CC BY
0
Анестезиология и реаниматология 2022, №3, с. 46-54
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202203146
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2022, No. 3, pp. 46-54 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202203146
Безопасность применения терлипрессина в профилактике послеродовых кровотечений у с гипертензивными
расстройствами во время беременности. Многоцентровое всенаправленное когортное исследование
© Ю.С. РАСПОПИН1, 5, Н.Ю. ПЫЛАЕВА2, Е.М. ШИФМАН3, А.А. БЕЛИНИНА4, И.В. МОЛЧАНОВА4
1КГБУЗ «Краевой клинический центр охраны материнства и детства», Красноярск, Россия;
2ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Минобрнауки России, Симферополь, Россия; 3ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия; 4КГБУЗ «Алтайский краевой клинический перинатальный центр», Барнаул, Россия;
5ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Красноярск, Россия
В наших ранних сообщениях показано, что профилактическое применение терлипрессина позволяет снизить объем кро-вопотери при операции кесарева сечения (КС). Учитывая, что препарат является мощным вазопрессором, остается открытым вопрос безопасности его местного применения у женщин с гипертензивными расстройствами во время беременности. Цель исследования. Оценить безопасность местного применения терлипрессина у беременных с гипертензивными расстройствами с целью профилактики послеродовых кровотечений при операции КС.
Материал и методы. Обследовано 110 беременных женщин с гипертензивными расстройствами во время беременности и высокими факторами риска развития кровотечения. Женщины группы контроля (n=49) получали стандартную терапию согласно клиническим рекомендациям. У женщин группы исследования (n=61) стандартная профилактика дополнена введением терлипрессина в толщу миометрия. Проведена оценка системной гемодинамики, объема кровопотери, необходимости введения утеротоников второй линии и применения дополнительных методов хирургического гемостаза. Изучены осложнения, аллергические и побочные эффекты, связанные с применением терлипрессина.
Результаты. Сравнение показателей неинвазивной гемодинамики в абсолютных числах не показало статистически значимой разницы у женщин изучаемых групп на этапах операции и послеоперационного периода. При оценке дельт показателей гемодинамики отмечено снижение уровня среднего артериального давления на этапе послеоперационного наблюдения у пациенток как исследуемой группы, так и группы контроля — на 12 и 18% соответственно (p<0,05). Статистически значимое существенное различие средних значений частоты сердечных сокращений (p=0,009) и среднего артериального давления (p=0,054) отмечено только в раннем послеоперационном периоде. Средние значения шокового индекса в группах статистически значимо не различались. Изменения шокового индекса установлены только у пациенток подгруппы с кровопотерей 1000 мл группы исследования: рост составил более 60%, тогда как у женщин группы контроля — не более 40%. Частота гистерэктомий у пациенток группы контроля была в 4,3 раза выше, чем у женщин группы исследования. Заключение. Введение терлипрессина в толщу миометрия не вызывает изменения системной гемодинамики у пациенток с гипертензивными расстройствами во время беременности. На фоне применения препарата не было побочных и нежелательных реакций.
Ключевые слова: терлипрессин, преэклампсия, кровотечение, гемодинамика, кесарево сечение. ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Распопин Ю.С. — https://orcid.org/0000-0001-5550-1628; e-mail: [email protected]
Пылаева Н.Ю. — https://orcid.org/0000-0001-7220-0421
Шифман Е.М. — https://orcid.org/0000-0002-6113-8498
Белинина А.А. — e-mail: [email protected]
Молчанова И.В. — https://orcid.org/0000-0002-0741-8974
Автор, ответственный за переписку: Распопин Ю.С. — e-mail: [email protected]
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Распопин Ю.С., Пылаева Н.Ю., Шифман Е.М., Белинина А.А., Молчанова И.В. Безопасность применения терлипрессина в профилактике послеродовых кровотечений у беременных с гипертензивными расстройствами во время беременности. Многоцентровое всенаправленное когортное исследование. Анестезиология и реаниматология. 2022;3:46-54. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202203146
РЕЗЮМЕ
Safety of terlipressin in prevention of postpartum hemorrhage in pregnant women with hypertensive disorders during pregnancy: a multiple-center cohort study
© YU.S. RASPOPIN1, 5, N.YU. PYLAEVA2, E.M. SHIFMAN3, A.A. BELININA4, I.V. MOLCHANOVA4
'Regional Clinical Center for Maternal and Childhood Care, Krasnoyarsk, Russia; 2Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Russia; 3Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow, Russia; 4Altai Regional Clinical Perinatal Center, Barnaul, Russia; 5Voyno-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, Russia
ABSTRACT
Our early reports have shown that the prophylactic use of terlipressin reduces blood loss during caesarean section. Considering that the drug is a powerful vasopressor, the question of the safety of its topical use in women with hypertensive disorders during pregnancy remains open.
Purpose of the study. To assess the safety of topical application of terlipressin in pregnant women with hypertensive disorders for the prevention of postpartum hemorrhage during caesarean section.
