БЕЗОПАСНОСТЬ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ПОТЕНЦИАЛ ПРОБИОТИКОВ И ПРЕБИОТИКОВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В ДЕТСКОМ ПИТАНИИ Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»

doi: 10.224412/2074-1005-2022-1-22-38 обзор / rewiev

Безопасность и функциональный потенциал пробиотиков и пребиотиков, используемых в детском питании

С.А.Шевелёва*, Ю.М.Маркова

ФГБУН «Федеральный исследовательский центр питания и биотехнологии», Москва, Российская Федерация

*Устьинский проезд, дом 2/14, ФИЦ питания и биотехнологии, г. Москва, Российская Федерация, 109240. sheveleva@ion.nj Резюме

Сравнительно недавно на потребительском рынке России и ЕАЭС стало доступным большое количество продуктов детского питания и БАД к пище, в состав которых включены пробиотические микроорганизмы, пребиотики или их композиции. В контексте здорового питания промышленность повсеместно наращивает спектр таких продуктов, опережая нормативную базу в сфере рекомендаций по рутинному использованию, а указания в маркировке свидетельствуют о широком разбросе по уровню содержания пробиотических культур. В этой связи, для эффективного применения пробиотических продуктов, практическим врачам необходима дополнительная информация о пользе от потребления пробиотиков на фоне основного рациона у здоровых детей, учитывающая новые знания в данном направлении. С этой целью проведен анализ современных научных и официальных материалов о требованиях безопасности, функционального потенциала и медико-биологической эффективности пробиотиков и пребиотиков, используемых в детском питании. В работе описана номенклатура пробиотических пищевых продуктов для детского питания и теоретические предпосылки для их включения в рационы практически здоровых детей в разные возрастные периоды детства. Освещены установленные в РФ и ЕАЭС общие требования безопасности к пробиотическим микроорганизмам, допускаемым в пищевую промышленность, их специфика по сравнению с аналогичными требованиями для штаммов, используемых в медицинских препаратах. Дана характеристика функционального потенциала пробиотических микроорганизмов, а также лежащих в его основе кодируемых факторов пробиотического эффекта и их экспрессии в организме человека, раскрытых современными молекулярными методами. Высвечены проблемы, повсеместно сдерживающие развитие рекомендаций по использованию пробиотиков в детском питании: дефицит рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) с анализом уровней достоверности доказательств и убедительности рекомендаций, ограниченность биомишеней риском развития инфекций, отсутствие независимой государственной поддержки РКИ. Обоснована необходимость внедрения в процедуру РКИ эффективности пробиотиков для здоровых детей биомишеней, направленных на показатели созревания кишечного микробиома и формирования его возрастного фенотипа, сопоставимого с таковым у детей на грудном вскармливании. Обобщена информация о пребиотиках, синбиотиках, постбиотиках, включаемых в состав детских продуктов, и БАД. Представлены подходы к обоснованию практических решений по использованию пробиотиков и пребиотиков в питании детей, в том числе по выбору видового и штаммового состава микробов, дозам, продолжительности употребления, предпочтительным пищевым матрицам, их влиянию на сохранность и эффекты пробиотиков. Ключевые слова: пробиотики; пребиотики; кишечная микробиота; детское питание.

Для цитирования: Шевелёва С.А., Маркова Ю.М. Безопасность и функциональный потенциал пробиотиков и пребиотиков, используемых в детском питании. Трудный пациент. 2022; 20 (1): 22-38. с1о1: 10.224412/2074-1005-2022-1-22-38

о ci

го

-О

.о.

Safety and Functional Potential of Probiotics and Prebiotics Used in Baby Food

Svetlana A. Sheveleva*, Yulia M. Markova

Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, Moscow, Russian Federation

*2/14 Ustyinsky proezd, Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, Moscow, 109240 Russian Federation. sheveleva@ion.ru Abstract

Relatively recently, a large number of baby food products and dietary supplements, include probiotic microorganisms, prebiotics, or their compositions, have become available on the consumer market of Russia and the EAEU. In the context of healthy nutrition, the industry is expanding the range of these products, outpacing the regulatory framework in terms of recommendations for routine use, while labeling indications show a wide range of probiotic culture levels. In this regard, practitioners need additional information concerning the benefits of consuming probiotics on the background of the main diet in healthy children, taking new available knowledge into account, for the effective use of probiotic products. For this purpose, an analysis of modern scientific and the official materials on the safety requirements, functional potential, as well as medical and biological effectiveness of probiotics and prebiotics used in baby food was carried out. The article describes the nomenclature of probiotic food products for babies, as well as the theoretical prerequisites for their inclusion in the diets of practically healthy children at different age periods. The general safety requirements for probiotic microorganisms allowed in the food industry, established in the Russian Federation and the EAEU, their specificity in comparison with similar requirements for strains used in medical preparations, established in the Russian Federation and the EaEu, are highlighted. The characteristics of the functional potential of probiotic microorganisms, as well as the underlying encoded factors of the probiotic effect and their expression in the human body, revealed by modern molecular methods, are given. The problems that universally hinder the development of recommendations on the use of probiotics in baby food are highlighted as following: the lack of randomized controlled trials (RCTs) with an analysis of the levels of evidence and the credibility of recommendations, biotargets limited by the risk of developing infections, and the lack of independent government support for RCTs. The necessity for the implementation of biotargets directed at the indicators of the maturation of the intestinal microbiome and the formation of its age-related phenotype, comparable to that of breastfed children, into the RCT probiotic efficiency procedure for healthy children is justified.

The information about prebiotics, synbiotics, postbiotics, included in the composition of baby food and dietary supplements, was summarized. Approaches are presented to substantiate practical decisions on the use of probiotics and prebiotics in children's nutrition, including the choice of specific and strain composition of microbes, doses, duration of use, preferred food matrices, as well as their impact on the safety and effects of probiotics.

Keywords: probiotics; prebiotics, intestinal microbiota; baby food.

For citation: Sheveleva S.A., Markova Yu.M. Safety and functional potential of probiotics and prebiotics used in baby food. Trudnyj Pacient = Difficult Patient. 2022; 20 (1): 22-38. doi: 10.224412/2074-1005-2022-1-22-38

Многодесятилетнее использование продуктов лечебного питания и иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП) на основе пробиотиче-ских микроорганизмов в комплексной терапии диа-рейных инфекций и заболеваний, сопровождающихся дисбиозами и дисфункцией кишечника, у детей всех возрастов, в том числе недоношенных, в целом свидетельствовало об их безопасности для роста и развития. Но границы медикаментозного применения пробиотики сегодня перешагнули: на протяжении последних 10 лет повсеместно количество пробиотических пищевых продуктов составляет не ниже 90% от общего объема циркулирующих в обороте. По экспертным прогнозам их мировой рынок, подпитываемый быстрым ростом науки в сфере микробиома и пробиогеномики, к 2024 г. должен достичь 69,1 млрд. долларов, что на 30% больше, чем в 2019 г. [1, 2].

Данная ситуация требует пристального внимания к развитию нормативно-методической базы оценки безопасности и эффективности пробиотиков и пре-биотиков, обусловливающих пробиотический эф-

ект в организме. В отличие от ИЛП, назначаемых

ольным лишь на период лечения, специальные требования для них диктуются не только большими объемами потребления. Пробиотические продукты и БАД к пище, не являясь лекарствами, доступны практически здоровым людям всех возрастов без ограничений на протяжении всей жизни. Соответственно, при создании, производстве и реализации пробиотиков и пребиотиков должны быть получены свидетельства отсутствия недопустимых рисков, связанных с вредным воздействием на человека и будущие поколения. Это имеет особое значение для детей, кишечная микробиота которых не достигла стабильного состояния, во избежание закрепления ее нарушений и ассоциированных с ними патологий во взрослой жизни.

Целью данного обзора стали обобщение и анализ современных научных и официальных данных о требованиях безопасности и функционального потенциала пробиотиков и пребиотиков, используемых в детском питании.

В каком виде пробиотики применяются в детском питании?

Стоит уточнить, что под названием «Пробиотики» в питании подразумеваются пищевые продукты, изготовленные с добавлением культур пробио-тических микроорганизмов. Технический регламент ЕАЭС 021/2011 «О безопасности пищевой продукции» определяет эти культуры как «живые непатогенные и нетоксигенные микроорганизмы -представители защитных групп нормального кишечного микробиоценоза здорового человека и природных симбиотических ассоциаций, поступающие в составе пищевой продукции для улучшения (оптимизации) состава и биологической активности защитной микрофлоры кишечника человека», а пребиотики как «пищевые вещества, избирательно стимулирующие рост и/или биологическую активность представителей защитной микрофлоры кишечника человека, способствующие поддержанию

ее нормального состава и биологической активности при систематическом потреблении в составе пищевой продукции».

В России и ЕАЭС зарегистрировано почти 300 наименований продуктов для детей, включающих указанные компоненты. Среди них около 20 видов адаптированных смесей для искусственного вскармливания детей с рождения до 12 мес. из коровьего молока. В зависимости от состояния основы (пресная, кисломолочная) пробиотические бактерии присутствуют в виде добавки-лиофилизата к готовой смеси или как функционально необходимый ингредиент. В основном это Bifidobacterium animalis BB-12, Lactobacillus acidophilus LA-5, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus rhamnosus GG. Пребиотический компонент чаще представлен комбинацией галакто-лигосахаридов (ГОС) и фруктоолигосахаридов (ФОС).

Перечень пробиотических продуктов для прикорма и питания детей старше года шире и включает каши молочные и безмолочные сухие и жидкие с бифидобактериями, с инулином; печенье растворимое с инулином или ФОС; биойогурты питьевые и вязкие с бифидобактериями и пребиотиками; биокефир с бифидобактериями, кисломолочные продукты и творог на основе ацидофильных и бифидо-бактерий; напитки молочные с ГОС, инулином, кисломолочные с L.acidophilus, олигофруктозой; молоко питьевое с инулином, коктейли молочно-зерновые с арабиногалактаном и ФОС; нектары овощефрукто-вые и травяные чаи с инулином, обогащенные зерновые батончики.

Третья разновидность про- и пребиотиков в пище для детей всех возрастов - БАД в виде жидких и порошкообразных форм, капсул, жевательных таблеток. В своем составе они имеют значимо более широкий спектр родов и видов пробиотических культур (лактобациллы, бифидобактерии, лактококки, про-пионовые бактерии), мультиштаммовых и синбиоти-ческих композиций с пребиотиками, лактулозой, лактозой, мальтодекстрином, модифицированными крахмалами, пищевые добавки, ароматизаторы.

Безусловно, для правильного выбора таких продуктов обязательна консультация врача-педиатра о возможной индивидуальной непереносимости, о расчете доз суточного поступления с ними полезных микроорганизмов, макро- и микронутриентов на фоне основного рациона ребенка.

