CC BY
119
УДК 615.322:615.451.16:674.032.462.22 ТР1НУС К.Ф.
Приватний вищий навчальний заклад «М/жнародна академ/я екологИ та медицини», ДНУ «Науково-практичний центр проф/лактично! та кл/н/чно! медицини» Державного управл/ння справами, м. Ки!в
BiOEKBiBAAEHTHiCTb ЛкАРСЬКИХ 3ACOBÍB 3 EKCTPAKTiB riHKfO ДВОЛОПАТЕВОГО (EGB 761)
Резюме. У сmаmmi розглянутi питання бiоеквiвалентностi р1зних nреnаратiв на основi екстрактiв гнкго блоби, а також оцшено ефективнсть лкування разними видами ноотротв. Наведет до^дження ефективностi препарату Танакан (ЕОЪ 761) для лкування помiрних когнтивних розладiв, вказат результати вiдповiдних мiжнародних до^джень, у тому чи^ Кокрашвських звiтiв. Описуеться до^дження яксного та кльксного складу деяких препаратiв гткго бшоби, зокрема оригнального препарату Танакан (ЕОЪ 761). Продемонстроват результати свiдчать про ктотщ вiдмшностi у складi деяких препаратiв гнкго блоби, наявних на украшському ринку. Ключовг слова: помiрнi когштивш розлади, пам'ять, бюе^валентшсть, Танакан.
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ПРАКТИКУЮЧОМУ НЕВРОЛОГУ /TO PRACTICING NEUROLOGIST/
Цшова полпика
У бврош цшова стратепя при оцшщ ефектив-hoctí лшування виявляеться pÍ3H0K>. Зокрема, у Польщi користь вщ лшв визначають як оптимальне вщношення ефективност до вартост препарату [43]. У бшьш заможних крашах, Норвеги [41] та Нидерландах [46], ураховують варпсть лшування, але основний акцент роблять на позитивному ефект медикаменту. Для Украши, особливо в умовах кризи, варпсть препарату виявляеться одним iз найважли-вiших показникiв.
BapTicTb бренда та генерика
Вартють брендового препарату завжди виявляеться бiльшою за рахунок витрат на розробку. Тому генери-ки у рядi випадкiв становлять неабиякий штерес для бiднiших верств населення. Тут постае питання про е^валентшсть генериыв.
Бiоеквiвaлентнicть
Бiоеквiвалентнiсть — це термш у фармакокiнетицi, який вживають для визначення бюлопчно! одна-ковост двох окремих препаратiв iз данною дшчою речовиною in vivo. Якщо два препарати визначають як бюе^валентш, значить, вони мають бути одна-ковими для будь-якого намiру та мети.
Бшьше того, стверджують, що бiоеквiвалент-шсть — це «коли два фармацевтичних продукти виявляються фармацевтично еквiвалентними та !х бiокiнетика (швидшсть та характер поширення в тканинах, шляхи та термши виведення) шсля введення в однакових молярних дозах подiбнi на-стiльки, що 1х профiлi як ефективностi, так i безпеки будуть значною мiрою щентичними. Фармацев-тична еквiвалентнiсть вимагае однаково! кiлькостi щентично! дшчо! речовини (речовин), тако! само! форми дозування, однакового шляху введення та едиш або подiбнi стандарти оцшки» [4]. Подiбний термiн використовуе Американська адмiнiстрацiя з контролю харчових продукпв та медикаментозних засобiв, United States Food and Drug Administration (FDA) [8]. При визначенш бiоеквiвалентности двох продуктiв, таких як наявний на ринку брен-
Адреса для листування з автором: Тршус Костянтин Федорович 01014, м. Кив, вул. Верхня, 5
ДНУ «Науково-практичний центр профтактично! та клгтчно! медицини» Державного управлшня справами E-mail: [email protected]
© Тршус К.Ф., 2015
© «Мгжнародний невролопчний журнал», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
довии продукт та можливии для виведення на ринок генеричниИ (похГдний) продукт, необхГдне проведення аналiзу складових обох продуктГв та фармакокiнетичне дослГдження, у якому препара-ти вводять у перехресному варiантi добровольцям, часто здоровим, але нерГдко хворим особам. Зразки сироватки чи плазми кровi аналiзують Í3 необхiдною регулярнiстю, оцшюючи як концентрацiю основно'1 речовини, так i 11 метаболiти. У випадках, коли рiвнi концентрацй не визначеш та 1'х неможливо зiставити (наприклад, iнгаляцiИнi кортикостеро!ди), основну увагу звертають на кiнцевi точки фармакодинамiки, а не фармакокшетики. Для порiвняння фармако-кiнетики використовують такi фармакокiнетичнi показники, як динамГка абсорбцй, поширення по органах i тканинах та виведення, зокрема час до-сягнення шково'1 концентрацй' (T ), латентний час абсорбцй' (tj), пiкова концентрацiя (Cmax), час нашв-виведення. Дослiдження потрiбно проводити з кшь-кома рiзними дозами, особливо якщо препарат де-монструе нелiнiИну фармакокiнетику. Обов'язковим також е анаиз кореляцГ! in vitro — in vivo (IVIVC). На ринках АвстралГ!, бвропи та США нормативш акти вимагають, щоб бiоеквiвалентнiсть знаходилась у межах 90% довiрчого штервалу (90% CI), а пiкова концентращя Cmax, крива наростання концентрацй' AUC0-t та крива спаду концентрацй' AUC^^ були в дiапазонi 0,80—1,25. Tmax мае також бути однаковим для двох продуктГв [11]. У США додатково вивчають фармакокiнетику натще та шсля специфГчно! для дГ! даного препарату mí [8].
