м1чн1 процеси, необшдн1 для тдгримання гомеостазу оргатзму (Chang and Schiano, 2007; Shapiro and Lewis, 2007). Остантми роками вщмчаеться р1зке зростання юлькосп медикаментозних уражень печшки (Bunchorntavakul and Reddy, 2012; Rahmani et al., 2016). До 40% усх випадк1в д!агностованого гепатиту зумовлено лжарськими препаратами (Donnelly et al., 2017; Lin et al., 2017). Бшьша частина не визначених за етюлопею гепатитв та цироз!в печшки також викликана застосуванням медикаментв. Велике значення для розвитку медикаментозного ураження печшки мають власне гепатопатологи: стеатоз, печшкова недостатн1сть або холестаз, що сприяють кумуляцп лжарських препаратв та !х метабол™ у гепатоцитах, тяжи захворювання серцево-су-динно!, респ1раторно1, ендокринно! систем i нирок, яю супро-воджуються вираженими порушеннями функционального стану уражених органiв (Taleb et al., 2014; Verbeek et al., 2015).
Один iз перших проявш И токсичного ураження - розвиток запально! реакци та жирова дистроф1я рiзного ступеня вираже-ностi (Blas-Garcia et al., 2016). Серед лжарських препарата, що викликають гепатопатологiю, сл!д вщзначити антибiотики, не-стерощн протизапальт препарати, сульфанiламiднi засоби, гормональнi та шш^ якi продовжують широко застосовуватися у терапii, деякi з них приймаються роками. Медикаментознi гепатити супроводжуються вщповщними синдромами, що спостерiгаюгься при ураженнях печшки: iнфiльтрацieю, дис-троф1ею, холестазом, некрозом (Teschke et al., 2013; Okudo and Anusim, 2016). 1х виражен1сть залежить в!д дози лiкiв, але це бувае далеко не завжди. Частше ураження печшки виникае на тл лжування деюлькома гепатотоксичними препаратами або при повторних курсах терапii та залежить в!д тривалост! !х прийому (Chalasani, 2005; Calderon et al., 2010; Bawany et al., 2013; Moole et al., 2015; Okudo and Anusim, 2016).
За гострих i хрошчних гепатита, отруення гепатотоксичними речовинами вщтчаеться р1зке зниження бюенергетич-ного потенциалу х^тчних перетворень у гепатоцитах, прогре-суе шдукщя вшьних радикалш, тдвищуеться 1нтенсивн1сть пероксидного окиснення лквдш i активтсть мембранних фос-фолшаз (Koliaki et al. 2015; Ipsen et al., 2016; Gariani et al., 2017). Це порушуе проникнуть уах субклпинних структур, знижуе електричну мшиить мембран, що спричинюе деструк-цто гепатоцита (Malhi and Kaufman, 2011). За таких обставин уповшьнюються процеси переамшування та дезамшування амшокислот, попршуеться !х використання у синтез! бiлка, складних бшкових комплексiв та бюлопчно активних речовин (Calderon et al., 2010). Зазначене негативно позначаеться на здатносп гепатоцита синтезувати альбумш, фактори згортан-ня кров! Поряд !з цим, порушуеться екскрецiя кон'югованого бшрубшу, естерифжащя холестеролу та глюкуротзалця бага-тьох сполук (Moole et al., 2015; Okudo and Anusim, 2016). Вод-ночас це спричиняе порушення детоксикацшно! функцц печш-ки (Allen et al., 2011).
Розвиток токсичного гепатиту у тварин викликае змши iнтенсивностi та спрямування бюытчних процесiв, яю безпо-середньо пов'язат з обмшом мшеральних речовин i корелю-ють !з функцюнальним станом печшки (Fabbrini and Magkos, 2015). Це свщчить про глибою порушення метабол1зму на клг-тинному ршт та суттев1 розлади структурно-функционального стану клгтинних мембран. Дезорганiзапiя у структур! гепатоцита i ендотелюцига жовчовщтдних шляив, задiяних у пато-лопчному процеа, негативно позначаеться на обмЫ макро-елементiЕ, що вщображаеться на штенсивносп стабiлiзацii еле-ктролпного та кислотно-основного балансу в оргатзт тварин, хворих на токсичний гепатит (Baghdasaryan et al., 2016).
У сухому залишку жовч! мститься кальцiй, натрш, калш, анюни пдрокарбонату, фосфату, хлору. У свою чергу, жовч сприяе всмоктуванню, поряд з амiнокислотами, холестеролу,
жиророзчинних вiтамiнiЕ i солей кальщю, що пiдгЕерджуе ре-гуляторну роль гепатобшарно! системи в обмЫ мшеральних елементв (Shapiro and Lewis, 2007; Cole et al., 2016). Очевидно, що розвиток запально! реакцй та холестазу, характерний для токсично! форми гепатиту, буде ввдповщним чином вщображатися на обмм мшеральних речовин в органiзмi хворих тварин.
Серед макроелемента особливе мiсце посiдаюгъ кальцй, фосфор, магнш, калш i натрш, оскшьки вони беруть участь у багатьох ланках мегаболiзму клпин, впливають на проникнiсгъ !х мембран, задян в енергегичних процесах на р!вш мггохондрш i в генерацii потенциалу дй в м'язових i нервових клпинах, сприяють вивiльненню та ф!зюлопчнш д!! багатьох медiаторiЕ i гормонв, забезпечуюгь передачу збудження вздовж нервовом'язового волокна, щатримують кислогно-основний гомеостаз организму (Koliaki et al., 2015; Verbeek et al., 2015).
Комплексне проведення бюхмчних дослщжень сприяе визначенню особливостей молекулярних механ!зм1в патогенезу гепатопатологи, як! г!сно повязан з розвитком запальних, дистроф!чних i дегенеративних зм!н у паренмм печшки та харакгеризують виникнення ускладнень, що вкрай важливо д!агностувати на раннх стадях розвитку патолог!!. За змшами бюитчних показник1в кров! можна визначати порушення синтетично! та видльно! функц!й печшки, наявтсть i ступгнь розвитку цигомзу та холестазу (Allen et al., 2011; Minhas et al, 2017) тощо. Тому мета нашого дослщження полягала у з'ясу-ванн! особливостей бкштчних показник!в плазми кров! та !! макроелементного складу, що харакгеризують метаботчну та функц^ональну активн!сть печшки, за експериментального токсичного гепатиту на тт введення натргю диклофенаку.