Необходимость использования пробиотиков и пребиотиков в питании детей: аргументация и показания

Накопленные знания о кишечном микробиоме убедительно показывают, что поддержание его оптимального состава и функциональной активности -неотъемлемый аспект здоровьесбережения человека от рождения до старости, в том числе профилактики развития ведущих неинфекционных заболеваний населения (метаболический синдром, ожирение, атеросклероз, сердечно-сосудистая патология), патогенез которых ассоциирован с дисбиозами. Важно, что наибольшее число факторов, негативно влияющих на его становление (недоношенность,

о

го

-О

.CP

о

CÍ

J

го

-О

рождение кесаревым сечением, высокая частота острых инфекций респираторного тракта и ЖКТ, частое назначение антибиотиков, искусственное вскармливание, неадекватный прикорм), приходится на период раннего онтогенеза.

Среди них именно питание является ведущим по силе и постоянству воздействия фактором. Смена его характера в разные периоды детства детерминирует селекцию микробных популяций с необходимыми растущему организму метаболическими свойствами, продукцию ими адекватных количеств и профиля КЦЖК, являющихся регуляторами метаболизма и иммунитета, и рост биоразнообразия, обеспечивающего стабильность сообщества [3]. На 1-м году жизни идеальной пищей является грудное молоко, а содержащиеся в нем защитные ингредиенты, эволюционируя по стадиям лактации, определяют правильное становление флоры. При его отсутствии назначаются искусственные смеси, всю историю которых сопровождают попытки создания подобных ингредиентов. Иногда штаммы пробио-тиков, выделенные из стула здоровых детей, добавляют в смеси, чтобы воспроизвести функции бактерий молочной микробиоты, а пребиотики - эффекты олигосахаридов грудного молока.

Искусственное питание суррогатами материнского молока сокращает видовое разнообразие бифи-добактерий в кишечнике ребенка, создает не характерный для младенческого возраста сукцессионный ряд с доминированием Bifidobacterium adolescentis. В микробиоме формируется преобладание фирми-кутов над бактероидетами, устанавливается нарушенный профиль КЦЖК со снижением ацетата, ответственного за регуляцию аппетита и липолиз в бурой жировой ткани, увеличивая риск обезогенного фенотипа хозяина.

Нефизиологичность искусственного питания обусловливает задержку достижения стабильности кишечной флоры и отличия ее фенотипа от детей, получавших грудное молоко, вплоть до 5 лет жизни. При переводе детей на искусственное/смешанное вскармливание или введении прикорма в 90% случаев фиксируются нарушения функциональной деятельности кишечника (учащение стула, колики, сры-гивания, метеоризм) и дисбаланс микробиоты [4-9].

Для минимизации этих рисков в неонатальном периоде и раннем возрасте при таких состояниях, как роды путем кесарева сечения; антибиотикотерапия у матери и ребенка; искусственное вскармливание с первых дней жизни; систематическое вскармливание сцеженным грудным молоком; отъем от груди и перевод на искусственное/смешанное вскармливание; начальные этапы прикорма, целесообразно назначение врачом-педиатром пробиотической поддержки детям с включением в рацион смесей, продуктов прикорма или БАД, содержащих разрешенные пробиотические культуры и зарегистрированных в установленном порядке.

Показаниями к применению продуктов и БАД с пробиотиками и пребиотиками в дошкольном и школьном возрасте могут быть:

- неблагоприятные условия проживания у часто болеющих детей;

- профилактика вирусных диарей при контакте с больными и в период подъема заболеваемости острыми кишечными инфекциями (ОКИ);

- дисфункции и дисбиозы кишечника после перенесенных ОКИ.

На первом этапе потребления про- и пребиотиче-ских продуктов детьми важно наблюдать за состоянием их здоровья и признаками непереносимости (взду-

тие живота, диарея, рвота), особенно при включении олигосахаридов. Для этого родителей необходимо информировать как о преимуществах, так и о побочных эффектах пробиотиков и пребиотиков.

Включение про- и пребиотиков в питание недоношенных, детей, страдающих атопиями и пищевой аллергией, требует особых компетенций специалистов, отражено в специальной литературе и здесь не рассматривается [10-12].

Общие требования к пробиотикам

Аспект I - безопасность штаммов-продуцентов.

Основополагающим условием допуска пробиотиче-ских микроорганизмов в пищевую промышленность является их безопасность для здоровья потребителей. Принятая в РФ и ЕАЭС система ее оценки и контроля соответствия требованиям ТР ТС 021/2011 «О безопасности пищевой продукции» базируется на мерах и подходах, включенных в методические указания 2.3.2.2789-10 «Санитарно-эпидемиологическая оценка безопасности и функционального потенциала пробиотических микроорганизмов, используемых для производства пищевых продуктов» (утверждены Главным государственным санитарным врачом РФ 06.12.2010), серию ГОСТ Р на продукты пищевые специализированные и функциональные (56201-2014, 56139-2014, 561452014), распространяющихся на методы определения бифидогенных свойств, определения и подсчета пробиотических микроорганизмов, микробиологического анализа посторонних микроорганизмов. Методология системы отвечает современным научным воззрениям и гармонизирована с международными рекомендациями в этой сфере [13].

Критериями безопасности являются наличие прецизионной таксономической характеристики, доказанной истории происхождения, апатогенности, биологических свойств, присущих пробиотическим штаммам, а также способам и уровням их тестирования (in vitro, ex vivo, in vivo в опытах на животных, в исследованиях на людях).

В связи со штаммоспецифичностью пробиотиче-ских эффектов признано, что правильная идентификация пробиотических микроорганизмов имеет ключевое значение и должна выполняться до уровня род/вид/штамм, а названия - четко соответствовать текущему Международному кодексу номенклатуры. Для достижения данного уровня необходимо использовать полифазный подход - сочетание фенотипического тестирования с генетической идентификацией (гибридизация ДНК/ДНК, секве-нирование 16БрРНК). С целью обеспечения сохранности и эпидемиологических исследований штаммы должны депонироваться в международно признанные коллекции.

Преимущественными источниками таких штаммов являются представители облигатной кишечной флоры здоровых людей, не подвергавшиеся ГМ мо дификациям, со стабильными ф характеристиками, не имеющие ф ности и инвазивности (токсигенности, гемолитической активности, способности к транслокации в лимфоузлы, паренхиматозные органы, кровь), ан-тибиотикоустойчивости трансмиссивного типа, вне-хромосомных элементов (плазмид, транспозонов). Штаммы, происходящие из факультативной кишечной флоры, из объектов окружающей среды должны изучаться также на предмет неспособности к ин-гибиции резидентных популяций микробиоты, образования избыточных метаболических продуктов в ЖКТ, иммуносупрессии или чрезмерной иммун-

енотипическими акторов патоген-

Таблица 1. Выявленные нежелательные реакции у потенциальных пробиотических штаммов Table 1. Identified adverse reactions in potential probiotic strains

Микроорганизмы Выявленный фактор риска

B. subtilis, B. cereus, B. licheniformis, B. coagulans (ранее L. sporogenes) Избыточная протеолитическая активность; гемолиз эритроцитов

Enterococcus faecium Образование М-нитрозаминов в желудке, нарушение энтерогепатической циркуляции, накопление гистамина. Способность приобретать и передавать экзогенную ДНК, в том числе гены резистентности

Saccharomyces spp. Продукция этанола и увеличение проницаемости слизистой, элиминация симбионтов

Грибы аско- и зигомицеты Присутствие генов микотоксинов, способность синтезировать антибиотики, вызывать микозы

Лактобактерии, изолированные от животных Источники генов резистентности, приобретенных в процессе откорма с антибиотиками; экспрессия целлюлолитических ферментов

ной стимуляции, генерации воспалительной реакции, поскольку в отличие от облигатных симбионтов могут индуцировать выработку провоспали-тельных цитокинов. Примеры факторов риска у штаммов-кандидатов в пробиотики, не являющихся представителями защитных групп микробиоты, приведены в табл. 1.

Исходя из проверенной международной практики, в частности, подхода квалифицированной презумпции безопасности (QPS) Европейского агентства безопасности пищи (EFSA), виды микроорганизмов, совокупность знаний об использовании которых в определенном качестве не позволяет с уверенностью проводить экстраполяцию на другие виды использования и в таксонах которых распространены условно-патогенные представители, согласно Приложению 7 ТР ТС 021/2011, не допущены при производстве БАД и специализированных пищевых продуктов. Это спорообразующие пред-

ставители Bacillus и Clostridium spp., бактерии родов Escherichia, Enterococcus, Corynebacterium spp.; бесспоровые микроорганизмы, выделенные от животных и птицы и не свойственные нормальной флоре человека; жизнеспособные дрожжевые и дрожжепо-добные грибы, все роды плесневых грибов. Следует отметить, что среди упомянутых выше микробов могут встречаться штаммы и виды, обладающие антагонизмом против патогенов, функцией синтеза витаминов, служащие источником нуклеотидов и других биологически активных веществ (БАВ). На основе ряда из них созданы ИЛП, которые назначаются при лечении заболеваний человека, что закреплено в Государственной фармакопее РФ и не противоречит принципам QPS.

Аспект II - функциональный потенциал. Достаточно долго пробиотикам, поступающим в ЖКТ с пищей, приписывали функции эндогенной кишечной микробиоты. Не учитывалось, что пробиотиче-

© Обогащены пробиотической культурой, ВВ-12™. О Обогащены витамином ЬЗ. О Содержат природный кальций из молока. О Классический вкус или с добавлением натуральных фруктовых и/или ягодных пюре. О Без добавленного сахара. В составе только натуральные сахара природного происхождения.

Лучшим питанием дм ребенка раннего возраста является грудное молоко. Перед введением необходимо проконсультироваться со специалистом. Сведении о возрастных ограничениях применения продукции «ФрутоНянно смотрите на индивидуальной упаковке. 8В-12™. CHR. HANSEN ВВ-12® принадлежат Of. Hansen (A/S). Рецептура АО «ПРОГРЕСС». Реклама.

о ci

Таблица 2. Уровни проявления пробиотического эффекта

в организме (модифицировано по [16])

Table 2. Levels of probiotic effect manifestation in the body

(modified according to [16])

Редкие эффекты

Неврологические

Иммунологические

Эндокринные

Продукция специфических БАВ

Частые эффекты

Синтез витаминов Метаболизм желчных кислот

Прямой антагонизм Энзиматическая активность

Укрепление кишечного барьера и редукция атопий Нейтрализация канцерогенов

Широко распространенные

Коррекция дисбиозов

Колонизационная резистентность и нормализация кишечной микробиоты

Продукция органических кислот Ускорение оборота

и КЦЖК энтероцитов

Регуляция кишечного транзита Конкурентное исключение патогенов

ские микроорганизмы, являясь экзогенными и даже не индивидуальными для потребителя, не способны выполнять такую роль. Есть и другая крайность -отрицание силы пробиотиков из-за несопоставимости числа потребляемых микробов с гигантской численностью населяющих ЖКТ сообществ. И то, и другое подрывает доверие к пробиотикам, как эффективным средствам поддержания кишечного го-меостаза, характерного для здоровья в целом.

Но положительный опыт их применения в клинике, особенно успешный в педиатрии, и современные результаты изучения молекулярных механизмов взаимодействия с микробным сообществом кишечника и рецепторным аппаратом энтероцитов, позволили признать пробиотический эффект от потребления живых микробов определенных непатогенных таксонов фактором благотворного влияния на организм, направленным на нормализацию его физиологии [14, 15].