Kom6íhobohí препарати
У сучaснiИ терапп частим е вживання комбшацш препaрaтiв Гз метою досягнення максимального ефек-ту та зменшення побГчно! дГ1 окремих лГкарських засо-бГв. Наприклад, в онкологи типовим е використання хГмютерапп разом з шпбггорами зворотного захвату серотоншу для пригнГчення нудоти та нестримно'1 блювоти, викликано! токсичними хГмютерапевтични-ми онкостатиками. У цГлому при взаемодГ! лГкарських засобГв можливГ декГлька !х ефектГв, а саме: адитивний (ефект комбшацп дорГвнюе сумГ ефектГв препаратГв при вживаннГ окремо), ГнгГбГторний (пригнГчення, ефектившсть комбшацп менша вГд суми ефектГв препаратГв, уживаних окремо) та потенцшючий (ефект комбшацп бшьший, нГж вГд суми ефектГв препаратГв, уживаних окремо) [40].
Група ноотропних препаралв
Серед лГкарських засобГв, якГ мають особливий вплив на якГсть життя людей, особливо! уваги за-слуговують ноотропнГ препарати. ВидГляють шм груп таких препаратГв: 1) синтетичш похГднГ вГтамГнГв B i D; 2) природш ноотропи; 3) пептидш ноотропи; 4) лГки-стимулятори; 5) рацетами; 6) глутаматерпчш
препарати; 7) холш та промГжнГ продукти утворення ацетилхолшу (АХ).
ПохГднГ BÍTaMÍHÍB В та D включають похГдний вГд вггамшу B1 сульбутамГн та вГд B6 — пГринГтрол (пГри-тинол). Показано, що надлишок гомоцисте'1ну асоцГ-юеться з когштивним ураженням, а вггамши групи В знижують рГвнГ гомоцистешу [50]. КокранГвськГ сис-темнГ звгга показали, що вони пГдвищують загальну енергш органГзму, настрГй та пам'ять [21]. Вгтамш D бере участь у розвитку мозку та дГяльносп дорослого мозку. Максимум активносп виамшу D вГдзначають у гГпокампГ та мозочку [7]. Препарати використовують як окремо, так i в комбшацп.
Пептидш ноотропи досить рГзняться мГж собою, !х ушкальною рисою е висока афшшсть до пепти-дГв. Вони також вГдрГзняються шляхами введення. Ноопепт вводять перорально, семакс (гептапептид, видшений Гз гормона стресу кортикотрошну) вводять Гнтраназально, церебролГзин — внутршньовенно [20].
Лiки-стимулятори (smart drugs), або тошзатори, пГдвищують життевГ сили органГзму, працездатшсть та Гнтелект, але викликають залежнГсть, тому 1'х не реко-мендують для щоденного чи тривалого використання. Бшьше того, за фазою збудження настае фаза пригнГчення. Рецептор, пов'язаний зГ слгдовими амГнами (trace amine-associated receptor 1 (TAAR1)), називають так за його властивГсть зв'язувати ендогенш амГни в низьких концентрацГях. Серед його агонГстГв найбГльш популярш похГднГ амфетамГну, якГ викликають ефекти, подГбш до дГ1 ендогенного фенетиламшу, адерал, дек-строамфетамГн, метилфенГдат та людекстроамфетамш [35]. 6вгеро1ки (армодафГнГл, модафшГл) забезпечують робочу активнГсть, особливо в осГб, що тривалий час не мали змоги виспатись [34]. МетааналГз 41 плаце-бо-контрольованого дослГдження з подвшним слГпим контролем показав, що палшня мае значний позитив-ний ефект на тонку моторну вичГкувальну точшсть та час вГдповГдГ, орГентувальну реакцГю, короткочасну епГзодичну та робочу пам'ять [19]. Показано, що ксантини (кофе'1н, теофшн, теобромГн) пГдвищують активнГсть, виконання та пам'ять [47].
Глутаматерпчш препарати: ампакши (агошс-ти AMPAR чи квГсквалата) та антагонГсти NMDA (N-methyl-D-aspartate) рецепторГв. АмпакГни — це клас речовин, якГ пГдвищують увагу та полегшують навчання та пам'ять, вони не викликають безсоння. На сьогодш розроблено п'ять класГв ампакшових препаратГв [42]:
1. ПохГднГ шролГдину, рацетами (пГрацетам та анГ-рацетам).
2. Група препаратГв АХ з бензошшперидиновими структурами.
3. ПохГднГ бензотГазиду (циклотГазид, IDRA-21).
4. БГарилпропГлсульфонамГди (LY-392098, LY-404187, LY-451646, LY-503430 та ушфГрам).
5. ПохГднГ бензилпГперазину (сунГфГрам).
Глутамiнергiчну активнiсть вважають важливою складовою когштивно! функцп. Рацетами мають не-високу глутамiнергiчну активнiсть. Найвищу глута-мiнергiчну активнiсть мають сунiфiрам та унiфiрам. На сьогоднi ампакiни розглядають з погляду ряду розладiв, що включають зниження розумових здат-ностей, таких як хвороба Альцгеймера та Паркшсона, шизофренiя, резистентна до терапп депресiя.
NMDA-рецептор е ще одним глутаматним рецептором, який контролюе когштивну функщю [27]. До них належать D-серин, ACPL, амшоцикло-пропанкарбоксилова кислота, D-циклосерин, цис-2,3-пiперидиндикарбоксилова кислота, L-аспартат, квiнолiнат, гомоцистерат, L-аланiн. Вони мають антигалюциногенний ефект i також запропоноваш для лiкування бокового амiотрофiчного склерозу. На-впаки, антагонiсти NMDA-рецепторiв покращують когнiтивну функцiю. Окрiм того, це анестетики, яы мають небезпечну побiчну дiю — галюциногенний вплив. Тому !х вiдносять до рекреацшних лiкiв. До них належать амантадин, кетамш, мемантин, меток-сетамiн, фенциклгдин, закис азоту (веселящий газ), декстрометорфан та декстрорфан, рилузол, ксенон, канабющи, конантокiни, гуперзин А, етанол, свинець (Pb2+), атомоксетин.