MaTepiai i методи досл1джень
В експеримент залучали б!лих лабораторних щургв (сам-цгв), яких п!дбирали за принципом аналоггв (Vlizlo et al., 2012), !з масою гтла 200-220 г. Сформовано дв! групи щур!в (дослщ-ну та контрольну) по 12 тварин у кожнш. Для цього !х окремо пом!щали у кттки. До початку експерименту щур!в витриму-вали на карантин! з клшчним обстеженням протягом 14 д!б. Тварин утримували на збалансованому рацион!, що мютив ус! необх!дн! б!олог!чно активт та поживн! речовини. Вони мали в!льний доступ до корму та питно! води. Проводили мон!торинг змши маси гтла та спожитого дослщними тваринами корму. Тривал!сть експерименту становила 14 д!б.
Упродовж експерименту дотримувалися вимог «Свропей-сько! конвенц!! про захист хребетних тварин, як! використо-вуються для експериментальних i наукових ц!лей^> (Страсбург, 1986), Закону Украши «Про захист тварин в!д жорстокого поводження» № 3447 в!д 21.02.2006 року.
Моделювання токсичного гепатиту в лабораторних щур1в здгйснювали за авторською розробкою шляхом перорального введення натрта диклофенаку (нестероiдний протизапальний препарат, НПЗП) у доз! 12,5 мг/кг маси тша тварини протягом 14 дб (Serdyukov et al., 2008; Melnychuk and Gryshchenko, 2016), в!дпов!дно до чинних критерilЕ стандартизац!! та якосп проведення б!олог!чних експерименг1в та принцитв б!омоде-лювання (Vlizlo et al., 2012). У контрольнш груп! перебували гнтактн! тварини.
Б!льш1сть НПЗП шсля всмоктування у шлунково-кишко-вому тракт! надходить до печ1нки. У гепатоцитах вони зазна-ють бiотрансформацii (передус!м за д!! р!зних !зоензим!в цито-хрому Р450, 2Е1 та 1А2) !з подальшим утворенням NAPQI (Gariani et al., 2015; Bjornsson and Hoofnagle, 2016). Наступи етапи !х перетворень пов'язують !з взаемод!ею з глутатюном. При цьому г!дроф!льн! метаболии, що утворюються, тран-спортуються мембранозв'язаними б!лками гепатопцтiЕ у жовч або кров. З оргатзму вони видаляються через травний тракт i нирки. З! зростанням добово! дози препарату щдвищуеться вм!ст NAPQI. У такому раз! вщмчаеться дефгцит глутат1ону. NAPQI взаемоде з нуклеоф!льними групами протешв гепато-
цитв, що спричиняе !х некроз. Индукщя або шпбування актив-ност! печшкових ензим!в за д!1 ксенобютиив викликае зрос-тання чи зменшення концентрацп останн!х у плазм! i, як насль док, розвиток небажаних реакцш (передуам запалення).
КлЫчн! ознаки токсичного гепатиту у досл!дних щур!в оцшювали за комплексом показниив: зовн1шн!м виглядом, по-вед!нкою, апетитом, масою т!ла, еластичнютю шк!ри, станом шерстного покриву, а також проводили огляд i пальпацга че-ревно! ст!нки, характеризували калов! маси зпдно !з загально-прийнятими методиками, описаними Vlizlo et al. (2012). Стшк! та виражен! гашин ознаки захворювання починали проявлягися у хворих тварин на сьому добу перорального введення натр!ю диклофенаку та вщзначалися пригн!ченням загального стану, змен-шенням рухово! активност! й апетиту, втрагою маси тла по груп! на 10-15 г, скуйовдженням шерстного покриву, частковим зни-женням еластичност! та сухютю шк!ри, п1двищенням тонусу стнок живота, кашоподбною консистенщею та рзким запахом фекал!й дом!шками непереграЕленого корму та слизу. У таких щур!в температура гтла, частота дихання та пульсу в!дпов!дали параметрам тварин контрольно! групи.
П!д час патолого-анагсмчного розтину щур!в тсля введення препарату натр!ю диклофенаку констатовано темно-вишневий кол!р, в'ялу консистенцто та кровонаповнення печшки, вщмчаються ознаки !! дистрофи, а в штактних тварин вона в!дрдзнялася р!вном!рним червоно-бурим кольором, пруж-ною консистенщею. За пстолопчного дослщження зргяв печшки хворих щур!в вщмчаетгься розширення кровоносних су-дин та переповнення !х кров'ю, окрем! кл!гини у стан! жирово! дистрофи (ядра змщет на перифер!ю кл!гини, цитоплазма прозора, кл!гини мають перснеподбну форму), виражений набряк простор!в Дюсе, спостер!гаеться дискомплексагця печ!н-кових балок i л!мфоцигарна шфшьтрагця сполучно! тканини. Останне свщчить про розвиток запально! реакци п!д час уве-дення в оргатзм щур!в досл!дно! групи натрта диклофенаку. Процес дискомплексаци охоплюе окрем длянки печ!нкових часточок, гепатоцити розташоват невпорядковано, на малому зб^шенн угворюють комрков! структури.
Установлен! макроскоп!чн! та пстолопчш зм!ни печшки тварин дослщно! групи характеризують розвиток неспециф!ч-ного реактивного гепатиту. Домшуе у пстоморфолопчних зм!нах паренх!ми печ!нки жирова та зерниста дистроф!я, втра-та радально! орiенгацii пластинок гепатоцитiЕ i розширення простор1в Дюсе, повнокрiЕ'я судин. Виходячи з цього, можна припустити, що центролобулярний характер ураження печ!нки за да натр!ю диклофенаку зумовлений перивенозною локал!-защею цитохрому Р450, 2Е1 та шших ензим!в, як! катал!зують утворення токсичного штермедату - N-ацетил-пара-бензох!-ноЩмшу (Verbeek et al., 2015). Ураження гепатоцитв супро-воджуегься запальною реакщею.
Для отримання плазми кров у щур!в вщбирали з черевного в!ддлу аорти у проб!рки з гепарином, погм центрифугували за 1 500 об./хв упродовж 15-20 хв. Дал! дослщжували бюхъ тчн показники плазми кров! (вм!ст загального протешу, альбумшу, загального та кон'югованого бшрубшу, глюкози, креатин!ну, сечовини, гриацилглiцеролiЕ, холестеролу, величину тимолово! проби, активн!сть аспартат-ам!нотрансферази (АсАТ), алан!н-амшотрансферази (АлАТ), лужно! фосфатази (ЛФ), у-глутамштранспептидази (у-ГТП), а-амшази та лгпази, а також !! макроелементний склад: конпенграцiю натр!ю, калта, фосфору, кальщю, магн!ю, хлору на бюх!тчному анал!затор! «BioSystem A15» (Испаня) вщповщно до рекомендаций панет експергв Мжнародно! федераци клтчно! х!ми (IFCC). Для виконання зазначених досл!джень використовували реактиви ф!рми «BioSystems» (Испаня).