Patients and methods. 110 pregnant women with hypertensive disorders during pregnancy and high risk factors for bleeding were examined. The control group (n=49) used standard therapy according to clinical guidelines. In the study group (n=61), standard prophylaxis was supplemented by the introduction of terlipressin into the myometrium. The assessment of systemic hemodynamics, the volume of blood loss, the need for the introduction of second-line uterotonics and additional methods of surgical hemo-stasis was carried out. Complications, allergic and side effects associated with the use of terlipressin have also been studied. Results. Comparison of non-invasive hemodynamic parameters in absolute numbers did not show a statistically significant difference in the studied groups at the stages of the operation and the postoperative period. When evaluating the deltas of hemodynamic parameters, there was a decrease in mean BP at the stage of postoperative observation both in the study and in the control group — by 12% and 18%, respectively (p<0.05). A statistically significant difference in the mean values of heart rate (p=0.009) and mean blood pressure (p=0.054) was noted only in the early postoperative period. The mean values of the shock index in the groups did not differ statistically. Changes in the shock index were shown only in the subgroup with blood loss1000 ml from the study group: the increase was more than 60%, while in the control group it was no more than 40%. The frequency of hysterectomies in the control group is 4.3 times more frequent than in the study group.
Conclusion. The use of terlipressin into the myometrium does not cause changes in systemic hemodynamics in patients with hypertensive disorders during pregnancy. Against the background of the use of the drug, no side and undesirable reactions were noted.
Keywords: terlipressin, preeclampsia, bleeding, hemodynamics, caesarean section. INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Raspopin Yu.S. — https://orcid.org/0000-0001-5550-1628; e-mail: [email protected]
Pylaeva N.Yu. — https://orcid.org/0000-0001-7220-0421
Shifman E.M. — https://orcid.org/0000-0002-6113-8498
Belinina A.A. — e-mail: [email protected]
Molchanova I.V. — https://orcid.org/0000-0002-0741-8974
Corresponding author: Raspopin Yu.S. — e-mail: [email protected]
TO CITE THIS ARTICLE:
Raspopin YuS, Pylaeva NYu, Shifman EM, Belinina AA, Molchanova IV. Safety of terlipressin in prevention of postpartum hemorrhage in pregnant women with hypertensive disorders during pregnancy: a multiple-center cohort study Russian Journal of Anaesthesiology andReanimatology = Anesteziologiya IReanimatologiya. 2022;3:46-54. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202203146
Введение
Преэклампсия (ПЭ) осложняет течение от 2 до 10% беременностей. В последние 20 лет частота гипертензивных нарушений во время беременности возросла в мире на 25% и стала причиной 50—60 тыс. ежегодных смертей. Кроме того, на каждую материнскую смерть по причине гипертензивных нарушений приходится 50—100 случаев near-miss (near-miss — беременная или родильница в критическом состоянии,ред.) [1—3].
В Российской Федерации на протяжении последнего десятилетия гипертензивные расстройства (ГР) занимают 3—4-е место в структуре причин материнской смертности с максимальным показателем у женщин в возрасте старше 35 лет. В 2016—2018 гг. ПЭ и эклампсия наряду с аку-
шерскими кровотечениями и сепсисом продолжают, как и в предыдущие годы, составлять тройку (40,3%) предотвратимых причин материнской смертности [4, 5].
Столь высокие показатели материнской смертности при ГР, безусловно, связаны с тяжелыми и жизнеугрожаю-щими осложнениями ПЭ. Результаты конфиденциального аудита материнской смертности от ПЭ и эклампсии в России в 2017—2018 гг. показали, что к основным осложнениям, приведшим к летальному исходу матерей с ПЭ, наряду с отеком головного мозга и синдромом полиорганной недостаточности, в 72% случаев относятся массивные коагу-лопатические кровотечения [5]. Довольно часто их непосредственной причиной является преждевременная отслойка плаценты [6], в других случаях — послеродовая атония матки [7, 8]. Известно также, что тяжелая ПЭ, являясь показанием к экстренному оперативному родоразрешению,
Таблица 1. Общие данные обследованных пациенток Table 1. General data of patients
Группа исследования
Группа контроля
11 ик;|;;| 1 с. 1 ь n Mean (StD) n Mean (StD) p
Возраст, годы 61 33,4 (5,8) 49 33,5 (4,9) 0,924
Рост, см 61 162,2 (7,1) 49 163,7 (6,5) 0,704
Вес, кг 61 84,0 (17,2) 49 87,0 (18,3) 0,379
Индекс массы тела, кг/м2 61 31,6 (5,9) 49 32,5 (6,6) 0,452
Срок гестации, недели 61 35,7 (3,8) 49 35,7 (3,2) 0,999
Число предшествующих 61 2,7 (2,3) 49 2,7 (2,6) 0,999
беременностей, n
Число предшествующих родов, n
61
1,6 (1,7)
49
1,3 (1,3)
0,311
относится к факторам риска релапаротомии вследствие акушерских кровотечений [9].
Безусловно, поиск новых эффективных методов и безопасных средств профилактики патологических и массивных послеродовых кровотечений у пациенток с ГР крайне актуален. С этой точки зрения терлипрессин является одним из перспективных препаратов.
Наши традиционные представления о возможности использования терлипрессина включают в себя интенсивную терапию септического шока, гепаторенального синдрома и остановку кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода [10]. Все чаще терлипрессин применяют для лечения и профилактики кровотечений в различных областях медицины, таких как гастроэнтерология, гинекология, абдоминальная и кардиохирургия [11]. С другой стороны, учитывая тот факт, что терлипрессин является вазопрессо-ром, существует опасение увеличения риска артериальной гипертензии у пациенток с ГР.