Холiномiметики мають особливе значення в шд-тримцi функцш старiючого органiзму [39]. У природi фосфатидилхолiн, який у подальшому перетворюеться на ацетилхолш, живi органiзми отримують iз про-дуктiв харчування, зокрема з лецитину соевих. Фос-фатидилхолш являе собою фосфолiпiд, який разом з омега-3 жирними кислотами покращуе функцп мозку та iнтелектуальний розвиток дггей [32]. Бiтартрат та цитрат холшу мають найвищi рiвнi абсорбцп в системi травлення. Ацетил-L-карнiтин (аcetyl-L-сarnitine, ALCAR) при дисощацп формуе ацетил-коензим А, який при агрегацп з холшом утворюе АХ. Для бшьшо! ефективностi ALCAR слiд комбiнувати з солями холь ну. Центрофеноксин е попередником АХ, частково вш е похгдним диметиламiноетанолу (DMAE). На вщмшу вiд фосфатидилхолiну та солей холшу центрофеноксин мае виражений ноотропний ефект при монотера-пп. DMAE вважають бiохiмiчним попередником АХ, вш з'еднуеться з фосфолiпiдами мембран нейрошв та, будучи антиоксидантом, пiдвищуе !х текучiсть та проникнiсть [57]. Дослгдження показали, що DMAE, особливо в комбшацп з вiтамiнами та мшералами [14], позитивно впливае на стан та настрш у хворих iз тяжким емоцiйним дисбалансом та покращуе увагу у дггей з гшерынезами [25]. Альфа-GPC (Alpha GPC) е найактившшим продуктом серед усГх ресурав холшу, вiдрiзняеться значним ноотропним ефектом та вгдсутшстю головного болю серед побГчних реакцiй. Серед найбгльш ефективних лiкарських засобiв, що шдвищують рiвень АХ, е цитиколш. Вш добре про-никае через гематоенцефалГчний бар'ер та видгляе в
мозку вшьний холiн, що дае змогу шдвищити кон-центрацiю АХ. Вш мае виражений ноотропний ефект, навпъ при монотерапп, та менше побiчних ефектiв, нiж iншi джерела холшу. Цитиколш уживають при когнiтивних порушеннях, пiсля iнсульту та при травмi голови, хворобi Альцгеймера, вiковiй втрат пам'ятi. Вiн вiдновлюе структуру кштинних лiпiдiв та функцii багатьох нейротрансмiтерiв [15]. Iнгiбiтори холшес-терази зменшують розпад АХ, що позитивно впливае на хворих iз недостатнiстю цього медiатора. Найбiльш популярними е ремшш (галантамiн), арисепт (до-непезил), неостигмш, местинон (пiридостигмiн) та елексон (ривастигмш). Вони виявились ефективними при синдромi постуральноi тахiкардii, апатii, хворобi Альцгеймера, деменци з тiльцями Левi, паркiнсонiзмi та хворобi Паркiнсона, порушеннях пам'яп та за-своення [10].
Рацетами належать до найбшьш популярних ноо-тропiв, якi покращують когнiтивнi функцп [30]. До цього класу належать шрацетам, анiрацетам, оксира-цетам, прамiрацетам, фенiлпiрацетам, леветирацетам, нефiрацетам, небрацетам i колурацетам. Серед них прамiрацетам вважають найбшьш потужним [45]. Вш покращуе настрш [33], у плацебо-контрольованому дослщженш з подвшним слiпим контролем було ви-явлено полегшення засвоення та запам'ятовування ^в, фраз, описiв, полшшення уваги та орiентацii в просторi [38], а також його здатшсть захищати нейро-ни вiд токсичних продукпв, уповiльнювати старiння, пiдвищуючи рiвнi синтетази закису азоту в корi мозку [12] та гальмуючи пропшендопептидазу [52]. Препарат знижуе амнезш, викликану скополамiном [6], та прискорюе усунення стороннiх ефектiв фiзостигмiну та оксотреморину [17].
Проведеш дослiдження американського ринку [58] показали, що найчастше застосовують поеднання прамiрацетаму з альфа^РС (донатор холiну) або цитиколiном. Важливо вiдзначити, що е дешевшi ре-сурси холiну, типу бiтартратiв, яы також потенцiюють дiю рацетамiв, але самi по собi не мають ноотропного ефекту. Поеднання донаторiв холшу з рацетамами посилюе дiю рацетамiв та зменшуе побiчнi реакцП. 1нший популярний комплекс РАОС забезпечуе цшу низку ефектiв: ноотропний (пiрацетам), покращання настрою (анiрацетам) та загальну стимуляцш (окси-рацетам).
Природнi ноотропи
Вiнпоцетин являе собою нашвсинтетичний ал-кало'1д, видшений iз барвiнка хрещатого. У деяких крашах його призначають для лшування деменцП, хвороби Альцгеймера та Паркшсона. Дослщження його дП на пам'ять показали добрi результати, але в Кокрашвських звiтах !'х не визнали достатшми, через що вiнпоцетин не використовують у захщнш медицинi.
Гуперзин А видшяють i3 певних ввддв моху, що росте в Швденно-Схщнш Ази. Його використовують як харчову добавку з ноотропними властивостями завдяки його здатност пригшчувати ацетилхолiн-естеразу.