Обробку результатв здшснювали у пакет! Statistica 6.0 (StatSoft Inc., USA). В!рог!дн!сть ргзнищ мгж виб!рками оцшювали за ^критер!ем Стьюдента, попередньо перев!ривши нормальнить !х розподлу. Розб!жност! вважали в!рог!дними за Р < 0,05.
Результати
Результата бюхмчних, у тому чист ензиматичних, досл!д-жень плазми KpoBi за експериментального токсичного гепатиту шур!в наведено в таблицях 1 i 2. Зниження у плазм! крoвi тварин досл!дно! групи р!вня загального протешу (на 17%) на тл! зменшення вмсту альбум1н1в (на 11%) пгдтверджуе порушення проте-!нсинтезувально1 функцИ печ!нки та розвиток запально! реакцИ, що, як в!домо (Allen et al., 2011), характерно для цитолпичного синдрому за ураження гепатоципв. У в!дпов!дь на гшоальбумш-ем!ю у плазм! кров! хворих тварин в!дмчене компенсаторне пщ-вищення вм!сту проте1н!в у-глобул!ново! фракц!!, шо п!дтверджу-еться позитивними результатами тимолово! проби (зб!льшення ступеня каламутносп у 2,8 раза). Як описано нами ранше (Hrys-chenko, 2011), за токсичного гепатиту також значно пригтчуеться синтез фактор!в згортання кров!. При цьому не зазнають юль-к!сних зм!н показники залишкового азоту (креатинш ! сечовина), що виключае на етап! !х досл!дження наявнютъ нефропатй. У таких хворих збернжгься здатшсть гепатоцитгв синтезувати сечови-ну в орн!тиновому цикл!, хоча помина тенденц!я до зменшення И концентрацИ у плазм! кров!.
Таблиця 1
Б!ох!м!чн! показники плазми кров! шур!в в експериментальних умовах (M ± m, n = 12)
Показник
Група
контрольна
Загальний проте!н, г/л 72,9 ± 3,1 60,3 ± 3,2*
Альбумш, г/л 41,3 ± 1,6 36,8 ± 0,7*
Загальний бшрубш, мкмоль/л 2,9 ± 0,2 60,5 ± 3,0*
Кон'югований б!л!руб!н, мкмоль/л 1,43 ± 0,24 25,33 ± 0,81*
Глюкоза, ммоль/л 6,40 ± 0,03 6,05 ± 0,05*
Креатинш, мкмоль/л 68,7 ± 4,1 55,8 ± 5,8
Сечовина, ммоль/л 6,3 ± 0,4 5,9 ± 0,2
Тимолова проба, S-H 0,66 ± 0,11 1,83 ± 0,06*
Триацилглщероли, ммоль/л 1,69 ± 0,27 0,79 ± 0,15*
Холестерол, ммоль/л 3,13 ± 0,20 1,43 ± 0,04*
Примтка: * - р!зниця в!дносно щур!в контрольно! групи за P < 0,05.
Водночас зниження у плазм! кров! щур!в дослщно! групи вм!сту глюкози (на 6%) пор!вняно з контролем пояснюегься кисневим голодуванням гепатоциг!Е внастдок !х набрякання та порушення мжроциркуляцц, наступною деструкц!ею з уш-кодженням м!тохондр!й i зниженням !нгенсивност! процес!в окисного фосфорилювання. У свою чергу, енергодеф!циг, який при цьому розвиваегься, - одна з причин пригн!чення сингезувально! функц!! печ!нки.
Для щур!в, хворих на токсичний гепатит, характерне яви-ще г!пол!пiдемil та гшохолестеролемп, що в!дпов!дно супро-воджуеться зменшенням у плазм! кров! вм!сту триацилглще-рол!в на 56% i холестеролу на 54%. Розвиток у тварин дослано! групи г!пол!тдеми тдгверджуе наявн!сть деструктивних зм!н паренх!ми печшки та порушення обм!ну лiпiдiЕ.
У плазм! кров! хворих тварин мае мтсце суттеве п!двищен-ня вмтсту загального б!л!руб!ну (у 21 раз) за рахунок кон'юго-вано! фракц!! (у 18 раз!в), що вказуе на порушення гагментно! та жовчовидшьно! функцiй гепатоциг!Е.
Дан! таблиц! 2 свщчать про пiдЕищення у плазм! кров! хворих щур!в активност! в!дносно специф!чних для печ!нки ензи-м!в. Зростае активн!сть АлАТ, АсАТ i ЛФ (в!дпов!дно на 28%, 45% i 30%), пiдЕищуеться величина коефщента АсАТ/АлАТ на 12% (Р < 0,05) пор!вняно з контролем. Останне тдгверджуе наявтсть у тварин досл!дно! групи деструктивних зм!н кл!гин-них оболонок, у тому числ! м!тохондр!альних мембран, за токсично! до натр!ю диклофенаку на печ!нку, а також розвигок б!ох!м!чного синдрому гепатоцелюлярно! недостатност! та вну-тр!шньопеч!нкового холестазу. Водночас п!двищуегься актив-тсть у-ГТП у 2,1 раза, амшази - в 2,4 раза, лшази - у 8,3 раза. Висока активн!сть у-ГТП у плазм! кров! - ознака гепатотоксич-ност!, а гшерензимемм а-ам!лази та л!пази св!дчить про залучен-ня у патолопчний процес п!дшлунково! залози.
Таблиця 2
Aктивнicть eнзимiв плазми кpoвi шypiв в eкcнepимeнгaдьниx yмoвax ^д./л, M i m, n = 12)
Шказник
Гpyпa
кoнтpoльнa
дocл^днa
AnAT 91,5 i 6,6 117,3 i 7,2*
AcAT 89,2 i 4,8 129,4 i 5,8*
AcAT/AnAT 0,98 i 0,01 1,10 i 0,03*
Y-ГTП 11,3 i 0,4 24,1 i 0,6*
ЛФ 350 i 15 456 i 16*
а-Дмшаза 1 025 i 52 2504 i 52*
Лшаза 4,00 i 0,42 33,00 i 2,11*
Примтка. див. табл. 1.