В наших ранних сообщениях показано, что профилактическое применение терлипрессина позволяет снизить объем кровопотери при операции кесарева сечения (КС), а сам препарат при местном применении является безопасным в отношении гемодинамических изменений, что особенно важно у пациенток с ГР [12, 13]. Настоящая работа является продолжением нашего многоцентрового всена-правленного когортного исследования безопасности применения терлипрессина, теперь уже у беременных с ГР.
Цель исследования — оценить безопасность местного применения терлипрессина у беременных с ГР с целью профилактики послеродовых кровотечений при операции КС.
Материал и методы
Разработка и утверждение дизайна исследования происходили под непосредственным руководством научного комитета Ассоциации акушерских анестезиологов-реаниматологов. В исследовании приняли участие два медицинских центра: КГБУЗ КККЦОМД и КГБУЗ «АККПЦ». Согласие этических комитетов на исследование получено в каждой клинике. Использование терлипрессина не противоречит инструкции по его медицинскому применению [14], а также имеется патент RU 2 709 819 С1 «Способ уменьшения кровопотери при оперативном родоразрешении у родильниц высоких групп риска» с обоснованием возможности введения терлипрессина в мышечную ткань матки [15]. Обязательным условием было наличие информированного добровольного согласия пациентки на применение препарата во время операции КС.
Набор пациентов проведен с декабря 2020 г. по декабрь 2021 г. Первоначально в исследование отобрано
124 беременных с различными формами ГР и высокими факторами риска развития кровотечения. Впоследствии 14 пациенток исключены, так как соответствовали критериям исключения. Беременных разделили на две группы: группа контроля (ГК) — 49 женщин, получали стандартную терапию согласно клиническим рекомендациям [16]; 61 женщине группы исследования (ГИ), кроме стандартной профилактики, дополнительно введен терлипрессин (Реместип, Ferring Company, Германия) (Ре-местип, «Ferring-Leciva, a.s.», Чешская Республика). Препарат вводили в толщу миометрия, в края раны матки, после пересечения пуповины плода, до отделения плаценты от плацентарной площадки, в дозе 0,4 мг (4 мл), разводили 0,9% раствором натрия хлорида до 10 мл. Дополнительно для анализа группы стратифицированы по объему кровопотери на ldt подгруппы с порогом отсечения, равным 1 000 мл (<1000 мл и >1000 мл).
Критерии включения в ГИ: наличие у беременных ГР, а также акушерских факторов риска развития тяжелых и массивных послеродовых кровотечений, описанные в предыдущих наших исследованиях [12, 13].
Критерии невключения для обеих групп: несоответствие критериям включения, тяжелая соматическая патология в стадии декомпенсации, наличие ментальных и психических расстройств, затрудняющих продуктивный контакт.
Основные антропометрические характеристики, а также сроки гестации, число предыдущих беременностей и родов представлены в табл. 1 в виде средних значений.
Родоразрешение происходило путем операции КС. Операции выполняли в условиях регионарной и общей анестезии. Контроль измеряемых параметров проводили трижды: за 24 ч до операции (Т0), сразу после операции (Т1) и на следующий день, через 24 ч после операции КС (С1).
Первичная конечная точка нашего исследования — влияние местного введения терлипрессина на системную гемодинамику в указанной популяции беременных женщин при операции КС. Для этого оценивали параметры неинвазивного артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) и шокового индекса (ШИ). Дополнительно гравиметрическим методом оценивали объем послеродовой кровопотери. Кроме того, мы рассматривали факторы, которые связаны с развитием патологической кровопотери: необходимость введения утеротоников второй линии, проведение дополнительных методов хирургического гемостаза, особенно таких, как гистерэктомия и релапаротомия. Проведена оценка клинико-лабора-торных данных, регистрация осложнений, аллергических и побочных эффектов, связанных с применением препарата терлипрессин.
Таблица 2. Сравнение факторов риска развития кровотечения у обследованных пациенток Table 2. Comparison of risk factors for bleeding between groups
Группа исследования Группа контроля
Показатели n % n % Р
Кесарево сечение в анамнезе 35 57,4 18 36,7 0,032
Кровотечение во время предыдущих родов 4 6,6 2 4,1 0,569
Коагулопатия 11 18,0 14 28,6 0,189
Экстрагенитальная патология 26 42,6 12 24,5 0,048
Преэклампсия 61 100,0 0 0,0 —
Многоплодная беременность 10 16,4 19 38,8 0,006
Многоводие 3 4,9 5 10,2 0,289
Крупный плод 2 3,3 10 20,4 0,004
Предлежание плаценты 28 45,9 13 26,5 0,037
Врастание плаценты 19 31,1 4 8,2 0,004
Преждевременная отслойка плаценты 1 1,6 1 2,0 0,875
Врожденные дефекты гемостаза 0 0,0 1 2,0 0,269
Гипотония матки во время операции 14 23,0 8 16,3 0,385
Миома матки (более 5см) 14 23,0 2 4,1 0,006
Методы статистики, которые использованы для анализа данных, включали описательную статистику (расчет средних, стандартных отклонений для числовых показателей, абсолютных и относительных частот для бинарных и категориальных переменных); ¿-критерий Стьюдента для проверки гипотезы о различии средних двух независимых выборок; критерий х2 и точный критерий Фишера для проверки различия частот и распределений частот бинарных и категориальных показателей. Уровень значимости для принятия статистической гипотезы о значимости различия установлен равным 0,05 (р<0,05) при мощности критерия 0,80. Подготовка данных к анализу и статистическая обработка проведены с помощью программных пакетов Microsoft EXCEL 2010 Proofing Tools и Statistica 12, а также стандартных библиотек программной среды R.