Главным образом под таким эффектом подразумевается оптимизация состава и биологической активности микробиоты кишечника. Ответ макроорганизма, с учетом новых знаний о микробиоте, здесь вполне очевидно опосредован ее участием в пищеварительном процессе и функциональной деятельности ЖКТ, а также в системной регуляции метаболизма и иммунитета.

Пробиотические эффекты уже значительно больше конкретизированы. Показано, что они проявляются и на структурно-анатомическом уровне

кишечника, модифицируя локальный иммунитет, укрепляя кишечный барьер, стимулируя энтероэн-докринную, муциногенную и др. клеточную активность, а также вне кишечника на уровне функций ЦНС, иммунитета (табл. 2).

Методами молекулярного анализа у индивидуальных штаммов-пробиотиков (реже - у многих представителей в их видовых и родовых таксонах) выявлено наличие кодируемых факторов, обусловливающих механизмы этих эффектов, включая экспрессию микроструктурных контактных образований на своей поверхности (пили, циркулирующие белки), выработку метаболитов и БАВ, которые действуют, как прямые антагонисты патогенов или опосредуют взаимодействие между микроорганизмами и макроорганизмом [17]. Среди них идентифицированы низкомолекулярные соединения и малые эффекторные молекулы различной природы (КЦЖК, амины, аминокислоты, гормоноподобные пептиды и олигопептиды, олигонуклеотиды, производные гомосеринлактона, бактериоцины) с функциями сигнальных агентов, клеточных мес-сенджеров, информационных трансмиттеров-медиаторов коммуникации [18, 19].

Стали ясны многие тонкие пути, которые ложатся в основу пробиотического эффекта. Это усиление чувства кворума или инициация синтеза бактерио-цинов у защитных представителей индигенной флоры, модуляция иммунного ответа в кишечнике через влияние на продукцию и профиль цитокинов, фагоцитарную активность, выработку естественных киллеров и антител В-лимфоцитами, индукция экспрессии генов синтеза муцина бокаловидными клетками. Примеры подобных факторов приведены в табл. 3.

Эти данные показывают, что идентификация эф-фекторных молекул и их детерминант характеризует функциональный потенциал штаммов, с которыми могут быть связаны особые преимущества для здоровья, и что она необходима для подтверждения заявлений о пользе для потребителей, выносимых в маркировку продукции. При этом важно помнить, что польза для организма может быть получена путем взаимодействия нескольких пробиотических механизмов, а не только от реакции на одну конкретную молекулу.

В то же время у многих давно применяемых про-биотиков кодируемых факторов не найдено или они не определялись, но их полезные эффекты зарегистрированы. Соответственно, подтверждение их функций должно развиваться и в других направлениях, включая исследования на моделях.

В свою очередь ключевое значение для реализации пробиотического потенциала штаммов имеет их устойчивость к агрессивному воздействию среды верхних отделов ЖКТ (кислое содержимое желуд-

Таблица 3. Факторы пробиотического эффекта у пробиотиков Table 3. Factors of probiotic effect in probiotics

Штамм Кодируемый фактор Источник

Lactobacillus plantarum WCFS1 Гены системы N-ацетилглюкозамин /галактозаминфосфотрансферазы, системы определения кворума LamBDCA и компонентов биосинтеза бактериоцина плантарицина [20]

Bifidobacterium breve UCC2003 TadE piLi способствуют адгезии, иммуномодуляции и пролиферации эпителия [21]

Lactobacillus acidophilus NCFM S-слойный белок SLpA - ослабляет воспаление [22]

Bifidobacterim longum BB-536 Олигодезоксинуклеотид BL07 - стимулятор продукции В-лимфоцитов, интерлейкина 12 иммуноцитами кишечника [23]

Lactobacillus casei F19 и L. acidophilus NCFB 1748 Белки, влияющие на экспрессию у энтероцитов генов аполипопротеина (фактора насыщения) и RELM р (резистин-лайк, регулятор воспаления в кишечнике) [24]

Lactobacillus rhamnosus GG Spa CBA ген (адгезия к эпителию слизистой) [17]

J

го

-О

s

.CP

Таблица 4. Примеры оценки эффективности молочных смесей с пробиотиками у здоровых детей Table 4. Examples of evaluating the effectiveness of milk formulas with probiotics in healthy children

Пробиотик Показатели-биомишени Тип исследования Результат/ уровень доказательности -УД (достоверности)* Источник

Здоровые дети

Bifidobacterium lactis BB12 и/или Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) Рост, вес, окружность головы Метаанализ РКИ B. - рост, аналогичный наблюдающемуся у младенцев, получающих смесь без добавок. Для - вывод невозможен из-за ограниченности когорты/УД нд** [30]

Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) Рост, масса, окружность головы частота дефекации, колонизация лактобациллами РКИ (120 детей) Младенцы, получавшие смесь с LGG, росли лучше, чем дети, получавшие обычную смесь (р<0,01). Дефекация и колонизация были чаще (р<0,05)/УД нд [31]

Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) Колонизация лактобациллами, консистенции стула, метеоризм Нерандомизированное контролируемое когортное исследование 2-недельный прием LGG от 108 до 1010 КОЕ/день LGG переносился хорошо; все уровни успешно колонизировали кишечник здоровых доношенных детей/УД нд [32]

Bifidobacterium lactis BB12 по отдельности или в комбинации + BL999 и LPR, L. reuten ATCC 55730, L. johnsonii La1 Рост, масса, окружность головы, состав и активность кишечной микробиоты Анализ 3 РКИ Все штаммы поддерживают нормальный рост здоровых доношенных детей и влияют на состав и активность кишечной микробиоты. Нет связи с побочными действиями/УД нд [27]

Дети из групп риска

L. rhamnosus GG Частота развития антибиотик-ассоциированной диареи Метаанализ 82 РКИ (11811 чел.) LGG достоверно оказывает профилактическое действие (OP 0,58; 95% 0,5-0,68, р<0,001)/УД 1 [33]

L. rhamnosus GG Частота развития острой инфекционной диареи Рандомизированное контролируемое исследование (160 детей) LGG достоверно оказывает профилактическое действие (ОР 0,38; 95% 0,27-0,55, р<0,05)/УД 2 [34]

Lactobacillus reuten DSM 17938 Частота колик у новорожденных Системный обзор рандомизированных исследований Lactobacillus reuteri DSM 17938 достоверно оказывает профилактическое действие/УД 1 [35]

Lactobacillus reuten DSM 17938 Частота функциональных гастроэнтерологических расстройств, связанных с абдоминальной болью Системный обзор рандомизированных исследований Lactobacillus reuteri DSM 17938 достоверно оказывает профилактическое действие/УД 1 [36, 37]

Мультиштаммовый пробиотик + фруктоолигосахариды Частота развития функциональных нарушений кишечника (частого жидкого стула, колик, срыгивания, метеоризма) Плацебо-контролируемое исследование (45 детей) Купирование симптомов у 70-86% детей в течение 2 нед/УД нд [38]

Мультиштаммовый пробиотик на основе L. casei, L. plantarum, L. rhamnosus, B. bifidum, B. breve, B. longum, L. acidophilus, L. lactis, St. thermophilus, B. infantis, L. bulgaricus, L. helveticus, L. salivarius, L. fermentum Частота и выраженность желудочно-кишечных расстройств, а также динамика кишечной микробиоты РКИ Достоверно большее альфа-разнообразие микробиоты после окончания антибиотикотерапии, чем в группах сравнения [39]

L. reuten DSM 17938 Частота колик, вздутия, беспокойства, срыгиваний, запоров Открытое контролируемое проспективное исследование у детей первого года жизни Способствует эффективному и быстрому купированию младенческих кишечных колик, срыгиваний и запоров, сравнимых с таковыми у детей на грудном вскармливании [40]

Примечание. * - УД Оксфордского центра медицины [цит. по WGO Global Guideline Probiotics and prebiotics, 2017]; ** нд - нет данных. Note. * - CA to the Oxford Medical Center [цит. по WGO Global Guideline Probiotics and prebiotics, 2017]; ** nd - no data available

о

ка, желчь, пищеварительные ферменты), способность сохраняться в химусе и достигать сайтов толстой кишки, где должно проявляться их действие. Соответственно, к требованиям к отбору штаммов относится предварительное тестирование этих свойств и дальнейшие технологические меры защиты в виде микрокапсулирования, специальных растворимых пищевых покрытий и пр.

Не менее принципиальным является обеспечение жизнеспособности штаммов на момент потребления, что в свою очередь зависит от воздействия на них пищевой матрицы и совместимости с другими биологически активными компонентами продукта или БАД, адекватно обоснованных и контролируемых режимов и сроков хранения.

го

-О .О.

о сэ

го

.а

.СР

Ситуация с нормативной и доказательной базой для пробиотиков, используемых в детском питании

В России и ЕАЭС требования к безопасности, подлинности, составу ингредиентов для специализированных продуктов детского питания и БАД, в том числе пробиотических, установлены в ТР ТС 021/2011 в статьях 7 «Общие требования безопасности пищевой продукции» и 8 «Требования безопасности к специализированной пищевой продукции», Приложениях 1-3 (химические и микробиологические показатели для БАД и лечебного питания), 7 (запрещенные компоненты), 8 (виды растительного сырья для детских травяных чаев, 9 (формы витаминов и минеральных солей). Для пробиотиков на молочной основе, в том числе детских смесей и кисломолочных продуктов, - в ТР ТС 033/2013 «О безопасности молока и молочной продукции» (Приложение 2), для продуктов прикорма и БАД - в Единых санитарно-эпидемиологических и гигиенических требованиях к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю) ЕАЭС (подразделы 1.5, 10, 19). Что касается регламентации применения таких продуктов (в части продолжительности потребления, суточных порций, порядка назначения), то она продолжает формироваться.

Опыт стран-лидеров в производстве продуктов для здорового питания также свидетельствует о том, что применение пробиотиков повсеместно опережает нормативную базу [16]. Во многом это зависит от недолгой пока истории их употребления в пищу и опасений у медицинского сообщества риска септических инфекций в результате транслокации пробиотических микробов во внутреннюю среду организма. Однако собранные за 20 лет данные свидетельствуют о единичных подобных случаях в мире, не имевших прямых связей с высокими дозами пробиотиков и только при иммунодефиците [25].

Возможно, сказывается и отсутствие традиций потребления кисломолочных продуктов в странах западной Европы и Америки, в отличие от восточной Европы, России, стран бывшего СССР, где такие продукты всегда присутствовали в рационах населения, а практика искусственного вскармливания и прикорма детей включала продукты, сквашенные ацидофильной или кефирной закваской.

В частности, в Консенсусном отчете по вскармливанию младенцев Национальных академий наук стран с высоким уровнем дохода (учтен в национальном руководстве на 2020-2025 гг. для американцев по питанию от рождения до 24 мес), пробиоти-ческие продукты отсутствуют, нет и ферментированных продуктов, как таковых, например, для целей прикорма. И это не продиктовано соображениями безопасности, поскольку из-за рисков ботулизма или диарейных инфекций рекомендовано избегать потребления других видов продуктов (мед, непастеризованные напитки), а не пробиотиков [26].