У плaзмi кpoвi шypiв дocлiднoï групп вcтaнoвлeнo icтoтнe змeншeння вмicтy кальщю (на 29%), фocфopy (на 47%) та магтю (на 38%), щo нopяд з oднoчacним нiдвищeнням всличи-ни cнiввiднoшeння Са . Р на 35% cвiдчить npo пopyшeння o6-м1ну зaзнaчeниx мaкpoeлeмeнгiв в opгaнiзмi за poзвиткy eкcнe-pимeнгaльнoгo тoкcичнoгo гeнaтигy (табл. 3).
Таблиця З
Вмтст мaкpoeлeмeнтiв y нлaзмi кpoвi дocлiдниx шypiв (ммoль/л, M i m, n = 12)
Шказник
Tpym
ши^льна
Калш (K) 2,92 i 0,39 3,11 i 0,35
Нaтpiй (Na) 137,9 i 5,8 134,0 i 7,1
Магнш (Mg) 1,81 i 0,03 1,12 i 0,03*
Хлop (Cl) 92,5 i 8,5 93,4 i 6,2
Кальцш (Ca) 2,38 i 0,14 1,70 i 0,10*
Фocфop (P) 12,04 i 0,38 6,33 i 0,26*
Cиiввiдиoшeиия Ca . P 0,20 i 0,01 0,27 i 0,01*
Примтка. див. табл. 1. Обговорення
Дeфiцитний piвeнь вказаню eлeмeнгiв, oчeвиднo, е наетщ-кoм зaнaльнo-диcтpoфiчниx нpoцeciв y нapeнxiмi нeчiнки та явиша xoлecтaзy, щo, як вiдoмo (Baghdasaryan et al., 2016), cнpичинюe змeншeння вмicтy глiкoн'югaтiв y жoвчi та rnpy-шeння зacвoeння двoвaлeнгниx eлeмeнтiв y тoнкoмy вщлш! ки-шeчникa, нepeдyciм каш>щю. Вoднoчac, знижeння y плазм кpoвi xвopиx шypiв pibrn фocфopy, кальщю та магнто - peзyльтaт нopyшeння peгyлятopнoï poлi шчшки щoдo ïx oбмiнy в opгaнiзмi та фyнкцioнaльниx poзлaдiв мeмбpaнниx юнню нoмн, яю взaeмoнoв'язaнi з шдукщею дecтpyктивниx змш y гeнaгoцигax.
Виникнeння тoкcичнoгo гeнaтитy на rpyнгi зacтocyвaння тoкcичнoï дoзи нaтpiю диклoфeнaкy мoжe cнpoвoкyвaги poзви-тoк eндoгeннoгo paxhy, ocтeoдиcтpoфiï та iншиx нoзoлoгiчниx фopм ocтeoнaтiï, щo чacткoвo нiдгвepджeнo зpocтaнням снзп-мaтичнoï aктивнocтi ЛФ (табл. 2).
^poparn^e ввeдeння в opгaнiзм лaбopaтopниx шypiв на-тpiю дикт^на^ за poзpoблeнoю нами мoдeллю викликае за-нaльнi та дecтpyктивнi змши y нapeнxiмi нeчiнки, щo нiдгвepд-жyeтьcя peзyльтaтaми кoмнлeкcниx бioxiмiчниx дocлiджeнь.
Екcнepимeнгaльнo вiдтвopeнa гeнaтoнaтoлoгiя xapaктepп-зуетмя знижeнням мeтaбoлiчнoï та фyнкдioнaльнoï a^^mcri гeнaтoцитiв (pnc.), щo нpoявляeтьcя гiнoнpoтeïнeмieю, limam-бyмiнeмieю, гiнoглiкeмieю, гiнoлiнiдeмieю, гiпoxoлecтepoлeмieю та нiдгвepджyeтьcя виcoкими знaчeннями тимoлoвoï нpoби.
Змшп мeтaбoлiзмy нpoтeïнiв y шчшщ вiдзнaчaютьcя, як нpaвилo, пopyшeнням нepeaмiнyвaння та дeзaмiнyвaння ам^)-киcлoт iз нoдaльшим нaгpoмaджeнням aмiaкy та шшю TO^m-ниx cнoлyк, щo зyмoвлюe poзвитoк вiдпoвiдниx ycклaднeнь (атак виявляе цepeбpoтoкcичнy д1ю). Вoднoчac гiнoaльбyмiн-eмiя, яка вiдмiчaeтьcя y xвopиx на eкcнepимeнгaльний гeнaтит шypiв, - тдикатсф (Gaiiani et al., 2015) нpигнiчeння бiлoкcин-тeзyвaльнoï фyнкцiï течнЕи, нpичинoю виникнeння якoгo мoжe
бути eнepгoдeфiцит. Оcтaннe yзгoджyeтьcя з poзвитЕoм rmo-глiкeмü y xвopиx mapn^ У тaкoмy paзi знижyeтьcя iнтeнcив-нicть oкиcниx нpoцeciв, зpocтae poль aнaepoбнoгo глiкoлiзy, щo cyнpoвoджyeтьcя нaдмipним yтвopeнням нeдooкиcнeниx npo-дyктiв мeтaбoлiзмy (лактату та нipyвaтy). Внacлiдoк ц^го ш-pyшyeтьcя eлeктpoлiтний i киcлoтнo-ocнoвний бaлaнc в opra-нiзмi xßopnx на гeнaтoнaтoлoгiю твapин (Canto et al., 2015).
За такт мeтaбoлiчниx зpyшeнь в^увает^я pyйнyвaння m:»-(юм, звiльнeння y цитoзoль гiдpoлiтичниx emn^m, щo oбepтa-eтьcя ayтoлiзoм i зaгибeллю клiтин (Fabbrini and Magkos, 2015). ^orpecyK^e змeншeння вмicтy альбумшв y кpoвi здaтнe cнpичинити знижЕння oнкoтичнoгo тиcкy ïï нлазми, издадь-ший poзвитoк нaбpяЕiв, а зг^м i acцит. Як нacлiдoк, y тaкиx xßopnx вiдмiчaeтьcя кoмнeнcaтopнe нiдвищeння вмicтy нpoтe-ïнiв Y-глoбyлiнoвoï фpaкцiï (збiдьшeння знaчeнь тимoлoвoï нpoби), дo якиx, нepeдyciм (Ilan, 2016) нaлeжaть iмyнoглoбy-л1ни - зaxиcнi нpoтeïни, фaктopи гyмopaдьнoï ланки iмyнiтeтy.
