CC BY
223
К.А.ЗАГОРОДНИКОВА, к.м.н. доцент; А.Т.БУРБЕЛЛО, д.м.н., профессор; М.В.ПОКЛАДОВА,
Северо-Западный медицинский центр безопасности лекарственных средств при беременности и лактации, г. С.-Петербург
БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВ И ФАРМАКОНАДЗОР У БЕРЕМЕННЫХ -ОТ «ТАЛИДОМИДОВОЙ ТРАГЕДИИ»
ДО НАШИХ ДНЕЙ
В статье рассмотрена история вопроса изучения безопасности лекарственных средств при беременности в свете развития международной системы фармаконадзора. Рассмотрена эволюция законодательных документов, касающихся фармаконадзора у беременных в США, Европе и России. Обсуждены методы изучения безопасности лекарств у беременных, представлена система тератологических информационных служб как альтернативная эффективная среда для изучения и обеспечения безопасной фармакотерапии у беременных.
Ключевые слова: фармаконадзор, беременнось, воздействие лекарств на плод, тератологические информационные службы, Евросоюз, США, Россия
Практическое применение тали-домида началось в 1957 г., а уже в 1961 г. появились сообщения о рождении тысяч детей с фокомелией и микромелией в разных странах, где появлялся этот препарат [1, 2]. Тогда в мире начали собирать информацию о побочных реакциях лекарств, было инициировано несколько программ по мониторингу безопасности лекарственных средств (ЛС), и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) получила запрос на организацию международного мониторинга [3]. При этом в общей попытке охватить полный объем использования ЛС категория беременных, положившая начало системе, оказалась на периферии внимания.
• НЕСОСТОЯТЕЛЬНОСТЬ ТРАДИЦИОННЫХ МЕТОДОВ ФАРМАКОНАДЗОРА В ОТНОШЕНИИ БЕРЕМЕННЫХ
Беременность — физиологическое состояние, но в то же время вероятность лекарственной терапии на фоне этого состояния велика. Множество отечественных и зарубежных исследований разных лет обнаруживают одно и то
же — частота назначений лекарств беременным колеблется от 70 до 100% [4—12]. Даже в экономически развитых странах в условиях широкой доступности мер контрацепции до 40—50% всех беременностей являются незапланированными [13]. Поэтому следует учиты-
■■■
Key words: pharmacovigilance, pregnancy, fetal drug exposure, teratology information services, European Union, USA, Russia
In the paper historical aspects of studying drug safety in pregnancy are discussed in relation to establishment and development of international pharmacovigilance system. Regulatory documents concerning pharmacovigilance in pregnancy in the USA, European Union and Russia are presented and discussed. Methods used to study drug safety in pregnancy are presented. Also history of establishment and development of teratology information services as an effective system of research and provision of drug safety in pregnancy is discussed.
K.A.ZAGORODNIKOVA, MD, A.T.BURBELLO, M.V.POKLADOVA, Northwest Medical Center of drug safety in pregnancy and lactation, St. Petersburg. SAFETY OF DRUGS AND THE PHARMACOVIGILANCE OF PREGNANT WOMEN -FROM «TALIDOMID TRAGEDY» TO THE PRESENT.
вать, что в публикуемые данные о частоте назначений не попадают ЛС, которые беременные принимают до того, как узнали о наступлении беременности. Традиционная система фармаконад-зора предполагает в числе основных мер по предупреждению риска неблагоприятных побочных реакций (НПР) ЛС распространение информации о безопасности лекарств, полученной в ходе крупных клинических исследований, но документы, регламентирующие проведение таких исследований, предполагают исключение из них беременных и кормящих. В то же время доклинические исследования на животных, в которых изучается влияние лекарств на беременность, не всегда могут быть экстраполированы на человека. Самый яркий пример этому — талидомид, который успешно прошел доклинические исследования и не вызывал повреждений плода у животных, а у человека привел к трагическим последствиям. Таким образом, доказательную базу по безопасности применения имеют только препараты, изначально разработанные для беременных. В то же время женщинам становятся недоступны новейшие методы медикаментозной терапии в тех ситуациях, когда на фоне беременности случается тяжелый соматический недуг. Как правило, в этих ситуациях врачам приходится иметь дело с общей формулировкой «применение возможно в случаях, если польза превышает риск», тогда как информация, на основании которой можно было бы провести такое сопоставление, отсутствует по определению. Стоит ли говорить, какой груз ответственности — моральной и административной — берет на себя врач, сталкивающийся с необ-
✓
ходимостью применять малоизученные препараты у беременных. До 60,6% российских врачей, опасаясь этой ответственности, рекомендуют прерывание беременности женщинам, которые принимали малоизученный препарат [14]. Отсутствие информации о безопасности лекарств у беременных приводит к преувеличенному восприятию рисков и самими женщинами [15]. Частота самостоятельной отмены лекарств по европейским данным составляет 39-40% [16], отечественным - 17,9% [14]. Одновременно с отказом от назначенной терапии беременные пытаются обеспечить себе лечение самостоятельно. Частота самолечения среди российских беременных и родильниц оценивается в 28,7% [14]. Очевидно, что самостоятельный отказ от необходимой терапии может приводить к ухудшению состояния здоровья. Но снижение пользы от лекарственной терапии у беременных может происходить и по другим причинам — например, по причине изменения