Ведущие научные группы ФАО/ВОЗ, EFSA, Европейское сообщество детских гастроэнтерологов, ге-патологов и нутрициологов (ESPGHAN), Американская академия педиатрии (ААР) с 2001 г. неоднократно обсуждали на своих площадках вопрос о целесообразности добавления пробиотических микроорганизмов в детские молочные смеси. Анализ клинических наблюдений потребления пробиотиков из разных штаммов и при разных дозах их внесения в пищевую основу позволил заключить, что их присутствие в ежедневном рационе младенцев не оказывает негативного влияния на рост и развитие, но и не является необходимым [27].

В итоге, хотя в документах Евросоюза и США не определен статус детского питания с пробиотиками, ингредиенты, пригодность которых подтверждена общепринятыми научными данными, допускаются в пищу для детей. В этой категории европейские производители активно применяют пробиотиче-ские культуры. ААР также констатирует широкое распространение на рынке детских формул и продуктов с пробиотиками и провозглашает необходимость, прежде чем рекомендовать их рутинное использование, исследовать пользу для здоровья в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), в том числе при сравнении с кормлением грудным молоком [25, 28].

Надо отметить, что оценка эффективности на людях изначально закладывалась в базовое руководство ФАО/ВОЗ [13], но за прошедший период реа-лизовывалась крайне недостаточно и с нарушениями (большая часть испытаний ограничивалась переносимостью, проведена без плацебо, «ослепления», анализа продукта во время испытаний, с неадекватными биомишенями), стандартизация оценки целевого эффекта не достигнута.

Как отмечает международная научная ассоциация по пробиотикам и пребиотикам (КАРР), концепция пользы для здоровья нужна всем заинтересованным сторонам: научному сообществу для продвижения полезных инноваций, индустрии для создания прибыльных продуктов с легальными клэймами, регуляторным органам для мер защиты потребителей от обмана, потребителям - для обеспечения права на адекватный информированный выбор [16]. За последние 8 лет КАРР пришла к консенсусу с ведущими экспертами в этой области и внесла в определения терминов «Пробиотики, Пребиотики, Синбиотики, Постбиотики» требование, чтобы было продемонстрировано, что вещество «приносит пользу для здоровья хозяина». Соответственно, доказанная польза для здоровья становится обязательным критерием (как безопасность и функциональный потенциал штаммов) пробиотиков в составе пищи и повсеместно обусловливает актуализацию нормативной базы в сфере порядка получения доказательств, согласования уровня достаточности и повышения качества исследований [29].

В России и ЕАЭС согласно требованиям ТР ТС 022/2011 «Пищевая продукция в части ее маркировки» информация об отличительных признаках пищевой продукции в этикетках должна подтверждаться доказательствами, которые формируются ее изготовителем, но независимые испытания в госучреждениях не предусматриваются. Действуют методические указания «Порядок проведения исследований эффективности специализированной диетической лечебной и диетической профилактической пищевой продукции» (разработаны ФГБУН «ФИЦ питания, биотехнологии и безопасности пищи», утв. письмом МЗ РФ N 28-1/2406 от 01.09.2016 г.), содержащие научную стратегию получения доказательной базы.

Поэтому процедуре доказательства эффективности подлежат пробиотики для детей, относимые к категории диетического (лечебного и профилактического) питания или на этикетку которых выносятся определенные эффекты, например, «для детей с запорами». Пробиотические продукты для здоровых детей квалифицируются, как источники про-биотических микроорганизмов, и их контроль на рынке проводится только в отношении подлинности и количества последних.

Доказательная база для смесей с пробиотиками у здоровых детей, полученная с учетом современных требований, ограничена, в основном включает информацию об исследованиях на группах, подвергающихся повышенному риску инфекционных, аллергических заболеваний или функциональных расстройств. В табл. 4 приведены отдельные показатели у здоровых детей на искусственном питании, для которых эффективность молочных смесей с добавлением пробиотиков доказана в РКИ с качественным дизайном (с наличием критериев включения/исключения, репрезентативными размерами групп, обеспечением должного уровня достоверности доказательств и убедительности рекомендаций, согласно методологии и статистике оценки качества и силы доказательств эффективности лекарств и БАВ в составе БАД к пище, используемых в комплексной терапии).

Как видно, влияние пробиотиков признано значимым для снижения вероятности развития диарей-ной инфекции, в том числе антибиотик-ассоцииро-ванной, улучшения отдельных показателей функционирования ЖКТ за счет снижения метеоризма, абдоминальной боли, колик (по большей части являющихся проявлениями микробного дисбаланса в кишечнике, включая избыточный рост клостриди-альной флоры). Интегративные показатели роста и развития (антропометрические) не различались с контролем, а в некоторых случаях имели тренд к улучшению. Состав и активность микробиоты оценивались реже и без плацебо [39], либо эти данные интерпретировались, как неклинический результат с неясными перспективами для здоровья детей [27]. По меньшей мере, последняя трактовка вызывает удивление, поскольку накоплен огромный массив научных доказательств о том, что своевременное достижение высокого разнообразия и стабильности микробиоты способствует адекватному созреванию физиологических функций организма и нормальному адаптационному потенциалу [41].

Представляется, что атрибуты микробиома, характерные для здоровых детей, получающих естественное вскармливание и в дальнейшем здоровые рационы по возрасту, могут использоваться для оценки эффективности пробиотических воздействий в разные периоды детства. Так, перспективен профиль основных КЦЖК (ацетат : пропионат : бутират) в кале, как уникальный биомаркер функциональной активности флоры и на локальном, и на системном уровне организма, и что особо ценно - четко показывающий различия от характера вскармливания (естественное, искусственное, смешанное) [3, 42].

Таким образом, если грудное вскармливание невозможно, то, основываясь на доказательной базе сегодняшнего дня, смеси с пробиотиками (пресные и кисломолочные) можно признать объектом выбора для ежедневного использования при рисках ОКИ, дисбиотических нарушениях в ЖКТ, сопровождающихся его дисфункциональными расстройствами, реконвалесценции при инфекционных заболеваниях.

Причем кисломолочные смеси не аналог пробио-тических. Их основа сквашивается лактобактерия-ми для снижения рН, коагуляции или деконформа-ции белков молока, что имеет благоприятное значение для их усвоения в ЖКТ ребенка при недостаточности пищеварительных ферментов. Если пробио-тические штаммы входят в состав исходных заквасок, тогда они участвуют в ферментации. Степень сквашивания и накопление молочной кислоты, для придания продукту щадящих свойств, регулируют-

ся продолжительностью ферментации (может быть частичной без коагуляции белка), термоинактивацией или применением заквасок со стоп-эффектом. Живые пробиотические культуры иногда добавляют поле сушки.

При употреблении кисломолочных смесей, в том числе с пробиотиками, у детей-искусственников повышается кислотность химуса, ингибируется рост болезнетворных микробов в ЖКТ, улучшается всасывание кальция, фосфора, магния, железа (эти показатели могут быть объективно проконтролированы педиатром). Описана возможность снижения развития ботулинической токсикоинфекции у детей до 6 мес. [25].

Но доказательная база пользы пробиотических продуктов требует дальнейшего развития и стандартизации биомаркеров, включая возрастные физиологические и нутрициологические эффекты и учитывая накопленный массив положительных данных.

Практические аспекты использования пробиотиков у детей

Виды штаммов. Выбор пробиотиков, включаемых в питание детей, определяется повышенной восприимчивостью к инфекционным агентам и физиологической незрелостью организма, особенно в период раннего детства. Соответственно, таксономическая принадлежность штаммов ограничивается представителями двух родов из числа защитных популяций кишечной флоры - Bifidobacterium и Lactobacillus spp., что основано как на эмпирической истории их безопасного применения у детей, включая недоношенных, так и на современных научных данных - при полногеномном секвенировании у них не обнаружено никаких генов патогенности [43, 44]. За все время перорального применения бифи-добактерий и лактобацилл в составе препаратов и пищевых продуктов у людей не фиксировалось неадекватных ответов иммунной системы и формирования порочных иммунных реакций.

А изучение представителей комменсальных популяций еще в догеномный период показало различные профили действия на иммунитет. Например, при оценке экспрессии рецепторов CD69 им-мунокомпетентными клетками крови на введение бифидобактерий и лактобацилл отмечено, что они умеренно активируют NK-клетки и макрофаги, но не Т- и В-лимфоциты. А E.coli и Efaecium активируют весь их изучавшийся спектр с резким увеличением частоты позитивного CD69 NK-клеток, макрофагов, CD4-, CD8-клеток и B-лимфоцитов [45]. Установлено также, что бифидо- и лактобактерии инициируют выработку клетками кишечника противовоспалительных цитокинов, тогда как кишечные палочки и энтерококки - противовоспалительных, ре-гуляторных и провоспалительных. То есть реакция на комменсалы проявляется как специфическая им-муногенная, с предрасположенностью к поликло-нальной, а на бифидобактерии и лактобациллы -как неспецифическая иммунотолерантная. Высказываются и обоснованные опасения о потенциально высокой вероятности инициации в кишечнике эндогенных энтерококков, несущих факторы патогенно-сти, в результате их взаимодействия с пробиотиче-скими представителями родственных таксонов [46].

При выборе видов важны аспекты возрастной и метаболической физиологичности пробиотиков. Первое означает, что среди бифидобактерий штаммы преимущественно должны отбираться по признаку видового доминирования в кишечнике в

о

го

-О

s

.о.

о ci

го

-О р

определенные периоды грудного вскармливания и раннего детства. Это соответствует эволюции физиологических потребностей организма на 1-м году жизни, которая сопровождается варьированием химического состава материнского молока, в свою очередь функцией олигосахаридов (ОС) и других компонентов в котором является селективное обогащение конкретных видов и даже штаммов бифи-добактерий в кале детей [47].

Так, B. longum subsp. infantis потребляют ОС небольшой массы, изобилующие в начале лактации, по мере усложнения структуры гликобиома грудного молока в кишечнике ребенка появляется 2 и более видов бифидобактерий и превалируют B. bifidum и B. breve. При вскармливании формулами выделяется лишь 1 вид у 1/3 детей и отмечается их сукцессия на виды, свойственные взрослым и даже пожилым (B. adolescentis), а также частое обнаружение B. animalis [48-50].

Формирование физиологического спектра бифи-дофлоры, являющейся основным продуцентом ацетата в кишечнике у младенцев, способствует быстрому (до 5 дней) достижению устойчивой буферной емкости и низкого рН, необходимой для инги-биции клостридий. Тогда как у искусственников ацетат поднимается лишь до 75-80% от уровня у вскармливаемых грудным молоком детей и только через 3 нед. [42].

С учетом вышеописанного отечественные специалисты рекомендуют включать в пробиотические продукты и БАД для детей до 3 лет B. infantis, B. breve, B. bifidum, B. longum, старше 3 лет - B. breve, B. bifidum, B. longum, подростков - B. adolescentis.