Результаты и обсуждение
Статистический анализ общих данных пациенток ГИ и ГК показал сопоставимость выборок обеих групп (см. табл. 1). Статистически значимое различие не получено ни по одному указанному параметру.
Оценка факторов риска развития кровотечений (табл. 2) показала статистически значимую разницу наличия большего количества в анамнезе пациенток ГИ по сравнению с женщинами ГК операций КС (57,4 и 36,7%), экстрагени-тальной патологии (42,6 и 24,5%), предлежания плаценты (45,9 и 26,5%), врастания плаценты (31,1 и 8,2%) и миомы матки более 5 см (23 и 4,1%). Таким образом, женщины ГИ более уязвимы в отношении вероятности развития крово-потери по сравнению с пациентками ГК, учитывая также то обстоятельство, что, кроме большего количества пациенток с экстрагенитальной патологией и аномалией прикрепления плаценты, в ГИ в 100% случаев включены пациентки с ГР, тогда как в ГК такие пациентки отсутствовали. У пациенток ГК чаще, чем у женщин ГИ встречались такие состояния, как многоплодная беременность (38,8 и 16,4%) и крупный плод (20,4 и 3,3%).
Увеличение риска оперативного родоразрешения у пациенток с ПЭ из ГИ, отмеченное в нашем исследовании, вызывает большие опасения в отношении вероятности развития атонических послеродовых кровотечений [17—20].
Более того, использование магния сульфата может обусловить потребность в большей интраоперационной дозе ок-ситоцина для достижения удовлетворительного сокращения матки после родов по сравнению с нормотензивными беременными, что, учитывая негативные эффекты окси-тоцина, манифестирующие при увеличении его дозы, является небезопасным. Вместе с тем карбетоцин, который ранее разрешен к использованию у пациенток с ГР [21], может несколько улучшить ситуацию. Тем не менее, пока неизвестно, как часто в подобных условиях мы будем сталкиваться с атонией матки, которая возможна на фоне применения карбетоцина [18, 22]. Можно предположить целесообразность использования не только вазопрессорного, но и ожидаемого утеротонического эффекта терлипресси-на для профилактики атонических кровотечений у пациенток с ПЭ в ГИ [23—25].
Несмотря на отсутствие статистически значимой разницы в объеме кровопотери между группами проведена сравнительная оценка частоты выполнения различных вспомогательных методов, направленных на остановку начавшегося послеродового кровотечения (табл. 3).
При оценке частоты применения хирургических методов остановки кровотечения статистически значимое различие получили между ГИ и ГК такие методы, как дисталь-ный гемостаз и гистерэктомия. Выполнение дистального гемостаза как этапа кровосберегающей технологии чаще применяли в ГИ (в 8,2% случаев), а в ГК — не выполняли. Однако гистерэктомию как самый травмирующий этап хирургического гемостаза в 4,3 раза чаще применяли в ГК по сравнению с ГИ: 28,6 и 6,6% (рис. 1). Достаточно близко подошедший к статистической значимости показатель частоты наложения компрессионных швов на матку и проведения гистерэктомии чаще встречался в ГК. Поскольку терлипрессин является мощным вазопрессором, существует риск усугубления артериальной гипертензии у пациенток с ГР. В отмеченных для наблюдения трех временных точках на этапе Т0 показано статистически значимое различие между ГИ и ГК, которое наблюдалось для средних значений систолического АД, диастолического АД и среднего АД (табл. 4, 5).
Напротив, показатели АД оказались выше в ГК по сравнению с ГИ (см. табл. 4). Проведя сравнительный анализ из-
Таблица 3. Сравнение применения дополнительных методов остановки кровотечения у пациенток обеих групп Table 3. Comparison of additional methods to stopping bleeding between groups
Показатели
Группа исследования
Группа контроля
Потребность в дополнительном введении утеротоника 22 36,1 11 22,4 0,121
Компрессионные швы на матку 3 4,9 7 14,3 0,090
Баллонная тампонада 0 0,0 2 4,1 0,112
Перевязка маточных артерий 8 13,1 5 10,2 0,641
Дистальный гемостаз 5 8,2 0 0,0 0,041
Гистерэктомия 4 6,6 14 28,6 0,002
Релапаротомия 1 1,6 0 0,0 0,376
Релапаротомия Гистерэктомия Перевязка маточных артерий Баллонная тампонада Компрессионные швы на матку Дополнительное введение утеротоника
1,6
28,
6,6
4,9
0,0
ГИ
10,0 15,0 20,0 25,0 Доля пациенток, %
Рис. 1. Дополнительные методы остановки кровотечения.
ГК — группа контроля; ГИ — группа исследования.
Fig. 1. Additional methods for stopping bleeding.