Бакопа моньера — квiтуча трав'яниста рослина, яка росте у вологих мюцях Швденно1 Азп та Швшчно1 Америки. Покращуе пам'ять та е потужним антиокси-дантом. У клiнiчних дослщженнях i3 подвiйним слiпим контролем показано, що ll складовi бакопасапонiни мають властивостi природного тонiзатора та покра-щують пам'ять [44].
Корiнь женьшеню: у чисельних кшшчних досль дженнях на здорових добровольцях показан покра-щання точностi памятi, швидкостi виконання завдань на уважшсть, виконання арифметичних завдань, а також зменшення втоми та шдвищення настрою [24].
Гриб герицш гребiнчастий (левова грива) покращував когнiтивнi властивостi у подвiйних слших плацебо-контрольованих дослщженнях у паралельних групах [36].
1зофлавони со! в подвшних слiпих плацебо-конт-рольованих дослщженнях показали позитивний вплив на просторову пам'ять [53]. Ще в одних схожих досль дженнях показано покращання виконання когнiтивних завдань, у тому чи^ полiпшення зорово-просторово! пам'ятi та конструктуювання, швидкостi мовлення, але попршення функцп виконання тестiв [16].
Iншi лiки з ноотропними ефектами: мелюа аптечна, шавлiя лiкарська, валерiана, куркума, галат ешгало-катехiну та звiробiй — мають у складi протизапальш, антибiотичнi, нейропротекторнi та антидепресивнi речовини з надзвичайно низькою чутливютю [24].
Ушкальним з погляду описаних вище проблем е екстракт гiнкго дволопатевого (EGb 761). Згiдно з результатами метааналiзу 29 клiнiчних дослщжень, «чпхо доведено, що його вживання покращуе селективну увагу, деякi виконавчi процеси та довготривалу пам'ять на вербальш та невербальнi завдання» [23]. Вщповщно до огляду лiтератури Барретта [2], EGb виявився ефективним у таких випадках: кохлеовестибулярний синдром (запамо-рочення), порушення координаци [18], при ендогенному вушному шумi, раптовiй втрат слуху (sudden hearing loss, SHL), макулодистрофи. Вiн покращуе здатнiсть об-робляти iнформацiю, справляе позитивний вплив при когштивних (включно з вшовими) розладах та перемiжнiй кульгавостi [3, 5, 48] та навггь при спричиненш прийомом антидепресантiв статевiй дисфункци [9].
EGb 761 мае комплексний мехашзм дп на молекулярному та клгганному рiвнях: нейтралiзацiя вшьних радикалiв, вплив на експресiю гешв, пригнiчення агрегаци Р-амто1ду, захист вщ токсичностi Р-амто1ду, пiдвищення активностi у-секретаз, iндукцiя аполшо-протешу E, стимулящя цитохром-С-оксидази, захист мiтохондрiй, захист вщ апоптозу, вплив на рецептори нейромедiаторiв. Його дiя пов'язана з дезагрегащею еритроцитiв, розширенням капiлярiв, артерiол та ве-
нул, покращанням метаболiзму нервових клiтин. Bíh мае також антиоксидантну дш [13]. Бачимо, що ця речовина мае майже bcí властивост описаних вище препарапв. Це можна пояснити великою кшьыстю активних речовин у складi EGb 761, яы потенцiюють дiю одна одно!. «Цше бiльше за суму його частин» (Аристотель, «Метафiзика»).
Важливу роль у механiзмi дп вщграють дитерпе-новi лактони, структурованi на гшкголщнш або на бiлобалiднiй основь Основа, скелет гiнкголiдiв являе собою досить жорстку структуру, що складаеться з гек-сациклiчного С20-трилактону. Пнкголщ В полегшуе екзоцитоз глутамату [55].
Конкретний склад стандартного EGb 761 мае становити: 24 % (22—27 %) флавоно!дних глшозвддв, представлених переважно флавонол-О-глшозидами, 6 % (5—7 %) терпенових лактошв, представлених гшкголщами A, B, С, M i J (3,1 %, 2,8-3,4 %) та бшо-балщами (2,9 %, 2,6-3,2 %). До флавоно!дних глшо-звддв належать також аглiкони, кемферол, кверцетин та iзорамнетин. Якiсну та ктькюну оцiнку складових екстракту гiнкго проводять за допомогою рщко! хроматографа високо! роздшьно! здатностi [51].
Спроби визначити внесок кожного з компоненпв показали таке. Окислений лшопротеш низько! щть-ности (ox-LDL) являе собою важливий фактор ризику атеросклерозу. Вш зв'язуеться з лецитиноподiбним рецептором ендотелiальноl стiнки кровоносних судин (LOX-1) та бере участь у процесах формування стресу, циток1нових реакцiй, некрозу клггин та атеросклерозу [31]. Причому пнкголщ В мае антиоксидантнi та протизапальш властивост щодо ендотелiальних та нервових клгган за рахунок блокади рецептора до фактора активаци тромбоцплв. Тобто гiнкголiд В являе собою цтьовий засiб, що захищае ендотелiальнi клiтини [56], сприяе дезагрегаци [28], блокуе атерогенез та запалення судин [29].
Сесквiтерпеновий бiлобалiд дослщжували in vitro та in vivo щодо пригшчення росту трофозойних (Pneumocystis carinii) в iмунодефiцитних органiзмiв. Для порiвняння використовували комбiнацiю три-метоприму з сульфаметоксазолом. Оптимютичш результати вказують на можливiсть використання цього бшобалщу для лiкування та профiлактики трофозойних шфекцш [1].
Окисний стрес як наслiдок надмiрноl продукцй' висо-кореактивних перекисних сполук чи знижено! захисно! здатностi до нього вважають головним фактором патофь зiологiчного процесу ряду захворювань та старiння. Дуже висока антиоксидантна активнiсть кверцетину в складi EGb 761 може пояснити його захисну актившсть проти тяжкого термального стресу та зменшення накопичення маркера старшня лшофусцину [22]. А молекулярш до-слiдження показали, що кверцетин модулюе експресiю генiв, пов'язану з оксидантним стресом та системою антиоксидантного захисту [37].