Poзвитoк гiнoлiнiдeмii та гiнoxoлecтepoлeмiï за тoкcичнoгo гeнaтигy шypiв дoвoдить нaявнicть дecтpyктивниx змш mpern xiми нeчiнки та xapaктepизye нopyшeння oбмiнy лiнiдiв та cnrn-тeтичнoï aктивнocтi гeнaтoцигiв. У гeпaтoцитax cингeзyeтьcя близькo 80% xoлecтepoлy opгaнiзмy та зaбeзнeчyeтьcя йoгo ecтepифiкaцiя, тpaнcфopмaцiя в жoвчнi киcлoти, вадбуваетмя yтвopeння лiнoнpoтeïдiв piзнoï шjльнocтi (lepe^cm, низькoï та дyжe низькoï шjльнocтi). Цe - нpoяв peгyлятopнoï pom ш-чшки в мeтaбoлiзмi лтдав (Bhardwaj and Chalasani, 2007; Guo et al., 2011; Gooijert et al., 2014).
Moдeлювaння y лaбopaтopниx твapин мeдикaмeнгoзнoï фopми тoкcичнoгo гепатиту iз зacтocyвaнням нaтpiю дикдoфe-наку cyнpoвoджyeтьcя нopyшeнням нiгмeнгнoï фyнкцiï шчш-ки. Гiнepбiдipyбiнeмiя (нiдвищeння вмicтy зaгaльнoгo бiдipyбi-ну в 21 paз) i нocидeння iнгeнcивнocтi нpoцeciв кoн'югaцiï y нeчiнцi (збiдьшeння кoнцeнгpaцiï кoн'югoвaнoгo бiдipyбiнy y 18 paзiв) - п^яви ïï кoмнeнcaтopнoï peaкцiï, cнpямoвaнoï на змeншeння тoкcичнoгo внливу нeкoн'югoвaнoгo бiдipyбiнy на opгaнiзм xeopnx mapn^ щo нoнepeджae виникнeння бiдipyбi-нoвoï eнцeфaдoнaтiï (Allen et al., 2011; Baghdasaryan et al., 2016).
Для xвopиx твapин xapaктepний poзвитoк гeпaтoцeлюляp-нoï нeдocтaтнocтi, цигoлiтичнoгo cиндpoмy та бiдiapнoï o6c-тpyкцiï, щo нiдгвepджyeтьcя гiнepeнзимeмieю AдAT, AcAT, ЛФ i Y-ГШ. У cвoю чepгy, зpocтaння кoeфiцieнгa AcAT/AдAT на 12% дoвoдить нaявнicть ypaжeнь внyтpiшньoкдiтинниx мeмбpaн opгaнeл (нepeдyciм мiтoxoндpiй), щo нoяcнюe виникнeння нopyшeнь eнepгeтичнoï, cинтeтичнoï, peгyлятopнoï та шшю функци тpaвнoï зaдoзи за тoкcичнoï дiï нaтpiю диЕдoфeнaкy.
Вcтaнoвлeнi факти дoнoвнюють дaнi дiтepaтypи нpo тс, щo визнaчeння aктивнocтi aмiнoтpaнcфepaз - дocигь чутливий та iнфopмaтивний тecт щoдo змш нpoникнocтi клiтинниx мсм-бpaн гeнaтoцигiв нiд чac ypaжeння нeчiнки eкзo- чи eндoгeнни-ми тoкcинaми (Morita et al., 2009; Saba et al., 2010; Vyshtakaliuk et al., 2015). Однoчacнe дocлiджeння y плазм кpoвi aктивнocтi Y-ГTП, aмiнoтpaнcфepaз i ЛФ мае всликс дiaгнocтичнe знaчeн-ня за кoмнлeкcнoгo ypaжeння гeнaтoбiдiapнoï cиcтeми. У œoK> чepгy, Y-i lH чушииша дo виниЕнeння cтpyктypнo-фyнЕцio-нaльниx нopyшeнь y кmтинax нсч^и, шж AcAT, AttAT i ЛФ. Taким чишм, aктивнicть Y-ITH нaдeжить дo вaжливиx oзнaк гeнaтoтoкcичнocтi i е нoзитивнoю y 90% винaдкax зaxвopювaнь нeчiнЕи (Gariani et al., 2015; Verbeek et al., 2015).
IcTOme зpocтaння y плазм кpoвi xвopиx твapин aктивнocтi a-aмiдaзи та лшазп (вiдпoвiднo в 2,4 i 8,3 paзa) cвiдчить нpo зaдyчeння y нaтoлoгiчний npou;ec нiдшдyнкoвoï зaдoзп, a, oтжe, poзвитoк ycкдaднeння eкcнepимeнтaдьнoï гeнaтoнaтoлoгiï.
Вoднoчac cepeд ycтaнoвлeниx зaкoнoмipнocтeй y xвopиx твapин cлiд вщзначпти гiнoкaдьцieмiю, гiнoфocфaтeмiю та ri-нoмaгнieмiю за oднoчacнoгo зpocтaння cнiввiднoшeння Ca . P (на 35%), щo cвiдчпть нpo яккт змшп гiдpoкcпaнaтигy юст-кoвoï тканини. Дeфiцитний piвeнь y нлaзмi кpoвi тaкиx шypiв кальцию, фocфopy та магнта мoжнa нoяcниги poзвигЕoм за-нaдьнo-диcтpoфiчниx зм1н y нapeнxiмi шчшки та внyтpiшньo-
пeчiнкoвoгo xoлecтaзy, а тaкoж втopинним виникнeнням гост-pиx poзлaдiв тpaвлeння на rai тoкcичнoï фopмп генатонатоло-riï. У нoдaдьшoмy цс мoжe cпpичинити знижeння iнтeнcивнo-cтi ЕicтЕoвoгo мeтaбoлiзмy та фopмyвaння cxидьнocтi дo pe-зopбцiйниx пpoцeciв. Taким чином, пaтoлoгiя нeчiнки y вигля-д мeдикaмeнтoзнoï фopмп тoкcичнoгo гeнaтигy мoжe mpoBo-
куваги нopyшeння нpoцeciв ocпфiкaцiï та poзвигoк eндoгeннoгo paxiтy, ocтeoдиcтpoфiï та шшю нoзoлoгiчниx фopм ocтeoнaтiï, щo чacткoвo вжс нiдтвepджeнo зpocтaнням фepмeнтaтивнoï ак-тивнocтi ЛФ на 30% (табл. 2), яге мoжe бути нacлiдЕoм ж лишс poзвигкy внyтpiшньoпeчiнкoвoгo xoлecтaзy, а й шдвп-щeння aкшвнocтi кicтЕoвoгo iзoeнзпмy.