Таблица 4. Показатели средних значений неинвазивного артериального давления у обследованных пациенток Table 4. Non-invasive blood pressure mean values
Показатель Группа исследования (n= =61) Группа контроля (n=49)
Т0 Т1 С1 Т0 Т1 С1
сАД, мм рт.ст. дАД, мм рт.ст. срАД, мм рт.ст. 139,4 (13,1) 81,1 (10,5) 100,6 (9,1) 116,1(11,6) 71,9 (8,1) 86,6 (8,4) 115,7 (8,3) 74,6 (6,6) 88,3 (6,4) 145,8 (8,6) 89,2 (7,1) 108,1 (6,7) 120,9 (14,0) 75,1 (12,3) 90,4 (12,0) 120,3(11,9) 72,5 (9,5) 88,4 (9,7)
Примечание. сАД — систолическое артериальное давление; дАД — диастолическое артериальное давление; срАД — среднее артериальное давление.
Таблица 5. Статистическая значимость различий средних значений показателей гемодинамики на разных этапах наблюдения Table 5. Statistical significance of the difference in the mean values of hemodynamic parameters at different stages of observation between study groups
Показатель Т0 Т1 С1
сАД, мм рт.ст. 0,004 0,520 0,020
дАД, мм рт.ст. <0,0001 0,104 0,175
срАД, мм рт.ст. <0,0001 0,054 0,948
Примечание. сАД — систолическое артериальное давление; дАД — диасто-лическое артериальное давление; срАД — среднее артериальное давление.
менений дельт показателей гемодинамики в ГИ и ГК на этапах Т1 и С1, мы не выявили статистически значимые различия между средними значениями процентного снижения или увеличения уровня изучаемых параметров (рис. 2, а, б). Исключение составило только снижение уровня среднего АД на этапе С1: у женщин ГИ уровень среднего АД снизился почти на 12%, тогда как у пациенток ГК — почти на 18% (см. рис. 2, б). Заметно, хотя статистически незначимо, различаются величины снижения диастолического АД на этапе Т1: у пациенток ГИ — на 10,3%, у женщин ГК — на 15,4% (см. рис. 2, а).
В обоих случаях наибольшее снижение процентного соотношения изучаемых средних показателей гемо-
n
n
Рис. 2. Сравнение средних значений изменения показателей гемодинамики между группами на этапах Т1 и С1.
СистАД — систолическое артериальное давление; ДиастАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; СредАД — среднее артериальное давление; ШИ — шоковый индекс.
Fig. 2. Comparison of the average values of changes in hemodynamic parameters between groups at stages T1 and C1.
Этап T1
Этап CI
□ СистАД
I ДиастАД
□ ЧСС
Гк
I СредАД
I ШИ
a/a
□ СистАД
I ДиастАД
□ HCC
б/b
Гк
IСредАД
I ШИ
Группа исследования
□ СистАД
Гк
Этапы наблюдения I ДиастАД □ ЧСС ■ СредАД
а/а
I ши
Группа контроля
□ СистАД
Гк
Этапы наблюдения I ДиастАД □ НСС ■ СредАД
б/Ь
I ши
Рис. 3. Средние значения снижения/увеличения (%) показателей гемодинамики у пациенток по сравнению с исходным уровнем (этап Т0).
СистАД — систолическое артериальное давление; ДиастАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; СредАД — среднее артериальное давление; ШИ — шоковый индекс.
Fig. 3. Average values of decrease/increase (in %) of hemodynamic parameters in groups relative to the initial level (stage T0).
динамики от исходного уровня наблюдалось у женщин ГК, кроме того, вариабельность величин стандартного отклонения у пациенток ГК также была выше, чем у пациенток ГИ.
При сравнении процентного изменения показателей гемодинамики между этапами Т1 и С1 внутри ГИ и ГК статистически значимых различий средних значений величин снижения (повышения) ни по одному из параметров не было (рис. 3, а, б).
На этапе Т1 отмечено статистически значимое различие средних значений ЧСС (р=0,009) и уровня среднего АД (р=0,054) (рис. 4). Средние значения ШИ у пациенток ГИ и ГК ни в одной точке регистрации измерений статистически значимо не различались.
Обращает на себя внимание динамика показателей ЧСС и ШИ у женщин ГК между этапами Т1 и С1 (см. рис. 3, б). Различие не достигает статистической значимости, однако сами процентные значения снижения ЧСС и увеличения ШИ очень существенны: для ЧСС —
Время регистрации
Рис. 4. Динамика средних значений частоты сердечных сокращений у пациенток в периоде наблюдения.
ЧСС — частота сердечных сокращений.
Fig. 4. Dynamics of median heart rate values for the observation period.
Рис. 5. Изменения показателей артериального давления у пациенток исследуемых групп с объемом кровопотери более 1000 мл.
АД — артериальное давление.
Fig. 5. Changes in blood pressure indicators in the study groups in patients with a blood loss of more than 1000 ml.
Систолическое АД в точке T1
Систолическое АД в точке С1
s
п] г s Ч
И к
Группы
20 10
О
-10 -20 -30 -40 -50
И к
Группы
Диастолическое АД в Точке Т1
Диастолическое АД в Точке С1
£
И к
Группы
И к
Группы
Среднее АД в Точке Т1
Среднее АД в Точке Cl
s
га
И к
Группы
И к
Группы
4% и почти 10% — на этапах Т1 и С1 соответственно, для ШИ — 16,5 и 10% — в эти же сроки. Вариабельность в обеих группах одинакова.