параметров фармако-кинетики ЛС. Научные данные говорят нам о том, что в состоянии беременности организм пытается ускорить выведение чужеродных для него веществ. Так, активность метаболизирующих большинство ЛС цитохромов и белков переносчиков лекарств значимо увеличивается, следовательно, ускоряется выведение и снижается эффективность препаратов [17, 18]. Эти особенности могут значительным образом изменить традиционную оценку соотношения «польза-риск», применяемую в фарма-конадзоре, и требуют отдельного изучения. Больше того, затруднения вызывает и выявление собственно тератогенных свойств лекарств. Действующая система мониторинга безопасности ЛС основана на спонтанных сообщениях о НПР, возникающих в возможной связи с применением какого-либо препарата. Эффекты же негативного воздействия препаратов на плод становятся очевидны спустя достаточно продолжительное время. Учитывая то, что аномалии развития могут быть вызваны соматическими заболеваниями, генетическими мутациями, и общепопуля-
ционный риск их развития оценивается в 3—4%, практикующему врачу сложно предположить наличие причинно-следственной связи между воздействием ЛС и наблюдаемой аномалией. Рассмотренная информация свидетельствует о большом количестве разнообразных факторов, влияющих на соотношение польза/риск при применении лекарств у беременных, и подчеркивает острейшую необходимость регламентировать их безопасное использование и изучение особым образом. Рассмотрим, как отражена эта позиция в регулирующем законодательстве разных стран.
• ФАРМАКОНАДЗОР У БЕРЕМЕННЫХ В США
В 1979 г. в США была разработана получившая наиболее широкое распространение в мире буквенная классификация безопасности лекарств при беременности (табл. 1) [19]. Американское управление по контролю качества пищевых и лекарственных продуктов (FDA) делало акцент на тератогенном действии лекарств. Информация была большей частью основана на результатах экспериментов на животных, полученных в ходе доклинических испытаний, требующихся для регистрации препарата. При этом данные, полученные на пострегистрационном этапе, не собирались и не использовались для обновления присвоенных категорий. Классификация не включала указаний на различия в рисках повреждающего действия лекарств, в зависимости от срока гестации или режима дозирования. Помимо этого, ее критиковали за чрезмерную упрощенность — она формировала впечатление, что риск увеличивается от категории А к категории X, в то время как к категории С могли относиться препараты с риском, равным категории D. Одновременно с этим при взгляде на класси-
фикацию кажется, что риск одинаков для лекарств внутри одной категории, однако стоит отметить, что большая часть препаратов относится к категории С не потому, что они обладают определенной равной степенью риска, а потому, что для оценки риска отсутствуют какие-либо исследования, проведенные у животных или у людей. Широкое обсуждение сложностей, возникающих при необходимости трактовать предложенные формулировки: «применение лекарства возможно, если польза превышает возможный риск» или «применение лекарства возможно только при наличии четких показаний», не позволяющие давать четкие рекомендации беременным, привело к публичным слушаниям в 1997 г., после которых в 1999 г. был принят методический документ, посвященный новому обозначению рисков применения лекарств при беременности [20]. По существовавшей в то время версии законодательства информация о применении у беременных должна была содержаться в инструкциях для всех препаратов, за исключением не всасывающихся в кишечнике и препаратов с подтвержденным отсутствием риска для плода, и включать общее описание тератогенного потенциала и принадлежность к одной из пяти букв классификации. В упомянутом методическом документе было сформулировано предложение по замене буквенных обозначений на текстовое описание «во избежание неверной интерпретации информации»; было предложено, чтобы текст содержал более четкие клинические рекомендации, в т. ч. на случай непреднамеренного воздействия препарата на плод, а также более обширную и детальную информацию о данных, полученных у животных и у людей, на основе которых строится оценка рисков. Ценность обновленных рекомендаций была проверена в фокус-группах, которые однозначно предпочли их старым [21]. Одновременно с работой по определению наиболее подходящего формата информации FDA намеревалось создать условия
таблица Категории тератогенного риска препаратов FDA 1979 г. [19]
Категория Описание
А Адекватные, хорошо контролируемые исследования у беременных не продемонстрировали повышенного риска аномалий плода
В Исследования на животных выявили отсутствие вреда для плода; однако не проводилось адекватных, хорошо контролируемых исследований у беременных ИЛИ Исследования на животных выявили риск для плода, но адекватные, хорошо контролируемые исследования у беременных не выявили риска для плода
С Исследования на животных выявили риск для плода; при этом не проводилось адекватных, хорошо контролируемых исследований у беременных ИЛИ Исследования на животных не проводились и не проводилось адекватных, хорошо контролируемых исследований у беременных — лекарство следует давать в случае, если польза оправдывает возможный риск для плода
D Исследования у беременных женщин выявили риск для плода, однако польза терапии может преобладать над возможным риском