Таблиця 1. Екв1валентн1сть за складом екстра^в пнкго блоби, що представлен!
на фармацевтичному ринку США
Препарат в а ш О Доза, мг екстракту Стандарти-зац1я, указана в шструкцГГ, флавонощш гл1козиди, лактонов1 терпени,% Рекомендована добова доза, к-сть таблеток або капсул Галешчна форма Флавонощш гл1козиди, вщсоток в екстракп (n) Терпенов! лактони, в1дсоток в екстракт1 (n) Пнкголева кислота, ppm (n)
6 802241P 40 24 3 Капсули 32,12 ± 1,72 (18) 10,57 ± 0,30 (12) 47 968 ± 6574 (2)
7 71047 50 24 1 Таблетки 27,69 ± 0,33 (12) 8,74 ± 2,65 (12) 3082 ± 148 (2)
8 4136812 30 24 3-4 Таблетки 24,60 ± 0,27 (6) 8,91 ± 1,78 (12) 2991 ± 36 (2)
9 IF13085 40 24 3 Капсули 26,80 ± 0,82 (12) 7,82 ± 0,83 (12) 7293 ± 88 (2)
10 808169 60 24 2 Таблетки 24,59 ± 0,57 (6) 5,90 ± 0,18 (18) < 500 (2)
11 70564 60 24,6 1-2 Капсули 24,54 ± 0,39 (6) 6,91 ± 1,16 (12) 27 400 ± 465 (4)
12 610004 60 24,6 2 Таблетки 26,71 ± 0,62 (6) 6,61 ± 1,12 (6) 1522 ± 85 (2)
13 610040 60 24,7 2 Таблетки 29,26 ± 0,47 (10) 10,79 ± 0,22 (6) 2924±223(2)
Рисунок 1. Хроматограф'мш дан для стандартного препарату пнкго блоби, Танакану та компани «Астрафарм»
Вплив на когштивш функци пов'язаний iз присшком, який формуе сприйняття простору, орieнтацiю в просторi та взаeмодiю з ним. Показано, що ЕОЪ 761 мае значний вплив як на рiвнi периферичного рецептора, так i на цен-тральнi структури всie! присшково! системи [54].
Приклади бiоеквiвалентностi
Важливо, що препарати ЕОЪ 761 мають мiстити менше нiж 0,005 % токсично! пнкголево! кислоти [49]. Проведений аналiз процентного складу флавоно!дних глiкозидiв, терпенових лактонiв i пнкголево! кислоти в деяких екстрактах гiнкго бтоби, присутнiх на ринку США, показав, що навпъ у цiй кра!ш не всi екстракти були е^валентш за складом (табл. 1).
бдиним препаратом (видiлений в табл. 1 жирним шрифтом), що повнютю вщповщае стандарту, е лшар-ський зашб Танакан, вироблений компанieю «1псен Фарма» [26].
Ситуацiя в Украíнi
Аналiз ринку Укра!ни щодо ЕбЪ 761 продемон-стрував наявнiсть оригiнального брендового препарату Танакан та илькох генериив. Серед найдешевших гене-рик1в — препарат пнкго бтоби компани «Астрафарм». Були проведет дослщження з метою ан&тзу бюекшва-лентностi названих препарапв. Хроматографiчнi данi, наведенi на рис. 1, отримаш пiд час анатзу, проведеного компанieю «1псен» у Франц!! у квiтнi 2015 року.
Абсолютно очевидним e факт, що Танакан в1зуально повнiстю вiдповiдаe стандарту, а препарат, випущений компанieю «Астрафарм», ш. Бiльш детальний аналiз показав, що хроматографiчний спектр для стандартного препарату маe такий вигляд (рис. 2).
Хроматографiчний спектр Танакану наведено на рис. 3.
Хроматографiчний спектр для препарату пнкго бтоби компани «Астрафарм» наведено на рис. 4.
Рисунок 2. Хроматограф'мний спектр для стандартного препарату
Рисунок 3. Хроматограф'мний спектр для Танакану
Рисунок 4. Хроматограф1чний спектр для препарату пнкго блоби компани «Астрафарм»
Очевидна рiзниця структури препарапв створюе велик! сумнiви щодо ix бюе^валентность
Висновки
1. Основш вимоги до генеричних препарапв сьогоднi — вщповщнють стандартам якостi, ефективностi та безпечност оригшальних лiкарськиx засобiв. Ге-нерики повинш бути терапевтично е^валентними та взаемозамшними. Цi вимоги, що висуваються до генерикiв, якi виробляються рiзними фармацевтич-ними компанiями з використанням рiзного облад-нання, рiзниx технолопчних процесiв i субстанцiй, об'еднуються в понята бiологiчноi е^валентносп (бюе^валентнють). Сьогодш бiоеквiвалентнiсть як показник якостi лшарських засобiв i ix терапевтичноi ефективност е основною вимогою при реестрацп генеричних лiкарськиx препаратiв. Разом i3 тим бюе^валентнють деяких генеричних препарапв, на-явних на украшському ринку, викликае обгрунтованi сумнiви.
2. Як показали результати проведенного дослщження, у якому аналiзувався склад лiкарськиx засобiв, структура препарату гiнкго бiлоби компани «Астрафарм» суттево вiдрiзняеться вiд стандарту EGb 761.
3. Фармакологiчна та клМчна дiя препарату гiнкго бтоби компанй' «Астрафарм» потребуе вивчення. На разi за вiдсутностi вiрогiдниx даних про клшчш ефекти за-значеного препарату необидно з обережнютю тдходити до використання даного засобу в широкш клiнiчнiй практицi.