Среди пациенток ГИ с патологической кровопоте-рей более 1000 мл на этапе С1 почти у половины диасто-лическое АД повышалось в диапазоне 0—20% от исходного уровня, тогда как в ГК таких пациенток было только 2, все остальные имели показатели диастолического АД, равные исходному уровню (рис. 5). Учитывая, что этот феномен не отмечен у пациенток с объемом кровопотери менее 1000 мл, можно утверждать, что именно женщины с патологической кровопотерей определяют схожую картину при сравнении ГИ и ГК в целом — без стратификации на подгруппы по объему кровопотери.
Обращает на себя внимание особенность изменения ШИ у женщин подгруппы с кровопотерей более 1000 мл
ГИ (рис. 6). Хотя в обеих группах у 75% пациенток на этапе Т1 и более чем 75% — на этапе С1 отмечались более высокие значения ШИ по сравнению с этапом Т0, однако у пациенток ГИ диапазон роста составил более 60%, тогда как у пациенток ГК — не более 40%.
Таким образом, наше исследование продемонстрировало отсутствие значимых статистических различий изменений гемодинамики между пациентками как во всей выборке, так и при разделении на подгруппы.
Обсуждая отсутствие изменений гемодинамики у пациенток обеих групп, в том числе и у пациенток с ГР, необходимо вспомнить о такой особенности механизма действия терлипрессина, как селективность — способность влиять на У1-вазопрессиновые рецепторы, преимущественно расположенные в гладкой мускулатуре сосудов и мышечной стенке внутренних органов. По-видимому, именно изби-
ЧСС в Точке T1
s
га г s d
s
И к
Группы
Шоковый индекс в Точке Т1
Группы
ЧСС в Точке С1
s
га I
s d
s
И к
Группы
Шоковый индекс в Точке С1
Группы
Рис. 6. Изменения показателей частоты сердечных сокращений и шокового индекса у пациенток исследуемых групп с объемом кро-вопотери более 1000 мл.
ЧСС — частота сердечных сокращений.
Fig. 6. Changes in heart rate and shock index in the study groups in patients with a blood loss of more than 1000 ml.
рательное действие терлипрессина на микроциркулятор-ное русло миометрия при местном введении позволяет избежать системного вазопрессорного эффекта и связанного с этим гипертензивного эффекта.
Заключение
Результаты нашего исследования показали безопасность местного применения терлипрессина у пациенток
с гипертензивными расстройствами во время операции кесарева сечения. При введении в толщу миометрия тер-липрессин не оказывает системного вазопрессорного эффекта у пациенток с гипертензивными расстройствами. на фоне применении препарата не было побочных и нежелательных реакций.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. von Dadelszen P, Magee LA. Preventing deaths due to the hypertensive disorders of pregnancy. Best Practice and Research. Clinical Obstetrics and Gynaecology. 2016;36:83-102. https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2016.05.005
2. Yi HY, Jeong SY, Kim SH, Kim Y, Choi SJ, Oh SY, Roh CR, Kim JH. Indications and characteristics of obstetric patients admitted to the intensive care unit: a 22-year review in a tertiary care center. Obstetrics and Gynecology Science. 2018;61(2):209-219. https://doi.org/10.5468/ogs.2018.6L2.209
3. Siddiqui MM, Banayan JM, Hofer JE. Pre-eclampsia through the eyes of the obstetrician and anesthesiologist. International Journal oof Obstetric Anesthesia. 2019;40:140-148. https://doi.org/10.1016/j.ijoa.2019.04.002
4. Филиппов О.С., Гусева Е.В., Малышкина А.И., Михайлов А.В., Кру-това В.А., Зубенко Н.В. Материнская смертность в Российской Федерации в 2017году. Методическое письмо Министерства здравоохранения Российской федерации №15-4/10/2-7236 от 07.11.18.
Filippov OS, Guseva EV, Malyshkina AI, Mikhailov AV, Krutova VA,
Zubenko NV. Materinskaya smertnost' v Rossijskoj Federacii v 2017godu. Metodicheskoe pis'mo Ministerstva zdravoohraneniya Rossijskoj federacii №15-4/10/2-7236 ot 07.11.18. (In Russ.).
5. Сидорова И.С., Никитина Н.А., Гусева Е.В. Результаты конфиденциального аудита материнской смертности от ПЭ и эклампсии в России в 2017—2018 гг. Акушерство и гинекология. 2020;1:119-127. Sidorova IS, Nikitina NA, Guseva EV. Results of a confidential audit of maternal deaths from PE and eclampsia in Russia in 2017—2018. Akusherstvo i ginekologiya. 2020;1:119-127. (In Russ.). https://doi.org/10.18565/aig.2020.1.119-127
6. Han M, Liu D, Zeb S, Li C, Tong M, Li X, Chen Q. Are maternal and neonatal outcomes different in placental abruption between women with and without preeclampsia? Placenta. 2019;85:69-73. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2019.07.003
7. Mei Y, Lin Y. Clinical significance of primary symptoms in women with placental abruption. The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. 2018;31(21):2932.