Пиoнpoтeïнeмiя (I зaгaльнoгo нpoтeïнy на 17%). Гiнoaдьбyмiнeмiя (I aдьбyмiнy на 11%)
Пopyшeння cинтeзyвaдьнoï, eнepгeтпчнoï, peгyлятopнoï, нiгмeнтнoï та жoвчoвпдiдьнoï функцш
MЕTAБОЛIЧHA TA ФУHКЦЮHAЛЬHA AКTИBHICTЬ ПЕЧТИКИ 3A TОКCИЧHОГО ГЕПATИTУ HA TЛI ЗACTОCУBAHHЯ HATPIЮ ДИКЛОФЕHAКУ
с Гшомагшемш
(I Mg на 38%)
Poзвптoк цитoлiтичнoгo cиндpoмy, гeнaтoцeлюляpнoï нeдocтaтнocтi та внyтpiшньoнeчiикoвoгo xoлecтaзy
Гiиepбiдipyбiнeмiя (t зaгaдьнoгo бiдipyбiиy y 21 paз, t кoн'югoвaнoгo бiдipyбiнy y 18 paзiв)
Гiиepeнзпмeмiя (AcAT на 45%, AлAT на 28%, Y-ГTП y 2,1 paзa, ЛФ на 30%, амшаза в 2,4 paзa, лшаза y 8,3 paзa) та тсф^е^та AcAT/AлAT на 12%
Рис. Оcoбливocтi мeтaбoлiчнoï та фyнкцioнaдьнoï aкшвнocтi шчшки за тoкcичнoгo гeнaтигy на тл ввсдсння нaтpiю дикдoфeнaкy
Фiзioлoгiчнa poль двoвaдeнтииx кaтioнiв виняткoвo важлп-ва для новноцшного нepeбiгy бaгaтьox внyтpiшньoклiтинниx нpoцeciв. Збiднeння тканин i oprarnB на зaзнaчeнi вишс ма^о-eлeмeнти нeгaтивнo нoзнaчaeтьcя на внyтpiшньoкдiтиннoмy мeтaбoлiзмi, ocoбливo иpoтeïнcинтeзyвaдьнiй фyнкцiï генато-цитш (Hryschenko et al., 2011; Blas-Garcia et al., 2016), щo вщмъ чaeтьcя y винадку eкcнepимeнгaдьнoгo гепатиту. ^и цьoмy виникае зpocтaння 1радаента кoнцeнгpaцiï H+ на нлазматичнш мeмбpaнi кштин, якс icтoтнo впливае на функцюнальну актив-нicть ioнниx шмп, а, oтжe, iнгeнcивнicть i нащим тpaнcмeм-бpaнниx та бioxiмiчниx npOT;eciB (Cole et al., 2016). PeryMTOprn poль нeчiнки y нiдтpпмaннi киcлoтнo-лyжнoгo бaдaнcy в opra-тзш ccaß^B нoлягae y тoмy, щo в гeпaтoцитax вiдбyвaeтьcя ocтaтoчнa yтидiзaцiя нeдooкиcнeниx нpoдyктiв иpoмiжниx ста-шв мeтaбoлiзмy иpoтeïнiв, лшвдв i вyглeвoдiв (Canto et al., 2015). A тому за натологи псч^и мoждивe надпиш^Ес ут-вopeння киcпиx мeтaбoлiтiБ (lepe^^, лактату, нipyвaтy, кс-тoнoвиx тш) та вiдпoвiдиий poзвиток aцидeмiï. Як нacлiдoк poзвивaeтьcя eнepгoдeфiцит, щo нсБнок мipoю нoяcнюe фо^ мування y xBoprn шypiБ гiиoглiкeмiï.
Висновки
У peзyльтaтi кoмнлeкcнoгo aнaпiзy бioxiмiчниx нoкaзникiБ i мaкpoeлeмeншoгo cкпaдy плазмп кpoвi шypiв за eкcнepимeн-тального тoкcичнoгo гепатиту на rai нepopaпьнoгo ввeдeння в ïx opгaнiзм нaтpiк дикпoфeнaЕy вcтaнoвлeнo нopyшeння функционального стану шчшки та бiпiapнoï cпcтeмп. Пepeдyciм цс нpoявляeтьcя poзпaдaмп мeтaбoлiчнoï aктивнocтi та вщповщ-нимп змшами cингeзyвaпьнoï, eнepгeтичнoï, peгyлятopнoï, шг-мeнгнoï та жовчовидшьжй функцш. Пpп цьому виpaжeниx змш зазнакть таю бioxiмiчнi ноказники плазми Еpoвi як умтст загального ^отешу (змeншyeтьcя на 17%), альбумшу (змсн-
шyeтьcя на 11%), загального та кон'кгованого бiпipyбiнy (в1д-новщно зpocтae y 21 i 18 paзiв), тpпaцилглiцepoлiБ i xoлecтe-poлy (вщповщно змeншyeтьcя на 53% i 54%), активтсть AcAT (зpocтae на 45%), AпAT (нiдБишyeтьcя на 28%), всличина кoeфiдieнтa AcAT/AпAT (збiпьшyeтьcя на 12%), y-ГГП (po-стае y 2,1 paзa) i ЛФ (збiпьшyeтьcя на 30%). Boднoчac ráiep-eнзимeмiя а-амшази в 2,4 paзa та лшази y 8,3 paзa cвiдчить rrpo кoмипeкcний xapaктep нaтoлoгiï зaлyчeнням y нaтoлoгiчний нpoцec нiдшпyнкoвoï залози.