Список лператури
1. Atzori C., Bruno A., Chichino G, Bombardelli E, Scaglia M, Ghione M. Activity of bilobalide, a sesquiterpene from Ginkgo biloba, on Pneumocystis carinii//Antimicrob. Agents Chemother. — 1993 Jul. — 37 (7). — 1492-1496. PMCID: PMC188000.
2. Barrett M. The Handbook of Clinically Tested Herbal Remedies 9780789027238.
3. Bauer U. Six month double-blind randomized clinical trial of Ginkgo biloba extract versus placebo in two parallel groups in patients suffering from peripheral arterial insufficiency // ArzneimittelForschung. — 1984. — 34. — 716-720,
4. Birkett D.J. Generics — equal or not? // Aust. Prescr — 2003. — 26. — 85-7.
5. Blume J. et al. Placebokontrollierte Doppelblindstudie z,ur Wirksamkeit von Ginkgo biloba-Spezialextrakt EGb 761 bei austrainierten Patienten mit Claudicatio intermittens // VASA. — 1996. — 2. — 1-11.
6. Brust P. Reversal of scopolamine-induced alterations of choline transport across the blood-brain barrier by the nootropics piracetam and pramiracetam//Arzneim.-Forsch. DrugRex. — 1989. — 39. — 1220-1222.
7. Buell J.S., Scott T.M., Dawson-Hughes B., Dallal G.E., Rosenberg I.H., Folstein M.F., Tucker K.L. Vitamin D is associated with cognitive function in elders receiving home health services // J. Gerontol. a Biol. Sci. Med. Sci. — Aug 2009. — 64, 8. — 888-95. doi: 10.1093/gerona/glp032. PMC 2981461. PMID 19377013.
8. Center for Drug Evaluation and Research (2003). Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally
Administered Drug Products — General Considerations. United States Food and Drug Administration.
9. Cohen A.J., Bartlik B. Ginkgo biloba for antidepressant-induced sexual dysfunction // J. Sex Marital. Ther. — 1998 Apr-Jun. — 24 (2). — 139-43.
10. Colovic M.B., Krstic D.Z., Lazarevic-Pasti T.D., Bon-dzic A.M., Vasic V.M. Acetylcholinesterase Inhibitors: Pharmacology and Toxicology // Current Neuropharmacology. — 2013. — 11,
3. — 315-335. doi: 10.2174/1570159X11311030006.
11. Committee for Medicinal Products for Human Use (20 January 2010). Guideline on the Investigation of Bioequivalence. European Medicines Agency. Retrieved 21 April 2011.
12. Corasaniti M.T., Paoletti A.M., Palma E., Granato T., Navarra M., Nistico G. Systemic Administration of Pramiracetam increases Nitric Oxide Syntase Activity in the Cerebral Cortex of the Rat// Functional Neurology. — 1995. — 10, 3. — 151-155.
13. DeFeudis F.V. Ginkgo biloba extract (egb 761): pharmacological activities and clinical applications. — Paris: Elsevier, Editions Scientifiques, 1991. — 1187p.
14. Dimpfel W., Wedekind W., Keplinger I. Efficacy ofdimethy-laminoethanol (DMAE) containing vitamin-mineral drug combination on EEG patterns in the presence of different emotional states // Eur. J. Med. Res. — May 2003. — 8,5. — 183-91. PMID 12844472.
15. Fioravanti M., Buckley A.E. Citicoline (Cognizin) in the treatment of cognitive impairment // Clin. Interv. Aging. — Sep 2006. — 1, 3. — 247-251. PMCID: PMC2695184.
16. Gleason C.E., Carlsson C.M., Barnet J.H., Meade S.A., SetchellK.D., Atwood C.S., Johnson S.C., Ries M.L., Asthana S. A preliminary study of the safety, feasibility and cognitive efficacy of soy isoflavone supplements in older men and women //Age Ageing. — January 2009. — 38,1. — 86-93. doi: 10.1093/ageing/afn227. PMC 2720778. PMID 19054783.
17. Gower A.J., Tricklebank M.D., The effects of cholinergic drugs support an avoidance learning hypothesis of brief foot shock-induced analgesia // Neuropharmacology. — 1986. — 25. — 11611166.
18. HaguenauerJ.P. et al. Traitementdes troubles de l'equilibre par l'extrait de Ginkgo biloba//Presse medicale. — 1986. — 15. — 15691572.
19. Heishman S.J., Kleykamp B.A., Singleton E.G. Meta-analysis of the acute effects of nicotine and smoking on human performance//Psychopharmacology (Berl.). — June 2010. — 210,
4. — 453-69. doi: 10.1007/s00213-010-1848-1. PMC 3151730. PMID 20414766. Retrieved March 23, 2012.
20. Hong Z., Moessler H., Bornstein N., et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial to evaluate the safety and efficacy of cerebrolysin in patients with acute ischemic stroke in Asla-Casta // Int. J. Stroke. — 2009. — 4. — 406-412.
21. Jia X., McNeill G., AvenellA. Does taking vitamin, mineral and fatty acid supplements prevent cognitive decline? A systematic review of randomized controlled trials// J. Hum. Nutr. Diet. — August 2008. — 21, 4. — 317-336. doi: 10.1111/j.1365-277X.200800887.x. PMID 18721399.
22. Kampkotter A, Nkwonkam C.G., ZurawskiR.F., Timpel C., Chovolou Y., Watjen W., KahlR. Investigations of protective effects of the flavonoids quercetin and rutin on stress resistance in the model organism Caenorhabditis elegans// Toxicology. — 2007May 5. — 234 (1-2). — 113-23. Epub 2007 Feb 21. PMID: 17376580 [PubMed — indexed for MEDLINE].