https://doi.org/10.1080/14767058.2017.1344830
8. Nyfl0t LT, Sandven I, Stray-Pedersen B, Pettersen S, Al-Zirqi I, Rosenberg M, Jacobsen AF, Vangen S. Risk factors for severe postpartum hemorrhage: a case-control study. BMC Pregnancy and Childbirth. 2017;17(1):17. https://doi.org/10.1186/s12884-016-1217-0
9. Pencole L, Peyronnet V, Mandelbrot L, Lepercq J. Risk factors of relaparotomy for intra-abdominal hemorrhage after cesarean delivery. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology. 2021;260:118-123. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2021.03.028
10. Zhou X, Tripathi D, Song T, Shao L, Han B, Zhu J, Han D, Liu F, Qi X. Terlipressin for the treatment of acute variceal bleeding: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine. 2018;97(48):e13437.
https://doi.org/10.1097/MD.0000000000013437
11. Бороденко Е.А., Гуреев А.Д., Колесник И.В., Труханова И.Г. Тер-липрессин как элемент медикаментозной кровосберегающей технологии при проксимальной резекции головки поджелудочной железы у пациента с внепеченочной формой портальной гипертензии в исходе хронического панкреатита. Казанский медицинский журнал. 2020;101(1):102-106.
Borodenko EA, Gureev AD, Kolesnik IV, Trukhanova IG. Terlipressin as an element of blood-saving drug technology for proximal resection of the pancreatic head in a patient with extrahepatic portal hypertension as a result of chronic pancreatitis. Kazanskij medicinskij zhurnal. 2020;101(1):102-106. (In Russ.).
https://doi.org/ 10.17816/KMJ2020-102
12. Распопин Ю.С., Шифман Е.М., Белинина А.А., Ростовцев А.В., Ар-тымук Н.В., Оленев А.С., Цхай В.Б., Александрович Ю.С., Молчанова И.В., Новикова О.Н. Эффективность и безопасность применения терлипрессина при кесаревом сечении у беременных с высоким риском кровотечения: многоцентровое всенаправленное когортное исследование «Terli-bleed». Часть I. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021;20(1):11-20.
Raspopin YuS, Shifman EM, Belinina AA, Rostovtsev AV, Artymuk NV Olenev AS, Ckhaj VB, Aleksandrovich YuS, Molchanova IV, Novikova ON. Efficiency and safety of terlipressin application during caesarian section in pregnant women with a high risk of bleeding: a multicenter comprehensive cohort study of Terli-Bleed. Part I. Voprosy ginekologii, akusherstva iperina-tologii. 2021;20(1):11-20. (In Russ.). https://doi.org/ 10.20953/1726-1678-2021-1-11-20
13. Распопин Ю.С., Шифман Е.М., Белинина А.А., Ростовцев А.В., Ар-тымук Н.В., Оленев А.С., Цхай В.Б., Александрович Ю.С., Молчанова И.В., Новикова О.Н., Пылаева Н.Ю. Эффективность и безопасность применения терлипрессина при кесаревом сечении у беременных с высоким риском кровотечения: многоцентровое все-направленное когортное исследование «terli-bleed». Часть II. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021;20(2):26-32. Raspopin YuS, Shifman EM, Belinina AA, Rostovtsev AV, Artymuk NV, Olenev AS, Ckhaj VB, Aleksandrovich YuS, Molchanova IV, Novikova ON, Pylaeva NYu. Efficiency and safety of terlipressin application during caesarian section in pregnant women with a high risk of bleeding: a multicenter comprehensive cohort study of Terli-Bleed. Part II. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2021;20(2):26-32. (In Russ.). https://doi.org/10.20953/1726-1678-2021-2-26-32
14. Инструкция по медицинскому применению препарата терлипрессин, компания Ферринг-Лечива а.с., Чешская Республика Ссылка активна на 04.02.22.
Instrukciya po medicinskomu primeneniyu preparata terlipressin, kompaniya Ferring-Lechiva a.s. Accessed February 04, 2022. (In Russ.). https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=b101de51-90de-409b-9f78-09f6aa529149&t=
15. Ростовцев А.В., Кононова Е.С. Способ уменьшения кровопотери при оперативном родоразрешении у родильниц высоких групп риска. Патент RU 2 709 819 C1 Публикация 2019.12.23. Ссылка активна на 04.02.22. Rostovcev AV, Kononova ES. Sposob umen'sheniya krovopoteri pri opera tivnom rodorazreshenii u rodil'nic vysokih grupp riska. Patent RU 2 709 819 C1 Publikaciya 2019.12.23. Accessed February 04, 2022. (In Russ.).
https://yandex.ru/patents/doc/RU2709819C1_20191223?
16. Шифман Е.М., Куликов А.В., Роненсон А.М., Абазова И.С., Ада-мян Л.В., Андреева М.Д., Артымук Н.В., Баев О.Р., Баринов С.В., Белокриницкая Т.Е., Блауман С.И., Братищев И.В., Бухтин А.А., Вартанов В.Я., Волков А.Б., Гороховский В.С., Долгушина Н.В., Дробинская А.Н., Кинжалова С.В., Китиашвили И.З., Коган И.Ю., Королев А.Ю., Краснопольский В.И., Кукарская И.И., Курцер М.А., Маршалов Д.В., Матковский А.А., Овезов А.М., Пенжоян Г.А., Пе-
стрикова Т.Ю., Петрухин В.А., Приходько А.М., Протопопова Н.В., Проценко Д.Н., Пырегов А.В., Распопин Ю.С., Рогачевский О.В., Рязанова О.В., Савельева Г.М., Семенов Ю.А., Ситкин С.И., Фат-куллин И.Ф., Федорова Т.А., Филиппов О.С., Швечкова М.В., Шмаков Р.Г., Щеголев А.В., Заболотских И.Б. Профилактика, алгоритм ведения, анестезия и интенсивная терапия при послеродовых кровотечениях. Клинические рекомендации. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2019;3:9-33.