У xвopиx тБapин вiдмiчaeтьcя змeншeння в ипaзмi кpoвi кoнцeнтpaцiï кальщк, фocфopy, магнта (вщповщно на 29%, 47% i 38%) та cнiБвiднoшeння Ca . P (mдвишyeтьcя на 35%) ж^няно з кoнгpoлeм. Дсф^цит в opгaнiзмi xвopиx зaзнaчeниx мaкpoeлeмeнгiБ, ймoвipнo, нов'язаний нopyшeнням ïx зacвo-ення на piБнi 'фавного каналу, тpaнзитopнимп втpaтaмп чepeз втopиннi poзпaди тpaвлeння, шо cyиpoвoджyкть цк натоло-г1к, впcнaжeнням дсно opгaнiзмy на ui eлeмeнш, змшамп pe-гyлятopнoï poлi нeчiнки, а також функциональними poзпaдaмп мeмбpaнниx ioнниx помп. Boчeвидь, нaтoлoгiя нeчiнки y ви-гляд! мeдикaмeнгoзнoï фopмп тoкcичнoгo гепатиту можс rnpo-вокувати poзвитoк eндoгeннoгo paxiтy, ocтeoдиcтpoфiï та ш-шж нoзoлoгiчниx фopм ocтeoнaтiï, шо частково вжс нiдтБepд-жсно зpocтaнням eнзимaтичнoï aктивнocтi ЛФ.
Кoмипeкcнe дocлiджeння бioxiмiчниx нoкaзниЕiБ нлазмп кpoвi дoзвoлипo визначити ocoбливocтi мeтaбoлiчниx зpyшeнь на rai зacтocyвaння тoкcичниx доз нaтpiк диклoфeнaкy, шо xa-paктepнo i для шшю БПЗП, та cвoeчacнo дагаостувати нато-логто нeчiнки внacлiдoк ïï мeдикaмeнгoзнoгo ypaжeння, шо важливо y пpпзнaчeннi eфeктивнoï тepaпiï.
Ha пepcпeктивy ипaнyeтьcя нpидiлити увагу ocoблиБocтям змш мeтaбoлiчнoï aктивнocтi нeчiнки, взaeмoнoв'язaниx poз-вптком peнapaтиБниx пpoцeciБ за гепатопатологи та y винадку заст^вант зacoбiБ Епiтиннoï тepaнiï.
References
Allen, K., Jaeschke, H., & Copple, B. L. (2011). Bile acids induce inflammatory genes in hepatocytes: A novel mechanism of inflammation during obstructive cholestasis. American Journal of Pathology, 178(1), 175-186.
Baghdasaryan, A., Fuchs, C. D., Österreicher, C. H., Lemberger, U. J., Halilbasic, E., Pahlman, I., Graffner, H., Krones, E., Fickert, P., Wahlström, A., Stahlman, M., Paumgartner, G., Marschall, H.-U., & Trauner, M. (2016). Inhibition of intestinal bile acid absorption improves cholestatic liver and bile duct injury in a mouse model of sclerosing cholangitis. Journal of Hepatology, 64(3), 674-681.
Bawany, M. Z., Bhutto, B., Youssef, W. I., Nawras, A., & Sodeman, T. (2013). Acute liver failure: an uncommon complication of commonly used medication. American Journal of Therapeutics, 20(5), 566-568.
Bhardwaj, S., & Chalasani, N. (2007). Lipid lowering agents that cause drug-induced hepatotoxicity. Clinics in Liver Disease, 11(3), 597-613.
Björnsson, E. S., & Hoofnagle, J. H. (2016). Categorization of drugs implicated in causing liver injury: Critical assessment based on published case reports. Hepatology, 63(2), 590-603.
Blas-Garcia, A., Apostolova, N., Valls-Belles, V., & Esplugues, J. V. (2016). Endoplasmic reticulum and mitochondria: Independent roles and crosstalk in fatty liver diseases and hepatic inflammation. Current Pharmaceutical Design, 22(18), 2607-2618.
Bunchorntavakul, C., & Reddy, K. R. (2012). Review article: Herbal and dietary supplement hepatotoxicity. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 37(1), 3-17.
Calderon, R. M., Cubeddu, L. X., Goldberg, R. B., & Schiff, E. R. (2010). Statins in the treatment of dyslipidemia in the presence of elevated liver aminotransferase levels: A therapeutic dilemma. Mayo Clinic Proceedings, 85, 349-356.
Canto, C., Menzies, K. J., & Auwerx, J. (2015). NAD(+) metabolism and the control of energy homeostasis: A balancing act between mitochondria and the nucleus. Cell Metabolism, 22, 31-53.
Chalasani, N. (2005). Statins and hepatotoxicity: Focus on patients with fatty liver. Hepatology, 41(4), 690-695.
Chang, C. Y., & Schiano, T. D. (2007). Drug hepatotoxicity. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 25, 1135-1151.
Cole, H. L., Pennycook, S., & Hayes, P. C. (2016). The impact of proton pump inhibitor therapy on patients with liver disease. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 44(11-12), 1213-1223.
Donnelly, M. C., Davidson, J. S., Martin, K., Baird, A., Hayes, P. C., & Simpson, K. J. (2017). Acute liver failure in Scotland: Changes in aetiology and outcomes over time (the Scottish Look-Back Study). Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 45(6), 833-843.
Fabbrini, E., & Magkos, F. (2015). Hepatic steatosis as a marker of metabolic dysfunction. Nutrients, 7(6), 4995-5019.
Gariani, K., Menzies, K. J., Ryu, D., Wegner, C. J., Wang, X., Ropelle, E. R., Moullan, N., Zhang, H., Perino, A., Lemos, V., Kim, B., Park, Y.-K., Piersigilli, A., Pham, T. X., Yang, Y., Ku, C. S., Koo, S. I., Fomitchova, A., Canto, C., Schoonjans, K. A., Sauve, A., Lee, J.-Y., & Auwerx, J. (2015). Eliciting the mitochondrial unfolded protein response via NAD repletion reverses fatty liver disease. Hepatology, 63(4), 1190-1204.
Gariani, K., Ryu, D., Menzies, K. J., Yi, H.-S., Stein, S., Zhang, H., Perino, A., Lemos, V., Katsyuba, E., Jha, P., Vijgen, S., Rubbia-Brandt, L., Kim, Y. K., Kim, J. T., Kim, K. S., Shong, M., Schoonjans, K., & Auwerx, J. (2017). Inhibiting poly ADP-ribosylation increases fatty acid oxidation and protects against fatty liver disease. Journal of Hepatology, 66(1), 132-141.
Gooijert, K. E., Havinga, R., Wolters, H., Wang, R., Ling, V., Tazuma, S., & Verkade, H. J. (2014). The mechanism of increased biliary lipid secretion in mice with genetic inactivation of bile salt export pump. AJP Gastrointestinal and Liver Physiology, 308(5), 450-457.