23. Kaschel R. Ginkgo biloba: specificity of neuropsychological improvement — a selective review in search of differential effects// Human Psychopharmacol. — 2009. — 24, 5. — 345-370. doi: 10.1002/hup.1037. PMID 19551805.
24. Kennedy D.O., Wightman E.L. Herbal extracts and phy-tochemicals: plant secondary metabolites and the enhancement of human brain function // Adv. Nutr. — Jan 2011. — 2, 1. — 32-50. doi: 10.3945/an.110.000117. PMID 22211188.
25. KnobelM. Approach to a combined pharmacologic therapy of childhood hyperkinesis//Behav. Neuropsychiatry.— 1974. — 6. — 1-12, 87-90. PMID 4619768.
26. Kressmann S., Muller W.E., Blume H.H. Pharmacological quality of different Ginkgo biloba brands // J. of Pharmacy & Pharmacol. — 2002. — 54. — 661-669.
27. Li F., Tsien J.Z. Memory and the NMDA receptors // N. Engl. J. Med. — 2009. — 361, 3. — 302-303. doi: 10.1056/ NEJMcibr0902052. PMC 3703758. PMID 19605837.
28. Li R.., Chen B., Wu W., Bao L., Li J. et al. Ginkgolide B suppresses intercellular adhesion molecule-1 expression via blocking nuclear factor-kB activation in human vascular endothelial cells stimulated by oxidized low-density lipoprotein // J. Pharmacol. Sci. — 2009. — 110. — 362-9 [PubMed].
29. Liu X., Zhao G., Yan Y., Bao L., Chen B. et al. Ginkgolide B reduces atherogenesis and vascular inflammation in ApoE-/-mice // PLoS One. — 2012. — 7. — e36237. [PMC free article] [PubMed].
30. MalenkaR.C., NestlerE.J., Hyman S.E. Chapter 13:Higher Cognitive Function and Behavioral Control// Sydor A., Brown R.Y. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience. — 2nded. — New York: McGraw-Hill Medical, 2009. — 318p.
31. Ma L., LiuX., Zhao Y., Chen B., LiX. and QiR.. Ginkgolide B Reduces LOX-1 Expression by Inhibiting Akt Phosphorylation and Increasing Sirt1 Expression in Oxidized LDL-Stimulated Human Umbilical Vein Endothelial Cells // PLoS One. — 2013; 8 (9). — e74769. Published online 2013 Sep 17. doi: 10.1371/journal. pone.0074769 PMCID: PMC3775799.
32. Manor I., Magen A., Keidar D., Rosen S., Tasker H., Cohen T., Richter Y., Zaaroor-Regev D., Manor Y., Weizman A. The effect of phosphatidylserine containing Omega3 fatty-acids on attention-deficit hyperactivity disorder symptoms in children: a double-blind placebo-controlled trial, followed by an open-label extension // Eur. Psychiatry. — July 2012. — 27, 5. — 335-342. doi: 10.1016/j.eurpsy.2011.05.004. PMID 21807480.
33. McLean A.Jr, Cardenas D.D., Burgess D., Gamzu E. Placebo-controlled study of pramiracetam in young males with memory and cognitive problems resulting from head injury and anoxia // Brain Inj. — 1991 Oct-Dec. — 5, 4. — 375-380. PMID: 1786500.
34. Mereu M., Bonci A., Newman A.H., Tanda G. The neurobiology of modafinil as an enhancer of cognitive performance and a potential treatment for substance use disorders // Psychopharmaco-logy (Berl.). — October 2013. — 229, 3. — 415-434. doi: 10.1007/ s00213-013-3232-4. PMID 23934211.
35. Miller G.M. The emerging role of trace amine-associated receptor 1 in the functional regulation of monoamine transporters and dopaminergic activity // J. Neurochem. — January 2011. — 116, 2. — 164-176. doi:10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x. PMC 3005101. PMID 21073468.
36. MoriK., Inatomi S., OuchiK., Azumi Y., Tuchida T. Improving effects of the mushroom Yamabushitake (Hericium erinaceus) on
mild cognitive impairment: a double-blindplacebo-controlled clinical trial//Phytotherapy Research. — March 2009. — 23,3. — 367-372. doi:10.1002/ptr.2634. PMID 18844328.
37. Moskaug J.0., Carlsen H., MyhrstadM., BlomhoffR. Molecular imaging of the biological effects of quercetin and quercetin-rich foods//Mech. Ageing Dev. — 2004Apr. — 125 (4). — 315-24. PMID:15063108.
38. Moss F., WardL.M., Sannita W.G. Stochastic resonance and sensory information processing: a tutorial and review of application // Clin. Neurophysiol. — 2004. — 115. — 267-281.
39. Muller W.E., StollL., Schubert T., Gelbmann C.M. Central cholinergic functioning and aging//Acta Psychiatr Scand. Suppl. — 1991. — 366. — 34-39.
40. Neis A.S. Principles of therapeutics // The pharmacological basis of therapeutics / Ed. by Gudman Gillman A., Roll T.W., Nies A.S., Taylor P. — 8h edition. — NY": McGrow-Hill, Inc. NY, 1993. — 62-83.
41. Norwegian Medicines Control Authority. The Norwegian guidelines for pharmacoeconomical analysis in connection with application for reimbursement. Norwegian Medicines Control Authority Department of Pharmacoeconomics. Oslo, 1999.
42. O'Neill M.J., Bleakman, D., Zimmerman D.M., Nisen-baum E.S. AMPA Receptor Potentiators for the Treatment of CNS Disorders. Current Drug Targets // CNS and Neurological Disorders. — 2004. — 3,3. — 181-194. doi: 10.2174/1568007043337508. PMID 15180479.