X Исследования у животных или беременных женщин выявили аномалии развития плода. Возможный риск при применении вещества у беременных женщин определенно превосходит любую возможную пользу ^
для накопления большей информации о рисках, связанных с применением лекарств. Так, в августе 2002 г. Управление выпустило «Руководство для производителей лекарств по созданию регистров применения лекарств при беременности» [22], и в настоящее время отдел по женскому здоровью FDA поддерживает актуальный перечень таких регистров (http://www.fda.gov/ForConsumers/ByA udience/ForWomen/WomensHealthTopic s/ucm117976.htm). Одним из обоснований создания регистров была названа возможность преодолеть сложности, сопровождающие метод спонтанных сообщений. В руководстве была обозначена цель: «получать клинически значимые данные о применении лекарств у человека, которые можно использовать в информационном листке к препарату с целью обеспечения специалистов здравоохранения полезной информацией по лечению или консультированию беременных пациенток или пациенток, планирующих беременность». В качестве источников информации для регистров рассматривались специалисты здравоохранения или сами беременные. Однако этот
метод не лишен мето-дологических трудностей. Специалисты здравоохранения могут чувствовать себя некомфортно, сообщая о собственном потенциально небезопасном назначении, или специалист может владеть информацией о женщине только в момент ее обращения и не иметь доступа к информации об исходе беременности. При получении информации от женщин можно в большей степени рассчитывать на сведения об исходе беременности, однако не все женщины согласны предоставлять информацию, что влияет на репрезентативность данных, кроме этого, при получении информации от женщин встает вопрос валидации качества предоставленной информации. Тем не менее регистры остаются одним из лидирующих способов изучения безопасности ЛС при беременности в США. Одновременно с установлением регистров FDA создавало условия для
получения информации для рекомендаций по дозированию препаратов во время беременности, учитывая происходящие физиологические изменения, и в 2004 г. выпустило новые рекомендации для фармацевтической индустрии: «Фармакокинетика при беременности — дизайн исследований, анализ данных и их вклад в дозирование и информацию о лекарствах» [23]. В 2005 г. появились внутренние рекомендации для специалистов FDA по оценке лекарственного воздействия в период беременности [24], в которых даны основные понятия тератогенеза, описаны факторы, оказывающие влияние на риск повреждающего воздействия, методологические подходы к изучению воздействия лекарств при беременности. Наконец, в мае 2008 г. был обнародован для обсуждения основной документ по изменению правил описания рисков, связанных с применением лекарств при беременности [25]. Этот документ изменяет разделы «беременность», «Роды» и «Кормление грудью», содержащиеся в информационном листке к препаратам. В отличие от существовавших ранее требований подраздел, касающийся применения лекарства у беременных, должен содержаться в инструкции к любому препарату — даже не всасывающемуся из желудочно-кишечного тракта. Новые правила «устраняют существующую буквенную классификацию А, В, С, D, Х». Данные о применении лекарств при беременности будут представлены следующими разделами: суммарное описание рисков для плода, аспекты для клинической практики и собственно описание существующих данных. Помимо этого инструкция будет содержать информацию о действующих регистрах. Раздел описания суммарного риска должен включать риск развития структурных аномалий, риск гибели плода и новорожденного, функциональных нарушений, нарушений роста плода. Текст должен включать и сами данные, на которых основаны выводы, — описание специфических возможных аномалий, их частоту, тяжесть, обратимость и возможность коррекции. В разделе, касающемся клинического применения, должны присутствовать рекомендации
на случай непредвиденного воздействия ЛС на плод (незапланированная беременность), определены критические периоды воздействия, риски, связанные непосредственно с заболеванием, вопросы необходимости коррекции дозы ЛС на фоне беременности, любые побочные эффекты, специфичные для периода беременности, возможное влияние на новорожденного, его тяжесть, обратимость и необходимые меры коррекции; влияние на мать и ребенка в послеродовом периоде. Наконец, раздел, касающийся данных, на которых основаны представленные выводы и рекомендации, должен включать подробное описание всей доступной информации о применении у людей и у животных, включая виды последних и применявшиеся дозы, пересчитанные для лучшего понимания в эквивалентные дозы для человека. Особенно важно отметить, что FDA в этом же документе регламентирует необходимость постоянного обновления указанной информации. Новые правила пока не узаконены в чистовом варианте, однако FDA заявляет, что это случится в ближайшее время. Для того чтобы помочь реализации этого правила, в сентябре 2011 г. FDA выпустило особый документ для фармацевтической индустрии «Токсические воздействия на репродукцию и развитие — интеграция результатов исследований для оценки рисков» [26]. В нем описано, каким образом трактовать с точки зрения клинического применения данные о токсическом действии ЛС, полученные на животных. Тем временем производители ЛС уже начали воплощать предстоящие рекомендации в своих информационных листах. Это новшество будет несомненным прорывом в качестве информации о применении лекарств у беременных и кормящих.