Shifman EM, Kulikov AV, Ronenson AM, Abazova IS, Adamyan LV, Andreeva MD, Artymuk NV, Baev OR, Barinov SV, Belokrinickaya TE, Blau-man SI, Bratishchev IV, Buhtin AA, Vartanov VYa, Volkov AB, Goro-hovskij VS, Dolgushina NV, Drobinskaya AN, Kinzhalova SV, Kitiashvili IZ, Kogan IYu, Korolev AYu, Krasnopol'skij VI, Kukarskaya II, Kurcer MA, Marshalov DV, Matkovskij AA, Ovezov AM, Penzhoyan GA, Pestrikova TYu, Petruhin VA, Prihod'ko AM, Protopopova NV, Procenko DN, Py-regov AV, Raspopin YuS, Rogachevskij OV, Ryazanova OV, Savel'eva GM, Semenov YuA, Sitkin SI, Fatkullin IF, Fedorova TA, Filippov OS, Shvech-kova MV, Shmakov RG, Shchegolev AV, Zabolotskih IB. Prevention, management algorithm, anesthesia and intensive therapy for postpartum bleeding. Clinical recommendations. Vestnik intensivnoj terapii im. A.I. Saltano-va. 2019;3:9-33. (In Russ.).
17. Wetta LA, Szychowski JM, Seals S, Mancuso MS, Biggio JR, Tita AT. Risk factors for uterine atony/postpartum hemorrhage requiring treatment after vaginal delivery. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2013;209(1):51.e1-51.e516. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2013.03.011
18. Balki M, Wong CA. Refractory uterine atony: still a problem after all these years. International Journal of Obstetric Anesthesia. 2021;48:103207. https://doi.org/10.1016/j.ijoa.2021.103207
19. Liao Q, Yan J, Zhou Z, Luo J, Han Q, Zhang Q, Chen R. Relationship between uterine smooth muscular CPI-17-signal pathway-mediated Ca2+ sensitivity changes and uterine atony-induced postpartum haemorrhage. Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2019;39(3):302-307. https://doi.org/10.1080/01443615.2018.1504206
20. Tyagi A, Mohan A, Singh Y, Luthra A, Garg D, Malhotra RK. Effective Dose of Prophylactic Oxytocin Infusion during Cesarean Delivery in 90% Population of Nonlaboring Patients with Preeclampsia Receiving Magnesium Sulfate Therapy and Normotensives: An Up-Down Sequential Allocation Dose-Response Study. Anesthesia and Analgesia. 2022;134(2):303-311. https://doi.org/10.1213/ANE.0000000000005701
21. Информационное письмо для специалистов в области здравоохранения №.967/2020-10 от 22.10.2020 г. О новых данных по безопасности и внесении изменений в инструкцию по применению лекарственного препарата Пабал (карбетоцин). Ссылка активна на 04.02.22. Informacionnoe pis'mo dlya specialistov v oblasti zdravoohraneniya №967/2020-10 ot 22.10.2020 g. O novyh dannyh po bezopasnosti i vnesenii izmenenij v instrukciyu po primeneniyu lekarstvennogo preparata Pabal (kar-betocin). Accessed February 04, 2022. (In Russ.). https://roszdravnadzor.gov.ru/i/upload/imag-es/2020/11/9/1604929353.16148-1-92500.pdf
22. Manning M, Stoev S, Chini B, Durroux T, Mouillac B, Guillon G. Pep-tideandnon-peptide agonist sand antagonists for the vasopressin and oxytocin V1a, V1b, V2 and OT receptors: research tools and potential therapeutic agents. Progress in Brain Research. 2008;170:473-512. https://doi.org/10.1016/S0079-6123(08)00437-8
23. Zingg HH. Vasopressin and oxytocin receptors. Bailliere's Clinical Endocrinology and Metabolism. 1996;10(1):75-96. https://doi.org/10.1016/s0950-351x(96)80314-4
24. Song Z, Albers HE. Cross-talk among oxytocin and arginine-vasopressin receptors: Relevance for basic and clinical studies of the brain and periphery. Frontiers in Neuroendocrinology. 2018;51:14-24. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2017.10.004
25. Кричевский Л.А., Дворядкин А.А., Рыбаков В.Ю., Тихонов А.В., Са-ханов Е.И., Поляков Д.А., Гусева Н.В., Племянникова Е.А., Акулен-ко М.С., Проценко Д.Н. Терапия терлипрессином вазоплегического синдрома при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением. Анестезиология и реаниматология. 2021;4:34-40. Krichevsky LA, Dvoryadkin AA, Rybakov VYu, Tikhonov AV, Sakhanov EI, Polyakov DA, Guseva NV, Plemyannikova EA, Akulenko MS, Protsen-ko DN. Terlipressin treatment for vasoplegic syndrome after on-pump cardiac surgery. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2021;4:34-40. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202104134
Поступила 21.03.2021 Received 21.03.2021 Принята к печати 10.04.2021 Accepted 10.04.2021