43. Orliewska E., Mierzejewski P. Guidelines for conducting pharmacoeconomic evaluations // Farm. Econ. — 2000. — Suppl. 1.
44. Pase M.P., Kean J., Sarris J., Neale C., Scholey A.B., Stough C. The cognitive-enhancing effects of Bacopa monnieri: a systematic review of randomized, controlled human clinical trials// The Journal of Alternative and Complementary Medicine. — July 2012. — 18, 7. — 647-652. doi:10.1089/acm.2011.0367. PMID 22747190. Retrieved March 27.
45. Pugsley T.A., Shih Y.H., Coughenour L., StewartS.F. Some neurochemicalproperties of pramiracetam (CI-879), a new cognition-enhancing agent// Drug Development Research [Internet]. — 1983 Apr 26 [cited 2012 Mar 28]. — 3. — 407-420.
46. Riteco J.A., de Heij I.J.M., van Luijn J.C.F. Dutch guidelines for pharmacoeconomic research. — Amstelveen: College voor Zorgverzekeringen, 1999.
47. Rogers P. Caffeine, mood and mental performance in everyday life // Psychology Today. — 2007. 32, 1. — 84-89. doi: 10.1111/j.1467-3010.2007.00607.x.
48. Saudreau F., Serise J.M., Pillet J. Efficacitu de l'extrait de Ginkgo biloba dans le traitement des arturiopathies obliterantes chroniques des membres inferieurs au stade III de la classification de Fontaine // Journal malade vasculare. — 1989. — 14. —177- 182.
49. Klaus-Peter Schwabe. Method of preparation of an extract from Ginkgo biloba leaves and pharmaceuticals containing the extract. U.S. Patent US5322688, issued July, 1989.
50. Selhub J., Bagley L., Miller J., Rosenberg I. B vitamins, homocysteine, and neurocognitive function in the elderly //American Journal of Clinical Nutrition. — 2000. — 71, 2. — 614S-620S. PMID 10681269.
51. Sticher O. Quality of Ginkgo preparations// Planta medica. — 1993. — 59. — 2-11
52. Tadashi Y., Kunio K., Futoshi M., Nobuhiro K., Hiroshi K., Daisuke T. Specific Inhibitors for Prolyl Endopeptidase and their
Anti-amnestic Effect // J. Pharmacobio-Din. — 1987. — 10. — 730-735.
53. Thorp A., Sinn N, Buckley J., Coates A., Howe P. Soya isoflavone supplementation enhances spatial working memory in men // Br. J. Nutr. (NLM). — Nov 2009. — 102, 9. — 1348-1354. doi:10.1017/S0007114509990201. PMID 19480732. Retrieved March 24, 2014.
54. Trinus K. Vestibular system: morpho-physiology and pathology. — Lambert Academic Publishing. 2012. — 544 p.
55. Wang S.J., Chen H.H. Ginkgolide B, a constituent ofGinkgo biloba, facilitates glutamate exocytosis from rat hippocampal nerve
terminals//Eur. J. Pharmacol. — 2005May. — 9, 514 (2—3). — 141-9. Pubmed.
56. Zhang S., Chen B., Wu W., Bao L., Qi R. Ginkgolide B reduces inflammatory protein expression in oxidized low-density lipoprotein-stimulated human vascular endothelial cells // J. Car-diovasc. Pharmacol. — 2011. — 57. — 721-7[PubMed].
57. Zs-Nagy I. On the role ofintracellular physicochemistry in quantitative gene expression duringaging and the effect ofcentrophenoxine. A review//Archives ofgerontology andgeriatrics. —1989. — 9,3. — 215-229.
58. http://peaknootropics.com/category/general/page/3/
OmpuMaHO 19.10.15 M
Тринус К.Ф.
Частное высшее учебное заведение «Международная академия экологии и медицины», ГУЗ «Научно-практический центр профилактической и клинической медицины», г. Киев БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ ЭКСТРАКТОВ ГИНКГО ДВУЛОПАСТНОГО (Е0В 761)
Резюме. В статье рассмотрены вопросы биоэквивалентности различных препаратов на основе экстрактов гинкго билобы, а также оценена эффективность лечения разными видами ноо-тропов. Представлены исследования эффективности препарата Танакан (EGb 761) для лечения умеренных когнитивных расстройств, указаны результаты соответствующих международных исследований, в том числе Кокрановских отчетов. Описано исследование качественного и количественного состава некоторых препаратов гинкго билобы, в частности оригинального препарата Танакан (EGb 761). Продемонстрированные результаты свидетельствуют о существенных различиях в составе некоторых препаратов гинкго билобы, представленных на украинском рынке.
Ключевые слова: умеренные когнитивные расстройства, память, биоэквивалентность, Танакан.
Trinus K.F.
Private High Educational Institution «International Academy
of Ecology and Medicine»,
SEI «Scientific and Practical Center of Preventive
and Clinical Medicine», Kyiv, Ukraine
BIOEQUIVALENCE OF DRUGS CONTAINING MAIDENHAIR TREE (EGB 761) Summary. The paper deals with the items ofbioeqivalency ofvarious drugs containing ginkgo biloba as well as estimates the effectiveness of treatment with different nootropic agents. There are considered the studies of Tanakan (EGb 761) effectiveness for the cure of moderate cognitive disorders and the results of the international investigations, including Cochraine reports. There are described the results of study of quantitative and qualitive composition of some agents of ginkgo biloba, particularly the original medication Tabakan (EGb 761). The demonstrated results confirms the significant variation in composition of drugs containing ginkgo biloba on the Ukrainian market.
Key words: moderate cognitive disorders, memory, bioequivalence, Tanakan.