• ФАРМАКОНАДЗОР У БЕРЕМЕННЫХ В ЕВРОПЕ
Европа отреагировала на трагедию 60-х годов, связанную с талидомидом, еще
быстрее. Быстрее устанавливалась и регламентирующая законодательная база. В разных странах Европы появились различные буквенные классификации тератогенности лекарств, суть которых была в целом похожа. Так, в Швеции 4-буквенная классификация А, В, С, D появилась раньше американской — в 1978 г [27]. В Австралии подобная классификация была принята в 1989 г. — она включала в себя черты шведской и американской, но в отличие от них была более детализированной — в В было три уточняющих подгруппы. В Нидерландах буквенная классификация была принята в 1987 г. и была основана на шведской, а затем приобрела американскую категорию Х. Швейцария приняла американскую систему, в Германии была сформулирована собственная классификация из 7 категорий (A — G) с подразделами. В Дании классификация была введена в 1991 г. и состояла из 5 стандартных фраз, указывающих на то, можно применять лекарство при беременности или нет. При этом она больше опиралась на эффективность лекарств при беременности, чем на риск для плода. В Финляндии, Норвегии и Исландии собственных классификаций не существовало [27]. В 1995 г. появилось Европейское агентство по медицинским продуктам (EMA), было издано большое количество общих для Европейского пространства регулирующих документов. Буквенная классификация ушла в прошлое. С 2005 г. в Европейском союзе (ЕС) действует основной в этой области документ «Рекомендации по воздействию медицинских продуктов при беременности: необходимость пострегистрационных исследований» [28]. В рекомендациях подчеркнуто, что в связи с невозможностью получить адекватную информацию о безопасности лекарств при беременности на доклиническом этапе основной задачей фармаконадзора является сбор информации о применении лекарств и выявление потенциально небезопасных препаратов или подтверждение низкой токсичности ос-
тальных в пострегистрационном периоде. Держатели регистрационных удостоверений (РУ) должны представлять информацию о возможности применения препарата при беременности на этапе его регистрации и включать процедуру изучения безопасности применения препарата при беременности в план фармаконадзора. Рекомендации затрагивают и вопросы применения лекарств у мужчин с точки зрения возможного риска их влияния на сперму — мутагенный и тератогенный потенциал. Как и в документах FDA, здесь указаны возможные источники получения информации о безопасности лекарств у беременных. Например, указано, что в предрегистрационных исследованиях могут происходить случаи беременности участниц и непредвиденного воздействия лекарств на плод — тогда держатели РУ должны отслеживать эти случаи и исходы беременности. Указано также, что если беременная женщина нуждается в лечении по поводу соматического заболевания, то необходимо использовать эти ситуации для изучения фармакоки-нетики препаратов на фоне беременности. Обсуждается роль спонтанных сообщений как источника информации, но поскольку в таких сообщениях информация касается в основном неблагоприятных исходов, также рекомендуется контролировать беременности, завершившиеся благополучно после воздействия ЛС. Следует отметить еще один важный механизм, упомянутый в этих рекомендациях: «Зачастую беременные женщины или специалисты здравоохранения могут обращаться к держателям РУ или в региональные центры фармаконадзора для получения информации о тератогенном риске препаратов, которые применялись беременной до того, как она узнала о беременности или по какой-либо другой причине. Это идеальная ситуация для сбора информации о воздействии лекарства. Необходимо сделать все возможное, чтобы получить информацию об исходе беременности в этих случаях». Рекомендуется сбор информации об исходах и в случаях, когда лекарства применяются для лечения осложнений беременности. Упомянута и ценность регистров. Европа имеет уникальный
опыт ведения регистров беременности (Шведский регистр беременности) — в нем регистрируется информация обо всех беременностях, а наличие персональных идентификационных номеров у всех жителей страны позволяет связать этот регистр с другими медицинскими компьютерными базами данных — онкологическим регистром, регистром врожденных аномалий и др. Таким образом, в отличие от рекомендаций FDA речь идет о национальных регистрах, а не регистрах, инициируемых держателями РУ. Рассмотрена ценность разных типов наблюдательных исследований — ко-гортных и исследований типа «случай-контроль». Самым выдающимся примером использования механизма «случай-контроль» для изучения безопасности лекарств при