В последние годы в качестве эффективного про-биотика стал известен штамм Bifidobacterium BB-12®, имеющий молочное происхождение (на момент выделения был идентифицирован как B. bifidum, но потом реклассифицирован в B. animalis subsp. lactis) [51]. В связи с идеальными технологическими свойствами (повышенная аэротолерантность, высокая устойчивость к кислотам и желчи, стабильность в молоке), превосходящими таковые у штаммов кишечного происхождения, Bifidobacterium BB-12® получил сверхширокое распространение и используется по всему миру при производстве разнообразных пробиотических продуктов, включая смеси, кисломолочные продукты и БАД для детей. Влияние на микробиоту потребителей столь монотонного обогащения пока не оценено. Тогда как для коррекции дисбиозов у детей признано необходимым чередование различных по составу бифидосодер-жащих заквасок и кисломолочных продуктов [52, 53]. Поэтому при необходимости питание детей может дополняться пробиотическими БАД на основе отечественных штаммов из кишечника здоровых детей (B. bifidum шт. №1, ЛВА-3, 791, B. longum B379M, B. breve 79-119, 79-88, B. infantis G-73-15, 79-43, B. adolescentis MC-42, G013, 7513), в соответствии с рекомендациями в маркировке.

В питании детей раннего возраста также возможно использование кисломолочных неадаптированных продуктов прикорма, обогащенных пробиоти-ками. В качестве примера таких продуктов могут быть представлены детские биотворожки «Фруто-Няня» (АО «ПРОГРЕСС»), обогащенные бифидо-бактериями (ВВ-12®) и витамином D.

В случае пробиотиков с лактобактериями для детей до 8 мес. важно учитывать метаболические свойства штаммов из-за риска развития гиперлакциде-мии, которая может стать результатом избыточного потребления продуктов, ферментированных бакте-

риями-продуцентами D^-молочной кислоты (Leuconostoc spp., Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus lactis, Lactobacillus coryniformis). Такая форма кислоты не утилизируется в организме ребенка первого полугодия жизни, и ее поступление не должно превышать 100 мг/кг массы тела [54]. По этой причине в производство и обогащение детских смесей, кисломолочных продуктов прикорма допускаются только ацидофильные молочнокислые бактерии, продуцирующие L(+)- или D,L-молочную кислоту. Соответственно в питании детей-искусственников в возрасте до 3 мес. могут использоваться продукты с включением Lactobacillus casei, L. paracasei, L. rhamnosus, L. acidophilus, старше 3 мес. - L. fermentum, L. plantarum, L. reuteri; творог и продукты на его основе, выработанные на молочнокислых заквасках с добавлением пробиотиче-ских лактобактерий, - детей старше 6 мес. жизни, неадаптированные кисломолочные продукты для детского питания (кефир, йогурт и другие, содержащие L. bulgaricus, L. jonsoni) - старше 8 мес.

Дозировки, длительность употребления и условия хранения. Поскольку исходно пробиотики начали применяться в пищевой промышленности при производстве кисломолочных продуктов, происходят из родственных лактобактериям таксонов и также способны продуцировать молочную кислоту из гексоз, эффективные дозы пробиотических штаммов сориентировали на уровни этих культур в сквашенном молоке. По своей технологии кисломолочные продукты содержат 107-109 живых микробных клеток (колониеобразующих единиц) в 1 г (мл) или 109-1011 КОЕ в порции размером 100 г (мл) - этот уровень обычно соответствует достижению активной кислотности 4,6 по рН и коагуляции белка.

Безопасность таких доз для организма человека подтверждается тысячелетними традициями использования в пищу и других многочисленных продуктов на растительной и животной основе, изготовленных путем микробной ферментации разными видами бактерий, дрожжей и микроскопических грибов. Оправданными они признаются и в силу того, что ежедневное употребление с пищей живых непатогенных микробов является важным источником микробных стимулов для иммунной системы, поддерживая ее иммунорегулирующую функцию и подавляя сверхактивную воспалительную реакцию на несбалансированные рационы, чужеродные антигены и ксенобиотики, что усиливает способность эндогенных симбионтов снижать риски развития хронических заболеваний [55].

Источники научной литературы из разных стран мира и метаанализы за первую декаду 2000-ых годов, посвященные определению адекватной дозы пробио-тиков в пище, свидетельствовали о доказанности изучавшихся эффектов у взрослых при потреблении би-фидобактерий в суточной порции порядка 5х108-5х1010, у детей - 107-108 - 2х1010, лактобактерий - от 108 до 1010 и более в день у здоровых взрослых и от 107 до 1010 - у детей в зависимости от цели [23]. Но речь здесь, как правило, шла о недлительных сроках наблюдения. Анализ той ситуации позволил обосновать уровни суточного потребления пробиоти-ческих микроорганизмов в составе специализированных пищевых продуктов и БАД к пище для взрослых (включены в Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору ЕАЭС (ЕСТ).

Стандартизовать уровни пробиотиков в пище для детей намного сложнее. В мировой практике, как

Таблица 5. Расчетные количества микроорганизмов в пробиотических продуктах для детского питания Table 5. Estimated microbial counts in probiotic baby foods

Микроорганизмы Норматив, КОЕ в 1 г, не менее Средний размер суточной порции для ребенка 1 года жизни, г КОЕ в суточной порции готового к употреблению продукта Примечание

Сухие кисломолочные смеси

Молочнокислые микроорганизмы 1х107 90 9х108 При добавлении после сушки

1х102 90 9х103 Без добавления после сушки

Ацидофильные микроорганизмы 1х107 90 9х108 При производстве с их использованием

Бифидобактерии 1х106 90 9х107 При производстве с их использованием

Жидкие кисломолочные смеси с асептическим розливом

Молочнокислые микроорганизмы 1х107 700 7х109

Ацидофильные микроорганизмы 1х107 700 7х109 При производстве с их использованием

Бифидобактерии 1х106 700 7х108 При производстве с их использованием

Жидкие кисломолочные продукты

Молочнокислые микроорганизмы, дрожжи* 1х107 1х104 200 2х109 2х106 * Для кефира

Ацидофильные микроорганизмы 1х107 200 2х109 При производстве с их использованием

Бифидобактерии 1х106 200 2х108 При производстве с их использованием

БАД к пище с пробиотиками**

Жидкие неконцентрированные 107 1-5 107-5х107 ** Для детей с 3 лет. В более раннем возрасте -по назначению педиатра, в соответствии с маркировкой

Жидкие концентрированные 1010 0,2-0,5 2х109 - 5х109

Сухие из чистых культур 109 0,2-0,3 2х108 - 3х108

Сухие с добавлением других БАВ 108 0,3-5 3х107-5х108

это указывалось выше, нет запрета на их добавление в состав смесей для искусственного вскармливания (при выполнения заданных требований к штаммам), как нет и рекомендуемых уровней обогащения, кроме соображений о доказательствах пользы, полученных в РКИ. Исключением можно назвать доклад Научного комитета ЕС по пересмотру основных требований к детским смесям, где указано, что положительные эффекты должны быть связаны с режимами дозирования и продолжительностью использования каждого отдельного продукта или штамма, и что в последующих смесях содержание жизнеспособных бактерий на протяжении всего срока хранения должно быть таким, чтобы достигать от 106 до 108 КОЕ/г готовой к употреблению смеси [28].

Опыт применения пробиотиков в составе ИЛП и диетических кисломолочных продуктов, как средств комплексной терапии и профилактики дис-биотических расстройств у детей, согласно ОСТ 91500.11.0004-2003 «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника», базируется на дозировках, проявляющих эффект в зависимости от нозологической формы, стадии патологии, возраста, формы выпуска ИЛП. Соответственно, количество би-фидобактерий, назначаемых при компенсированной стадии дисбактериоза в латентной фазе (что ближе всего к практически здоровым), для детей от рождения до 6 мес. составляет 3-5х107 КОЕ в день, от 6 мес. до 7 лет и старше - 1,0х108 КОЕ в день в течение до 14 сут с последующей диетотерапией. Лактосодержащие пробиотики рекомендованы при субкомпенсированном дисбиозе в дозах, КОЕ: 2х107 (от рождения до 6 мес.), 3х107 (6-12 мес.), 4х107 (1-3 года), 1х108 (3-15 лет и старше) на протяжении 14-21 дня. То есть количество поступающих с ИЛП пробиотиков на фоне других средств лечения мо-

жет находиться в пределах десятков - сотен миллионов КОЕ в день.

Тогда как содержание пробиотических микробов в смесях для искусственного вскармливания, кисломолочных продуктах для прикорма и диетотерапии и продолжительность применения в ОСТ не регламентируются, оговариваются лишь сроки их введения на первом году жизни в зависимости от адаптации молочной основы.

Исходя из допустимых уровней содержания микроорганизмов в продукции детского питания на молочной основе в ТР ТС 033/2013 и БАД к пище в ЕСТ ЕАЭС, можно рассчитать предположительное количество потребляемых пробиотических микроорганизмов с суточными порциями готовых к употреблению продуктов (табл. 5).

Можно видеть, что в случае смесей, предназначенных в качестве основного продукта для вскармливания детей, самое высокое потребление пробио-тических микроорганизмов может достигаться за счет жидких кисломолочных видов. С сухими смесями и продуктами прикорма их уровни будут ниже на 0,5-1 порядок. При потреблении БАД уровни могут варьироваться от 107 до 5х109 КОЕ.

Исходя из опубликованных клинических исследований продуктов с пробиотиками у детей раннего возраста, их количества являлись безопасными вплоть до наибольшего испытанного уровня 1010-2х1010-11 КОЕ. Но как правило такие данные происходили из непродолжительных наблюдений. Кроме того, отмечалось, что выживание пробиоти-ков в стуле обеспечивается и более низкими дозами, в том числе при потреблении разных уровней одних и тех же штаммов [31, 32].

Непонятым остается увеличение эндогенных би-фидо- и лактобактерий после приема пробиотиков у детей с их нормальными исходными уровнями,

о

го

-О

s

.ср

о ci

го

-О р

так как исследования влияния таких сдвигов на функции ЖКТ и организм в целом практически отсутствуют.

Поэтому несмотря на общепризнанные благотворные эффекты, влияние длительного потребления пробиотиков на организм в раннем детстве все еще недостаточно документировано. И в первую очередь - у младенцев с несформированной кишечной микробиотой, у которых пробиотическая смесь является единственной или ведущей частью рациона вплоть до 12 мес. жизни, по сравнению с потреблением пробиотических продуктов, как небольшой части рациона взрослыми.

Это не позволяет дать однозначные рекомендации, кроме тех, что педиатр должен рассчитывать целесообразность сочетания в рационе пробиоти-ков из разных источников, ориентируясь при этом на их переносимость, показания, эффект на состояние здоровья и результаты микробиологических исследований, в том числе во избежание не необходимого избыточного поступления. Аналогично БАД на основе витаминов, минералов и других БАВ допускаются детям, начиная с 1,5 и 3 лет, а не ранее, чтобы не допускать передозировки на фоне питания специализированными пищевыми продуктами, обогащенными теми же компонентами.