Guo, Z., Liu, X. M., Zhang, Q. X., Shen, Z., Tian, F. W., Zhang, H., Sun, Z. H., Zhang, H. P., & Chen, W. (2011). Influence of consumption of probiotics on the plasma lipid profile: A meta-analysis of randomised controlled trials. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, 21(11), 844-850.
Hryschenko, V. A., Tomchuk, V. A., Lytvynenko, O. N., Chernyshenko, V. O., Gryschuk, V. I., & Platonova, T. M. (2011). Ötsinka proteyinsintezuyuchoyi funktsiyi pechinki za eksperimentalnogo gepatitu [An estimate of protein synthesis in liver under induced hepatitis]. Ukrainian Biochemistry Journal, 83(1), 63-68 (in Ukrainian).
Ilan, Y. (2016). Novel melhods for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis -targeting the gut immune system to decrease the systemic inflammatory response without immune suppression. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 44(11-12), 1152-1167.
Ipsen, D. H., Tveden-Nyborg, P., & Lykkesfeldt, J. (2016). Normal weight dyslipidemia: Is it all about the liver? Obesity, 24(3), 556-567.
Koliaki, C., Szendroedi, J., Kaul, K., Jelenik, T., Nowotny, P., Jankowiak, F., Herder, C., Carstensen, M., Krausch, M., Knoefel, W. T., & Schlensak, M. R. (2015). Adaptation of hepatic mitochondrial function in humans with non-alcoholic fatty liver is lost in steatohepatitis. Cell Metabolism, 21(5), 739-746.
Lin, S. C., Heba, E., Bettencourt, R., Lin, G. Y., Valasek, M. A., Lunde, O., Hamilton, G., Sirlin, C. B., & Loomba, R (2017). Assessment of treatment response in non-alcoholic steatohepatitis using advanced magnetic resonance imaging. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 45(6), 844-854.
Malhi, H., & Kaufman, R J. (2011). Endoplasmic reticulum stress in liver disease. Journal of Hepatology, 54(4). 795-809.
Melnychuk, D. O., & Gryshchenko, V. A. (2016). Sposib modelyuvannya toksichnogo gepatitu [Method modeling of toxic hepatitis]. Patent UA, 105657, 2016 (in Ukrainian).
Minhas, A. M., Usman, M. S., Khan, M. S., Fatima, K., Mangi, M. A., & Illov-sky, M. A. (2017). Link between non-alcoholic fatty liver disease and atrial fibrillation: A systematic review and meta-analysis. Cureus, 9(4), e1142.
Moole, H., Ahmed, Z., Saxena, N., Puli, S. R, & Dhillon, S. (2015). Oral clindamycin causing acute cholestatic hepatitis without ductopenia: A brief review of idiosyncratic drug-induced liver injury and a case report. Journal of Community Hospital Internal Medicine Perspective, 5(4), 1-5.
Morita, M., Akai, S., Hosomi, H., Tsuneyama, K., Nakajima, M., & Yokoi, T. (2009). Drug-induced hepato-toxicity test using gamma-glutamylcysteine synthetase knockdown rat. Toxicology Letters, 189(2), 159-165.
Okudo, J., & Anusim, N. (2016). Hepatotoxicity due to clindamycin in combination with acetaminophen in a 62-year-old african american female: A case report and review of the literature. Case Reports in Hepatology, 2016, 1-5.
Rahmani, S., Asgary, S., Askari, G., Keshvari, M., Hatamipou, M., Feizi, A., & Sahebkar, A. (2016). Treatment of non-alcoholic fatty liver disease with curcumin: A randomized placebo-controlled trial. Phytotherapy Research, 30(9), 1540-1548.
Saba, A. B., Oyagbemi, A. A., & Azeez, O. I. (2010). Amelioration of carbon tetrachloride-induced hepatotoxicity and haemotoxicity by aqueous leaf extract of Cnidoscolus aconitifolius in rats. Nigerian Journal of Physiological Sciences, 25, 130-147.
Serdyukov, Y. K., Lytvynenko, O. N., & Gryshchenko, V. A. (2008). Patologo-anatomichni ta gistologichni zmini v pechintsi shchuriv za medikamentoznogo gepatitu [Pathologo anatomical and histological changes are in liver of rats with drug induced hepatitis]. Suchasni Problemi Toksikologiyi, (2), 63-65 (in Ukrainian).
Shapiro, M. A., & Lewis, J. H. (2007). Causality assessment of drug-induced he-patotoxicity: Promises and pitfalls. Clinics in Liver Disease, 11(3), 477-505.
Taleb, M., Almasri, I., Siam, N., Najim, A., & Ahmed, A. (2014). The effect of atorvastatin on liver function among patients with coronary heart disease in Gaza Strip. Pharmacology and Pharmacy, 5(8), 781-788.
Teschke, R., Schulze, J., Schwarzenboeck, A., & Frenzel, C. (2013). Herbal hepatotoxicity: Suspected cases assessed for alternative causes. European Journal of Gastroenterology and Hepatology, 25(9), 1093-1098.
Verbeek, J., Lannoo, M., Pirinen, E., Ryu, D., Spincemaille, P., Vander Elst, I., Windmolders, P., Thevissen, K, Cammue, B. P. A., Van Pelt, J., Fransis, S., Van Eyken, P., Groote, C. C.-D., Van Veldhoven, P. P., Bedossa, P., Nevens, F., Auwerx, J., & Cassiman, D. (2015). Roux-en-y gastric bypass attenuates hepatic mitochondrial dysfunction in mice with non-alcoholic steatohepatitis. Gut, 64(4), 673-683.
Vlizlo, V. V., Fedoruk, R. S., & Ratych, I. B. (2012). Laboratorni metody doslidzhen u biolohiyi, tvarynnytstvi ta veterynarniy medytsyni [Laboratory methods of investigation in biology, stock-breeding and veterinary]. Spolom, Lviv (in Ukrainian).
Vyshtakaliuk, A. B., Nazarov, N. G., Porfiriev, A. G., Zueva, I. V., Minnechanova, O. A., Mayatina, O. V., Reznik, V. S., Zobov, V. V., & Nicolskyi, E. E. (2015). The influence of the Xymedon preparation (Hydroxyethyldimethyldihydropyrimidine) on the rat liver recovery under toxic damage induced by carbon tetrachloride. Biochemistry, Biophysics and Molecular Biology, 462(1), 143-146.