беременности является Венгерская база данных — крупнейший в мире регистр врожденных аномалий. Эта база данных использовалась для изучения уже более 500 ЛС. В общих словах упомянута необходимость проведения фармакокинетических и фармакогене-тических исследований, поскольку они могут вносить вклад в возможность неблагоприятного влияния лекарств на плод. Таким образом, в Европейском законодательстве для держателей РУ предусмотрено изучение всех факторов, известных науке, которые могут повлиять на эффективность и безопасность лекарств у беременных. Действующее законодательство ЕС о содержимом информационного листа-вкладыша, пересмотр 2009 г., предусматривает обязательный раздел «Беременность», в котором следует указывать выводы, полученные в ходе исследований репродуктивной токсичности, перечень и частоту обнаружения НПР со стороны эмбриона, плода, новорожденного и беременной женщины. В случае отсутствия сообщений о НПР необходимо указывать известный объем популяции, подвергшейся воздействию ЛС. Также в информационном листке под
отдельным заголовком должна содержаться информация о влиянии ЛС на фертильность с указанием имеющейся информации и рекомендациями [29]. В сравнении с предлагаемой в США схемой, Европейская более лаконична и лишена клинической ориентированности и рекомендаций, тем не менее она предоставляет информацию, необходимую специалистам для принятия самостоятельных решений. Для улучшения качества информации этому документу предшествовал еще один документ EMA 2008 г. «Рекомендации по анализу риска воздействия медицинских продуктов на репродукцию и лактацию человека: от данных к описанию» [30], по существу напоминающий аналогичный документ FDA. Вот как описана авторами его суть: «Интеграция данных, полученных у животных и у человека по оценке рисков применения лекарственных препаратов при беременности, представляет собой принципиальную задачу, направленную на максимально возможное снижение аномалий развития, вызванных лекарствами. В этом документе представлен процесс анализа неклинических данных (полученных на животных) с последующим анализом данных, полученных у человека. Интеграция этих данных является принципиально важной для описания медицинских продуктов в информационном листке». В законодательстве ЕС относительно фармацевтического сектора — Eudralex (http://ec.europa.eu/health/documents/e udralex/index_en.htm) том №9А посвящен вопросам фармаконад-зора. В нем не содержится принципиально новой информации о фармаконад-зоре у беременных — он ссылается на документы, обсуждавшиеся выше. С июля этого года вступает в силу новая Директива ЕС, устанавливающая беспрецедентно расширенные правила функционирования системы фармаконадзора [31]. Среди но-
вовведений — рекомендации по надлежащей практике фармаконадзора, которые постепенно заменят собой упомянутый том №9А. Тем не менее директива также не вносит ничего нового в вопросы изучения безопасности лекарств у беременных. В ее тексте отсутствуют непосредственные указания на этот вопрос, а в опубликованных модулях надлежащей практики фармако-надзора содержится текст и отсылка все к тем же рекомендациям 2005 г. [28]. Некоторому прогрессу могут способствовать лишь отдельные моменты. Так, например, директива обязывает держателей РУ отслеживать опубликованную информацию обо всех положительных и отрицательных эффектах ЛС и использовать ее в «основном файле фармаконадзора» — электронном файле, содержащем всю информацию о фармаконадзоре медицинского продукта, — и для пересмотра соотношения риск/польза для препаратов, что в конечном итоге будет приводить к своевременным изменениям информационного листка. Однако основной акцент в директиве касается по-прежнему метода спонтанных сообщений, которые должны накапливаться в централизованной базе данных, проспективно отслеживаться, формироваться в сигнал с решением вопроса о необходимости пострегистрационных исследований. Мы уже обсуждали, что в случае неблагоприятного воздействия препарата на беременность метод спонтанных сообщений не обладает достаточной силой для обнаружения причинно-следственной связи лекарственного воздействия и неблагоприятного эффекта. Введение новой директивы, по единогласному мнению общественности и самого ЕМА, сопряжено с привлечением большого количества человеческих и финансовых ресурсов. Это вызывает опасения в отношении изучения безопасности лекарств у беременных. Существует риск, что в условиях отсутствия отдельных методологических требований, касающихся этого вопроса, он будет уведен на периферию внимания, и прогресс, достиг-
✓
нутый к середине 2000-х, не получит дальнейшего развития.