На фоне этих сомнений и ряда наблюдений, продемонстрировавших колонизацию кишечника младенцев лактобациллами при дозе их потребления ниже, чем 108-9 КОЕ/сут, появились предложения со стороны технологов о снижении показателя содержания ацидофильных бактерий в смесях на порядок до уровня не более 106 КОЕ/г. Но доказательной базы эти предложения не имеют, а публикации показывают, что эффекты пробиотиков, добавленных в молочные продукты в пониженных дозах, выражены слабее, чем в препаратах. Для их повышения создают синбиотические композиции из про-биотиков и пребиотиков, селективно стимулирующих рост штаммов [56]. Без такой поддержки низкие изначально концентрации пробиотических культур быстро теряют жизнеспособность в процессе хранения и не выявляются при анализе.

Дозировки пробиотиков связаны и с продолжительностью потребления, поскольку эффекты должны быть реально достижимы. Так, вскармливание младенцев, у которых кишечная микробиота не сформирована, смесями с пробиотиками носит протективный характер и может быть перманентным на протяжении первого года жизни. В другие периоды детства длительность использования должна быть продиктована состоянием здоровья и необходимостью пользы для ребенка, а не данью моде или применением впрок.

Например, упомянутые выше сроки для ИЛП определялись, исходя из достижения колонизации кишечника штаммами, в том числе их адгезии к слизистой. Эти сроки могут быть взяты за основу, как минимально допустимые. Но теперь установлено, что эффект многих пробиотиков утрачивается уже на 3-7 день по окончании приема вместе с элиминацией штаммов из ЖКТ. Есть и штаммы, которые не способны к адгезии, но оказывают действие за счет других механизмов, для проявления которых необходимо большее время, а также постоянный подвоз пробиотика [1, 57]. Это отвечает парадигме штаммоспецифичности и подтверждает необходимость четкого следования рекомендациям по применению продукции, которые должны быть вынесены изготовителем на этикетку только на основании доказательных данных. Например, ежедневное

употребление в пищу пробиотических кисломолочных продуктов в течение 3-4 нед. с повторным приемом через каждые 3 мес. было рекомендовано лицам с функциональными запорами как оптимальное на основании развернутой клиники [58].

Производители должны гарантировать, что дозировка живых штаммов, необходимая для заявленной пользы для здоровья, обеспечивается в течение всего срока годности [59]. Порядок и методология обоснования сроков годности и условий хранения пробиотических продуктов прописаны в МУ 2.3.2.2789-10. Для этих целей предусматривается оценка стабильности продукта при разных температурах (в том числе аггравированной по отношению к выносимой на этикетку) по ходу процесса хранения, включая резервный срок, с периодическим определением числа жизнеспособных клеток и идентификацией (в случае мультиштам-мовой композиции - всех заявляемых штаммов), а также активной кислотности, органолептических свойств. В обязательном порядке проверяется влияние на жизнеспособность пробиотиков комплекса факторов: наличие в составе компонентов с антимикробными свойствами (например, экстракты эфирномасличных, пищевые добавки), колебания температуры (для оценки непрерывности хо-лодовой цепи), Aw и pН продукта, уровень остаточного кислорода в упаковке. При несоблюдении любого из параметров в обороте штаммы быстро инактивируются, и эффективная доза может быть не получена. Сроки годности пробиотиков в жидкой форме в среднем могут составлять от 1 недели до месяца, в сухой, лиофилизированной или инкапсулированной - 1-2 года (дольше в атмосфере азота или в материалах с высокими барьерными свойствами, например, герметизированных банках из алюминия).

Новые «биотики» в детском питании. Пробиоти-ки, которые не требуют холодильного хранения, вызывают все больший интерес у производителей. Сегодня в научной литературе фигурирует целое семейство терминов «биотики», распространяющихся на нежизнеспособные пробиотические бактерии и их дериваты, обладающие пробиотическим потенциалом, - постбиотики, метабиотики, фарма-кобиотики, пробиоцевтики, парапробиотики, онко-биотики, психобиотики, пробиотики «следующего поколения» [60, 61].

Не рассматривая здесь как таковые «биотики», надо отметить, что с постбиотиками в детском питании (ISAPP определяет их как «препараты нежизнеспособных микроорганизмов и/или их компоненты, которые приносят пользу для здоровья хозяина» [62]) врачи-педиатры и потребители знакомы. Смеси, ферментированные лактобактериями в присутствии пробиотических микроорганизмов, и БАД на основе бесклеточной биомассы присутствуют на рынке ЕАЭС более 10 лет; культуры в них инакти-вированы путем распылительной сушки, тиндали-зации или лизиса. Назначаются чаще детям с лак-тазным дефицитом или при риске ОКИ [63].

Полагают, что не живые пробиотики даже более безопасны, чем таковые из активных исходных штаммов, потому что не могут вызвать бактериемию [64].

Первые такие постбиотики - пастеризованные бактерии Akkermansia muciniphila получили одобрение EFSA в июле 2021 г. в качестве «novel food», который может использоваться как пищевая добавка или пищевой продукт для специальных медицинских целей для взрослых. Научная панель специали-

стов на основании анализа литературы и данных

ральной токсично-ициент неопреде-

90-дневного исследования перор сти на крысах, применив коэфф ленности «х200» к уровню отсутствия наблюдаемых побочных эффектов (NOAEL), вынесла заключение о том, что термообработанные A. muciniphila - хорошо охарактеризованный микроорганизм, не продуцирует токсины, авирулентен, является частью нормальной флоры кишечника, и что при потреблении 3,4х1010 клеток/день безопасен для целевой популяции при условии, что количество живых клеток в этом novel food составляет менее 10 КОЕ/г [65].

В доклинических исследованиях подтверждалось положительное влияние постбиотиков на локальный иммунитет растущего организма. Предположительно, постбиотики на основе лактобацилл проявляют иммуномодулирующую активность за счет увеличения уровней Th-1-ассоциированных цитоки-нов и снижения Th-2-ассоциированных. В экспериментах на мышах с ферментированной детской смесью с инактивированными B. breve C50 и S. thermophilus 065 была показана длительная выживаемость и созревание дендритных клеток и высокая продукция регуляторных ИЛ-10. Несмотря на то, что точные механизмы еще не выяснены, делается вывод, что постбиотики могут способствовать улучшению здоровья своими микробными продуктами, сохранившимися в смеси [66].

Идея эффекторных молекул исходных пробиоти-ков наиболее популярна для объяснения активности постбиотиков. Показано, что для ряда таких молекул, содержащихся внутриклеточно, при сохранении структуры бактерий увеличивается авид-ность во взаимодействиях с иммунными рецепторами - ослабленные клетки защищают их от деградации пищеварительными ферментами, но не препятствуют выходу в химус. Для других молекул (аминокислоты, КЦЖК), наоборот, важна деструктури-зация. Однако зафиксирован и такой факт, что потеря пилей у обработанных L. rhamnosus GG обусловила повышенную индукцию провоспалительных ИЛ-8 в культуре кишечного эпителия Сасо-2 [62].

То есть эффекты все равно штаммоспецифичны, а убитый пробиотик не становится автоматически постбиотиком. Значит, поскольку режимы обработки могут влиять на потенциал бактерий, его нужно изучать не на видовом, а на штаммовом уровне. Либо технологии должны предусматривать синтез пробио-тиком устойчивых эффекторных молекул до инактивации в необходимом для эффекта количестве.

На основе выборки из баз Central register of controlled trials и MEDLINE в работе [62] проанализировано 8 педиатрических РКИ постбиотиков у здоровых детей, в том числе 5 - первого года жизни (больше 1000 детей потребляли от 15 дней до 12 мес. смесь сухую, ферментированную бифидо-бактериями ВВС50 + S. thermophilus 065), 2 - от 1 до 4 лет из групп риска по ОКИ в детсаду (получали термоинактивированные L. paracasei CBA L74 с БАД или ферментированным молоком), 1 - 6-12 мес. с риском ОКИ (получали инактивированные L. acidophilus с БАД).

РКИ показали неоднозначные результаты. В случае смеси показано, что она не дала дополнительных преимуществ по сравнению с обычной смесью (за исключением ряда симптомов ЖКТ), побочных эффектов не наблюдалось. Прием в течение 3 мес. L. paracasei CBA L74 снизил риск ряда респираторных инфекций и их осложнений в период исследований, тогда как на L. acidophilus за 2 мес. не появилось различий по частоте диареи с группой плацебо.

В целом, можно считать, что данные, подтверждающие пользу для здоровья детских продуктов с постбиотиками, по сравнению с не содержащими их продуктами, весьма ограничены. Механизмы действия на хозяина таких вмешательств остаются малоизученными, вероятность потенциального вреда не исключена. Требуются дальнейшие многоцентровые РКИ для определения эффектов и безопасности постбиотиков.

В консенсусном определении постбиотиков ISAPP подчеркивается, что к ним не относятся фильтраты или изолированные компоненты от роста живых микробов. Фактически такие компоненты подпадают под научный термин «метабиотики», широко освещаемый в литературе [60].

Опыт применения в детском питании «метабио-тиков» ограничивается отдельными БАД, содержащими бесклеточные фильтраты из биомассы про-биотических бактерий, а также использованием ряда чистых веществ в качестве обогатителей в составе специализированных детских смесей (нук-леотиды). При этом перспективным для развития представляется именно второй вариант, поскольку он позволяет строго дозировать нужное количество метаболита, контролировать его подлинность и содержание в продукте современными методами анализа.

Пребиотики - роль в детском питании

Во многих публикациях, посвященных путям коррекции и поддержания здоровой микробиоты кишечника, есть ссылки на высказывание Нобелевского лауреата, нашего соотечественника И.И.Мечникова о том, что «Зависимость кишечных микробов от пищи позволяет принимать меры по изменению флоры в нашем организме и замене вредных микробов полезными микробами». Тем самым он предвосхитил развитие микроэкологической направленности при создании специализированных пищевых продуктов для искусственного вскармливания детей, лечебного и энтерального питания и включение в их состав пребиотических ингредиентов.

На первых порах основное внимание было направленно на воспроизведение бифидогенного эффекта грудного молока путем введения в смеси поддерживающих рост бифидофлоры сывороточных белков, гидролизатов казеина, а также солодового или кукурузного экстрактов, богатых декстрином, мальтотетраозой, мальтотриозой [50].

Именно раскрытие сложной природы ОС грудного молока, их устойчивости к пищеварительным ферментам, способности индуцировать в кишечнике ребенка бифидобактерии (с учетом особенностей метаболизации ими углеводов), стало толчком к появлению в 1995 г. пребиотической концепции Гибсо-на и Роберфройда. Ее смысл состоял в возможности улучшения здоровья хозяина за счет селективной стимуляции представителей защитных популяций флоры неперевариваемыми пищевыми веществами, которые, достигая толстой кишки в неизмененном виде, становятся их ростовым субстратом. В этом качестве сразу стали рассматриваться ОС растительного и животного происхождения с короткой цепью моносахаридных остатков, отличные от пищевых волокон, - фруктоолигосахариды (ФОС), галактоолигосахариды (ГОС), названные пребиотиками. Но пребиотики (инулин) были выявлены и среди растворимых волокон.