• ФАРМАКОНАДЗОР У БЕРЕМЕННЫХ В РОССИИ
Несмотря на то что талидомид никогда не появлялся на советском рынке, Советский Союз одним из первых отреагировал на трагедию путем создания в 1969 г. в СССР Отдела учета, систематизации и информации о побочном действии лекарственных средств, реорганизованного затем во Всесоюзный организационно-методический центр по изучению побочных действий лекарств (ВЦПДЛ) [32]. Тогда же были выпущены методические рекомендации по изучению репродуктивной токсичности. В 1991 г. с ликвидацией Министерства здравоохранения была прекращена и эта деятельность. Система фар-маконадзора начала выстраиваться вновь в последние 15 лет, и с 2008 г. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор) курирует единую базу данных, в которую вносятся спонтанные сообщения о НПР ЛС. Однако деятельность затрудняют отсутствие механизмов стимулирования и информирования специалистов здравоохранения о методе спонтанных сообщений и как следствие недостаточное количество таких сообщений. Сменилось два закона, регулирующих фармацевтический рынок в России, — Федеральный закон о лекарственных средствах №86-ФЗ 1998 г. и действующий ныне Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» №61-ФЗ 2010 г. В каждом из них коротко упоминалась необходимость сообщать о НПР ЛС. В то же время не существует ни одного регламентирующего или рекомендательного документа, который бы относился к вопросам безопасности лекарств у беременных. Неофициально специалисты здравоохранения в России до сих пор используют вышедшую во всем мире из употребления буквенную классификацию, разработанную в Швеции и затем в США [14]. В Федеральном законе №61-ФЗ в разделе, посвященном предоставлению проекта информационного листка к препарату, требуемого при регистра-
ции лекарств, мы вновь видим отсутствие каких-либо деталей. Там присутствует следующая формулировка: (инструкция должна содержать) «указание возможности и особенностей медицинского применения лекарственного препарата беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливания, детьми, взрослыми, имеющими хронические заболевания». Такая формулировка приводит к тому, что отечественные препараты содержат в этом разделе одну и ту же фразу, позволяющую избежать ответственности за назначение: «применение при беременности противопоказано» или «применение при беременности возможно в случае, если польза превышает риск». Наиболее развернутый документ «Руководство по организации системы мониторинга безопасности лекарственных средств (фармаконад-зора) в компаниях-производителях лекарственных средств или держателях регистрационных удостоверений» (утв. Росздрав-надзором 05.10.09) указывает на обязанность компаний сообщать регуляторным органам о случаях применения ЛС у беременных, однако это обязательство не подкреплено ни утвержденным законодательно форматом предоставления информации, что могло бы стимулировать активный поиск, ни необходимостью отслеживать исходы подобных случаев. Обсуждая законодательство ЕС, мы упоминали один из важнейших источников сбора информации о безопасности лекарств при беременности — случаи, когда беременные женщины или специалисты здравоохранения могут обращаться к производителям или в региональные центры фармаконадзо-ра за информацией о тератогенном риске ЛС, принятого при незапланированной беременности. К сожалению, и такой механизм невозможен в России. Несмотря на создание региональных центров в 2008—2010 гг., письмо Рос-здравнадзора об их создании было отозвано другим письмом Росздрав-
надзора от 28.11.11 №04-1192/11. В отечественном законодательстве отсутствует описание механизмов получения информации о безопасности лекарств, включая регистры. Несмотря на то что в России существуют разрозненные регистры врожденных аномалий, которые, как правило, поддерживают сотрудники медико-генетических центров, они не используются для получения ценной информации о тератогенном потенциале ЛС. Таким образом, приходится признать, что, несмотря на высокую частоту назначений лекарств при беременности в России, информация о безопасности этого применения, так же как и возможность ее получения, практически недоступны.
• ТЕРАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИНФОРМАЦИОННЫЕ СЛУЖБЫ
Мы рассмотрели законодательные аспекты, сформировавшиеся в разных странах после талидоми-довой трагедии в рамках международной системы фармаконадзора. Однако параллельно с этим направлением в мире развивалось другое — вначале альтернативное — направление тератологических информационных служб (ТИС). Это направление напрямую продолжило затерявшуюся в мировой системе фармаконадзора проблему изучения безопасности воздействия лекарств на развивающийся плод. Первая ТИС появилась в г. Сан Диего (США) в 1979 г. на базе Калифорнийского тератологического регистра. Идеей создания этого центра было отслеживание исходов беременностей, подвергшихся действию ЛС. В ходе работы стало ясно, что информация о рисках воздействия высоко востребована населением и специалистами здравоохранения. Центр стал работать как информационный. В 80-е годы все больше подобных ТИС создавалось на территории Северной Америки и Канады, были созданы: информационная база данных Reprotox, тератологическая информационная система TERIS в городах Вашингтоне и Сиэтле [33]. И
✓
сейчас ТИС отличаются по размеру (от 2—3 сотрудников до большого штата), одни консультируют врачей, другие и врачей, и население; одни проводят одновременно с консультированием научную работу, другие — нет; одни консультируют по телефону, другие лично. В 1985 г. состоялась первая встреча представителей разных центров для выработки общей стратегии работы. Наконец в 1990 г. на III Международном съезде ТИС в г. Парк-Сити (штат Юта) было официально объявлено о создании Организации тератологических информационных служб (ОТИС) (www.otispregnancy.org) — «международного сообщества специалистов, проводящих информационную и образовательную работу в области клинической тератологии». Общей целью работы было предоставление точной и своевременной информации о рисках, связанных с воздействием ЛС во время беременности. В настоящее время ОТИС включает более 45 центров в США и Канаде, многие из них финансируются за счет государства. Упоминавшиеся в тексте ранее законодательные документы FDA, касающиеся изучения безопасности лекарств у беременных, упоминают эту организацию как важный рекомендуемый источник информации. Одновременно подобные центры появлялись и в Европе. В 1990 г. представители ТИС Германии, Италии, Франции, Израиля, Англии и Швейцарии организовали Европейскую сеть тератологических информационных служб (European Network of Teratology Information Services — ENTIS; www.entis-org.com) [34] с заявленными целями: выявлять причины и предотвращать дефекты развития (первичная профилактика); стимулировать обмен опытом различных ТИС Европы; повышать профессионализм в консультировании по оценке рисков при беременности; обучать предоставлению тератологической информации. Была разработана программа по анализу качества в оценке рисков и консультировании, разработан web-сайт для специалистов, начато проведение совместных исследований. Ссылка на ENTIS также присутствует в рекомендациях EMA по безопасности применения ЛС при беременности. В 2011 г. в г. Барселоне со-
стоялась совместная конференция OTIS и ENTIS, на которой обсуждались вопросы совместных исследований и гармонизации деятельности. ТИС выполняют высоко востребованную информационную функцию — консультируют планирующих беременность, беременных, кормящих женщин, их семьи и врачей по вопросам безопасности или рисков, связанных с внешними факторами, воздействовавшими в разные сроки на беременных и их партнеров. Если мы вспомним Европейские рекомендации по воздействию медицинских продуктов при беременности 2005 г., то обратим внимание на ситуацию, названную идеальной для изучения безопасности лекарств у беременных, — ситуацию незапланированной беременности, когда женщина принимала ЛС, не зная о беременности. Официальные документы по фармаконад-зору в Европе и США рекомендуют отслеживать такие случаи, но максимально качественно эта работа проводится именно в ТИС. Именно в эти центры обращаются женщины и врачи, столкнувшиеся с подобной ситуацией, — здесь они получают профессиональную консультацию, основанную на анализе опубликованной литературы и наблюдений, сделанных в различных ТИС мира. Обязательным условием работы ТИС является получение информации об исходе беременности по установленной форме. Таким образом, ТИС применяют хорошо контролируемую методологию пост- регистрационного изучения безопасности ЛС, где присутствуют «случаи» — беременные, подвергшиеся воздействию определенного ЛС, и «контроли» — беременные, обращающиеся по вопросам заведомо безопасных воздействий. Применение одинаковых форм для сбора информации позволяет объединять данные, зарегистрированные в разных ТИС, и получать статистически достоверную оценку риска применения ЛС. Польза, приносимая здравоохранению работой ТИС, была описана в исследовании R.Hancock в 2007 г. — ТИС способны предотвращать врожденные аномалии, необоснованное прерывание беременности; помимо этого консультативно-информационная работа способствует оптимизации применения пищевых
✓
добавок и ЛС во время беременности и лактации, адекватному восприятию рисков различных воздействий во время беременности, а также передаче и распространению знаний [35]. В России подобных центров долгое время не существовало, только в 2007 г. ТИС появился в г. Москве (в настоящее время функционирует на базе национального центра здоровья детей РАМН; www.embryotox.ru), а в 2009 г. — в г. С.Петербурге — Северо-Западный медицинский центр безопасности лекарств при беременности и лактации (www.babyrisk.ru), с 2012 г. официально принятый в состав ENTIS. В настоящее время встает проблема финансирования работы центров в России — сотрудники как Московского, так и Петербургского ТИС — врачи педиатры, клинические фармакологи, генетики — поддерживают эту работу, движимые энтузиазмом. Тем не менее с каждым годом число обращений беременных, планирующих беременность, кормящих и непосредственно специалистов здравоохранения увеличивается.
• ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Начало мониторингу безопасности лекарств в мире положило выявление тератогенного действия лекарственного препарата, однако сформировавшаяся система фармаконадзора оказалась неэффективной в изучении безопасности и эффективности контроля над тератогенными эффектами лекарств. По этой причине регулирующие органы Европы, а затем и США начиная с 2000-х постепенно вводили законодательные и методические документы для фарминдустрии, определяющие механизмы, подходящие для эффективного изучения безопасности лекарств при беременности, основанные на пострегистрационных исследованиях. Основной их целью было улучшение информации о рисках, связанных с лекарственным воздействием, содержащейся в информационных листках к препаратам. Тем не менее задача изучения безопасности ЛС, будучи возложенной только на фармацевтические компании, не может быть выполнена на достаточно качественном уровне,
а в условиях ужесточающихся требований к фармаконадзору в целом и увеличивающегося объема документов прогресс в этой сфере может замедлиться. Кроме того, существующий подход оставляет необходимость самостоятельной трактовки информации для врачей и беременных. Этот недостаток устраняет широко развитая в мире система тератологических информационных служб. Она активно осуществляет информационно-консультативную и научно-исследовательскую работу в непосредственном контакте с врачами и населением, к ней прислушиваются официальные государственные структуры Европы и США. Несмотря на инициацию фармаконадзора в Советском Союзе одновременно со всем миром, в настоящее время законодательная база и фактическая структура фармаконадзора в России не могут обеспечить адекватный мониторинг и исследования в области безопасности лекарств у беременных. Поэтому для нас, безусловно, необходимы перемены, которые спо-
собствовали бы формированию механизмов изучения безопасности лекарств, повышения информированности населения и специалистов
здравоохранения, улучшения качества терапии и приверженности к ней беременных.
Ф
ИСТОЧНИКИ
1. Lenz W., Knapp K. Thalidomide embryopathy // Dtsch Med Wochenschr. 1962. — № 15(87). — C. 1232—1242.
2. Mcbride W.G. Thalidomide and congenital abnormalities // The Lancet. — 1961. — 278(7216). — C. 1358.
3. Venulet J., Helling-Borda M. WHO's international drug monitoring — the formative years, 1968— 1975. Preparatory, pilot and early operational phases // Drug Saf. — 2010. — 33(7). C. 1-e 23.
4. Стриженок Е.А., Иванян А.Н., Бельская ГД Применение лекарственных средств у беременных в городах России // Вестник Смоленской медицинской академии. — 2004. — С. 32—33.
5. Irvine L., Flynn R.W., Libby G., Crombie I.K., Evans J.M. Drugs dispensed in primary care during pregnancy: a record-linkage analysis in Tayside, Scotland // Drug Saf. — 2010. — 33. — С. 593—604.
6. Crespin S., Bourrel R., Hurault-Delarue C., et al. Drug prescribing before and during pregnancy in south-west France: a retrospective study // Drug Saf. — 2011. — 34(7). — C. 595—604.
7. Bakker M.K., Jentink J., Vroom F., et al. Drug prescription patterns before, during and after pregnancy for chronic, occasional and pregnancy-related drugs in the Netherlands // BJOG. — 2006. — 113. — C. 559—568.
8. Riley E.H., Fuentes-Afflick E., Jackson R.A., et al. Correlates of prescription drug use during pregnancy // J Womens Health. — 2005. — 14. — C. 401—409.
9. Schirm E., Meijer W.M., Tobi H., et al. Drug use by pregnant women and comparable non-pregnant women in the Netherlands with reference to the Australian classification system // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. — 2004. — 114. — С.182—188.
10. Andrade S.E., Gurwitz J.H., Davis R.L., et al. Prescription drug use in pregnancy // Am J Obstet Gynecol. — 2004. — 191. — С. 398—407.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