В последующем велся поиск субстратов, нацеленных на полезные популяции-мишени, изучались механизмы реализуемых за счет них эффектов на ор-

о

н

е

ц а

ы н

S р

о о"

го

.а

.СР

ганизм. Установлено, что основой действия пребио-тиков является модуляция нормофлоры через повышение активности бифидобактерий и лактоба-цилл и уровней КЦЖК, образующихся в результате ферментации ими ОС. Это усиливает барьерную функцию кишечника, способствуя трофике, правильной дифференциации эпителия и уплотнению межклеточных соединений, а также, благодаря стимуляции иммунокомпетентных клеток, обеспечивает сбалансированную продукцию цитокинов ТЬ1/ТЬ2. Возможно и прямое протективное действие, когда пребиотики, в молекулах которых есть комплементарные рецепторам энтероцитов и бактерий элементы, улавливают патогены и экранируют клеточный слой кишки от транслокации [67].

Так как знания о разнообразии микробиома расширяются, стало меняться представление о том, что полезная модуляция микробиоты пребиотиками может быть большей, чем бифидогенез. Метагеном-ными исследованиями показано, что ОС также могут обогащать виды Faecalibacterium, Akkermansia и другие менее изученные сахаролитики в толстой кишке [68]. Участие этих популяций обусловливает, возможно, те системные эффекты пребиотиков, которые ранее не были объяснены:

• уменьшение времени кишечного транзита;

• антихолестеринемический эффект;

• снижение инсулинорезистентности;

• улучшение всасывания кальция, магния, снижение резорбции костной ткани;

• усиление чувства насыщения, снижение потребления углеводов и жира и общего потребления энергии;

• снижение маркеров риска заболевания раком [69].

Такой потенциал пребиотиков, наряду с отсутствием их всасывания из ЖКТ в кровоток и потенцированием собственной флоры хозяина, без привнесения аллогенной микробной ДНК, как в случае пробиотиков, увеличением выработки метаболитов и сигнальных молекул, важных для здоровья, представляется перспективным для поддержания оптимального состава микробиоты в детстве. Это особенно актуально для искусственников, не получающих материнских пребиотиков, а также при риске метаболических расстройств, включая избыточную массу и ожирение.

К признанным сегодня пребиотикам относятся упомянутые инулин, ФОС, ГОС, а также арабинога-лактан, лактулоза, реже полидекстроза, ОС сои, изомальтоолигосахариды. Пригодность таких соединений, как пектиколигосахариды, лактосахари-ды, пиродекстрины, сахароспирты, глюкоолигоса-хариды, леваны, резистентный крахмал, ксилосаха-риды, еще изучается.

В питании детей первого года жизни 30-летнюю историю безопасного использования имеют инулин, ФОС, ГОС, лактулоза. Так, классической добавкой для обогащения молочных смесей стал микст корот-коцепочечных ГОС и длинноцепочечных ФОС в соотношении 90:10, составленный с учетом молекулярного спектра ОС грудного молока и превалирования в детской флоре ферментов, нацеленных на ОС животного происхождения. Количество этой добавки, не вызывающее метеоризма у детей, установлено на уровне 8 г/л готового продукта. В ряде смесей присутствуют мальтодекстрин + олигофрукто-за, олигофруктоза или инулин; лактулоза (дисаха-рид из галактозы и фруктозы), пектины, камедь рожкового дерева включают в специализированные смеси для детей с функциональными нарушениями в ЖКТ (запоры, срыгивания) [70].

Все пребиотические добавки к смесям в той или иной мере выполняют роль функциональных аналогов ОС грудного молока, способствуя повышению частоты и размягчению стула у ребенка, снижению его рН. Картина стула служит параметром контроля эффекта, в дополнение к антропометрическим показателям. Хотя так же, как при оценке эффективности пробиотиков, адекватным критерием здесь могла бы служить обеспечиваемая пребио-тиками степень приближения профиля и уровня содержания основных КЦЖК в кале к таковым на грудном вскармливании. Так, в модельных условиях показано [71], что наиболее близким спектр КЦЖК (ацетат>пропионат>бутират) был на смеси ГОС и ФОС, а степень флатуленции по отношению к крахмалу оценивалась, как «3+». На лактулозе синтезировались по убыванию ацетат>лактат>про-пионат>бутират с флатуленцией на «5+», на инулине флатуленция была меньшей «2+», но синтезировался в основном ацетат.

Смеси с пребиотиками не применяют при диареях, лактазном дефиците, индивидуальной непереносимости и повышенном газообразовании в кишечнике. Но на практике их непереносимость фиксируются редко, лишь при потреблении в больших дозах или в начале приема [72]. Нужно отметить и то, что ESPGHAN не рекомендует повседневное использования формул с ГОС/ФОС в первом полугодии, исходя из сохраняющихся неопределенностей, в том числе об их долгосрочных эффектах [27].

Конечно, золотым стандартом пребиотического действия было и остается грудное молоко. Содержащиеся в нем ОС представляют собой уникальные в каждой паре «мать-ребенок» соединения. Они изменяются структурно и усложняются химически по стадиям лактации, обусловливая множественные физиологические функции бифидофлоры в растущем организме, реализуемые и на локальном, и на системном уровне, вплоть до созревания нервной системы. Сегодня среди них идентифицировано более 130 аминосахаров класса ОС, гликопротеинов, сиаловых кислот и др. [73, 74].

Начало второй декады 2000-х гг. ознаменовалось созданием структурных аналогов трех наиболее представленных в грудном молоке видов - 2'фуко-зиллактозы (2'-FL), 3'лакто-Ы-неотетраозы (LNnT), 3'галактозиллактозы (3'-GL), основанным на инновационных биотехнологических подходах микробного синтеза и очистки. Широкие клинические исследования, проведенные в ЕС и США, подтвердили, что смеси с добавлением коммерческих аналогов ОС грудного молока безопасны, хорошо переносятся и способствуют формированию полноценных возрастных симбионтов в ЖКТ [75, 76]. На 2019 г. 2'-FL уже была разрешена в качестве нового продукта питания для использования в детских смесях, продуктах для детей раннего возраста, в том числе для лечебного питания в странах ЕС, США, ОАЭ, Аргентине, Индии. В РФ зарегистрированы первые несколько смесей для вскармливания детей с рождения и специализированных гипоаллергенных смесей, содержащих 2'-FL и LNnT [77].

В другие возрастные периоды детства пребиотики используются в составе специализированных пищевых продуктов и БАД к пище, чаще, как растворимые пищевые волокна (в основном растительные -инулин, пектины, камедь рожковая), а также в виде сочетания с нерастворимыми. Адекватные уровни потребления пребиотиков с такими продуктами предложены для взрослых в ЕСТ ЕАЭС (Приложение 5).

У детей учитывают их долю в рационе, исходя из величин суточной потребности в пищевых волокнах (дети 1-2 лет - 10 г, старше 3 и до 6 лет - 12 г, от 7 и до 10 лет - 16 г, старше 11 и до 14 лет - 20 г, от 15 до 17 лет - 22 г) [4], а также из положения, что продукт является источником незаменимых нутриентов или БАВ пищи при удовлетворении не менее 15% от суточной потребности в них. Для пищевых волокон у детей старше 3 лет это составляет 1,5-1,8 г/сут.

К наиболее изученным в плане доз пребиотикам в питании детей дошкольного возраста относят инулин и ФОС - в большинстве публикаций указывается на их пребиотический эффект при использовании в количестве 1,5 г/сут [52]. Максимальное количество пребиотика в суточной порции продукта не должно превышать рекомендуемый уровень суточной потребности в пищевых волокнах для детей, к таким дозам прибегают под контролем врача при запорах, при ожирении. Толерантность к ФОС, отмечаемая в грудном возрасте, у детей старше 3 лет может снижаться, во избежание метеоризма и диареи их поступление с суточной и разовой порциями пищевого продукта должно устанавливаться с учетом индивидуальной переносимости.

Все новые пребиотики до введения в питание детей нуждаются в исследованиях «доза-реакция».

В этом плане можно согласиться с выводами экспертов ISAPP о необходимости развития исследований, направленных на одновременное получение доказательств пользы пребиотиков для микробиоты и для здоровья, и актуализировать их определение в ТР ТС 021, как «пищевых веществ, которые используются микроорганизмами хозяина, обеспечивая пользу для здоровья» [78].

Роль пищевой матрицы

До поступления в кишечник и контакта с микро-биотой хозяина пробиотики и пребиотики подвергаются воздействию внешних и внутренних факторов, что в итоге может снизить качество и силу их функционального эффекта, а иногда и свести его на нет. Сегодня понятно, что результативность в педиатрической практике ИЛП для лечения и профилактики дисбиоза кишечника, которые вырабатывались в виде незащищенных жидких форм, была обусловлена низкими показателями кислотности в верхних отделах ЖКТ у детей раннего возраста, не нарушавшей жизнеспособность пробиотиков. Тогда же было показано, что в более старшем возрасте и у взрослых выживаемость пробиотиков в условиях, имитирующих пищеварение в тех же отделах ЖКТ, может повышаться в присутствии пищевых субстратов, например, молочных [79].

Во многом, в этой связи пробиотики получили преимущество в пищевой индустрии. Как уже сказано выше, на сегодня пробиотики и пребиотики могут добавляться в широкий спектр пищевых продуктов и БАД к пище для детей, помимо смесей. Учет влияния пищевых субстратов на пробиотические микроорганизмы и пребиотические вещества необходим для их более эффективного использования.

Например, кисломолочные биопродукты (биокефир, биопростокваша, биотворог) остаются значимым источником пробиотиков в питании детей. Важно помнить, что молоко не является идеальным субстратом для роста большинства бифидобакте-рий и ряда лактобацилл (например, L. acidophilus, L. reuteri). Анаэробные по природе, эти бактерии также весьма чувствительны к растворенному кислороду. Поэтому более выгодно при производстве биопродуктов их комбинировать, например, с тер-

мофильным стрептококком или с кефирной грибковой закваской. Ферментируя молоко, заквасоч-ные штаммы способствуют образованию пептидов и аминокислот, делая их доступными для пробиоти-ческих культур, снижают редокс-потенциал, поддерживая тем самым жизнеспособность последних [23]. Соответственно, выбор может быть сделан в пользу мультиштаммовых биопродуктов.

Для биопродуктов и БАД к пище в жидкой форме на основе моноштаммов существенным является накопление собственных органических кислот (уксусной, молочной), которые через определенное время ингибируют жизнеспособность пробиотиков. Для таких продуктов должен быть обеспечен строгий контроль непрерывности холодовой цепи в процессе хранения и сроков годности после вскрытия упаковок.

В этом аспекте стоит отметить преимущества детских быстрорастворимых каш, как наиболее подходящей матрицы для пробиотиков и пребиотиков. Отечественные педиатры справедливо отмечают, что каши промышленного производства, обогащенные микроэлементами, витаминами, являются главным, порой эксклюзивным источником важнейших нутриентов, оказывающих определяющее влияние на рост, развитие и состояние здоровья детей [80]. Это обусловлено тем, что в них имеются наилучшие условия для сохранения лиофилизированных про-биотических бактерий в виде натуральных растительных пищевых волокон и крахмалов, протектив-но действующих на обезвоженные штаммы. Применяемый при производстве ряда каш частичный ферментолиз крахмала способствует повышению содержания декстринов, позволяя снизить уровень усвояемого сахара и повысить пребиотический эффект. Новое отношение к этому виду продуктов диктуется также пользой для правильного формирования собственной микробиоты в условиях введения прикорма, физиологичной регуляции метаболического статуса, в том числе углеводного и липид-ного обмена. Особенно в случае приготовления каш на последующих смесях или безмолочных каш, разведенных последующими смесями.

Влияние пищевой матрицы на эффективность пребиотиков практически не исследовалось, большинство работ ограничено текстурными и органо-лептическими свойствами продуктов. Есть много информации о физико-химических свойствах инулина, в меньшей степени о ФОС, еще меньше о ГОС и новых пребиотиках, таких как ксилоолигосахари-ды. Показано, что пребиотики в целом стабильны, но не при экстремально высокой температуре и не при крайне низком pH. Поэтому они хорошо сохраняются в различных кислых продуктах, таких как йогурты, пастеризованные фруктовые соки, а также в выпечке, без значительного разложения [81].

Что касается популярного термина «синбиотик» (комбинации про- и пребиотика), предполагалось, что механизм его эффекта на микробиоту обусловлен аддитивным действием субстрата, ведущим к повышению выживаемости пробиотика в ЖКТ и адгезии к энтероцитам. Идея вновь исходила из свойств грудного молока, которое называют природным син-биотиком и в котором, по данным последних лет, помимо натуральных пребиотических веществ, внутри-клеточно содержатся жизнеспособные бактерии, колонизирующие ЖКТ младенца [50]. По данной логике детские смеси, обогащенные пробиотиками и пре-биотиками, тоже можно называть синбиотиками. Однако доказательств колонизации экзогенных про-биотиков в организме не получено.

о

го

-О

s

.ср

о

СЭ

го

-О

s

.CP

Недавно ISAPP обновила определение синбиоти-ка до «смеси, содержащей живые микроорганизмы и субстрат(ы), избирательно используемые микроорганизмами-хозяевами, с целью принести пользу для здоровья хозяина». В рамках этого определения мишенями для субстрата теперь могут быть и эндогенные микробы (автохтонные резидентные), и поступающие извне (аллохтонные пробиотические), а также предложены две категории синбиотиков: комплементарные («пре- и про» работают независимо друг от друга и приносят одно или несколько преимуществ для здоровья) и синергические («пре-и про» работают вместе, принося пользу для здоровья). Причем эта польза должна превышать пользу от суммы отдельных компонентов, и, главное, должна быть подтверждена в РКИ доказательством избирательного использования субстрата(ов), содержащегося в синбиотике.

При отсутствии доказательств продукт следует квалифицировать не как синбиотик, а как «смесь пробиотика и пребиотика» [82]. Текущий уровень доказательств в РКИ на взрослых (здоровых и больных различными неинфекционными заболеваниями) консенсусная группа ISAPP расценивает как недостаточный для использования названия «синбио-тик».

У детей синбиотики менее изучены, но в ряде работ зафиксирована польза для профилактики сепсиса у младенцев, профилактики и лечения аллергии и атопического дерматита [64]. ESPGHAN заключает, что благоприятные эффекты синбиотиков возможны в педиатрии, но каждый состав необходимо оценивать в качественном РКИ отдельно и без экстраполяции на другие пребиотики и пробиотики.

Заключение

Подводя итог по рассмотренной теме, представляется, что, возможно, приведенные здесь анализ и информация окажутся полезны для врачей.

Вместе с тем, важно подчеркнуть, что использование пробиотиков и пребиотиков для оптимизации и поддержания микробной экосистемы кишечника и получения сопряженной с этим пользы для растущего организма эффективно только при условии рационально организованного базового питания детей, построенного с учетом возрастных норм физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах, обеспечения максимально разнообразного здорового питания с включением в рацион соответствующих наборов продуктов, включая обогащенные витаминами и минеральными веществами, и оптимального его режима.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest. Литература/References

1. Meeting international Scientific Association for Probiotics and Prebiotics Meeting Report. June 27-29th, 2017 Chicago, iL, USA. (http://isappscience.org/wp-content/uploads/2018/11/2017-Meeting-Report.pdf)

2. Probiotics in Food, Beverages, Dietary Supplements and Animal Feed. Jan 2020; FOD035G| BCC Publishing (https://www.bccresearch.com/market-research/food-and-beverage/probiotics-market-ingredients-supplements-foods-report.html

3. Шевелева С.А.. Куваева И.Б., Ефимочкина Н.Р., Маркова Ю.М., Просянников М.Ю. Микробиом кишечника: от эталона нормы к патологии // Вопросы питания. -2020.- т.89. - №4. - с.35-51.

[Sheveleva S.A., Kuvaeva i.B., Efimochkina N.R., Markova Yu.M., Prosyannikov M.Yu. Gut microbiome: from the reference of the norm to pathology. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2020; 89 (4): 35-51. DOi: 10.24411/0042-8833-2020-10040].

17.

19.

Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации: Методические рекомендации. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2021; 72. ISBN 978-5-7508-1862-4. [Normy fiziologicheskikh potrebnostej v energii i pishchevykh veshchestvakh dlya razlichnykh grupp naseleniya Rossijskoj Federatsii: Metodicheskie rekomendatsii. Moscow: Federal'naya sluzhba po nadzoru v sfere zashchity prav potrebitelej i blagopoluchiya cheloveka, 2021; 72. ISBN 978-5-7508-1862-4. (in Russian)] Захарова И.Н., Сугян Н.Г., Бережная И.В. Функциональные гастроинтестинальные расстройства у детей раннего возраста: критерии диагностики и подходы к диетотерапии. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018; 63 (1): 113-121. [Zakharova I.N., Sugyan N.G., Berezhnaya I.V. Functional gastrointestinal disorders in the infants: diagnostics criteria and approaches to the dietary therapy. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics). 2018; 63 (1): 113-121. doi: 10.21508/1027-4065-2018-63-1-113-121. (in Russian)] Сафронова А.И., Пырьева Е.А. Роль пробиотических продуктов в профилактике алиментарно-зависимой патологии у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018; 63 (3): 118-123.

[Safronova A.I., Pyryeva E.A. The role of probiotic products in the prevention of nutrition-dependent pathology in children. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics). 2018; 63 (3): 118-123. doi: 10.21508/1027-4065-2018-63-3-118-123. (in Russian)]

Mills S., Stanton C., Lane J.A., Smith G.J., Ross R.P. Precision nutrition and the microbiome, Part I: Current state of the science. Nutrients. 2019; 11 (4): 923. doi:10.3390/nu11040923.

Lavelle A., Hoffmann T.W., Pham H.P., Langella P., Guedon E., Sokol H. Baseline microbiota composition modulates antibiotic-mediated effects on the gut microbiota and host. Microbiome. 2019; 7(1): 1-13. doi: 10.1186/s40168-019-0725-3. Погожева А.В., Шевелева С.А., Маркова Ю.М. Роль пробиотиков в питании здорового и больного человека. Лечащий врач. 2017; 5: 67-75. [Pogozheva A.V., Sheveleva S.A., Markova Jyu.M. Rol' probiotikov v pitanii zdorovogo i bol'nogo cheloveka. Lechashchij vrach. 2017; 5: 67-75. (in Russian)] Мухортых В.А., Ларькова И.А., Ревякина В.А. Роль пробиотиков в повышении эффективности терапии у детей с пищевой аллергией. Смоленский медицинский альманах. 2017; 4: 38-41.

[Mukhortykh V.A., Lafkova I.A., Revyakina V.A. Rol' probiotikov v povyshenii effektivnosti terapii u detej s pishchevoj allergiej. Smolensky meditsinskij al'manakh. 2017; 4: 38-41. (in Russian)]

Deshpande G, Rao S.C., Keil A.D., Patole S. Evidence-based guidelines for use of probiotics in preterm neonates. BMC Med. 2011; 9: 92. doi: 10.1186/1741-7015-9-92. Bolisetty S., Osborn D., Schindler T. et al. Standardised neonatal parenteral nutrition formulations - Australasian neonatal parenteral nutrition consensus update 2017. BMC Pediatr. 2020; 20 (1): 59. doi: 10.1186/s12887-020-1958-9. Probiotics in food. Health and nutritional properties and guidelines for evaluation. FAO food and nutrition paper (Is. 85), Food and Agriculture Organization of the United Nations, ISSN0254-4725. London, 2002.

Kaplan R.M., Irvin V.L. Likelihood of null effects of large NHLBI clinical trials has increased over time. PLoS One. 2015; 10 (8): e0132382. doi: 10.1371/journal.pone.0132382.

Шендеров Б.А. Микробная экология человека и ее роль в поддержании здоровья. Метаморфозы. 2014; 5: 72-80.

[Shenderov B.A. Mikrobnaya ekologiya cheloveka i ee rol' v podderzhanii zdorov'ya. Metamorfozy. 2014; 5: 72-80 (in Russian)]

Hill C., Guarner F., Reid G. et al. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 11 (8): 506-14. doi:10.1038/nrgastro.2014.66

Lebeer S., Bron P.A., Marco M.L. et al. Identification of probiotic effector molecules: present state and future perspectives. Curr Opin Biotechnol. 2018, 49: 217-223. doi: 10.1016/j.copbio.2017.10.007.

Кишечная микробиота у детей: норма, нарушения, коррекция. Под ред. С.В.Бель-мера, А.И.Хавкина. М.: ИД «Медпрактика-М», 2019; 472. [Kishechnaya mikrobiota u detej: norma, narusheniya, korrektsiya. Pod red. S.V.Bel'mera, A.I.Khavkina. Moscow: ID «Medpraktika-M», 2019; 472. (in Russian)] Nezametdinova V.Z., Zakharevich N.V., Alekseeva M.G., Mavletova D.A., Averina O.A., Danilenko V.N. Identification and characterization of the eukaryote-like serine/threonine protein kinases in Bifidobacterium. Arch Microbiol. 2014; 196 (2): 125-136. doi: 10.1007/s00203-013-0949-8. Epub 2014 Jan 7. van Hemert S., Meijerink M., Molenaar D. et al. Identification of Lactobacillus plantarum genes modulating the cytokine response of human peripheral blood mononuclear cells. BMC. Microbiol. 2010; 10: 293. doi: 10.1186/1471-2180-10-293.

21. O'Connell Motherway M., Houston A., O'Callaghan G. et al. A Bifidobacteria! pilus-associated protein promotes colonic epithelial proliferation. Mol Microbiol. 2019; 111 (1): 287-301. doi: 10.1111/mmi.14155. Epub 2018 Dec 2.

22. Andersen J.M., Barrangou R., Hachem M.A., Lahtinen S.J., Goh Y-J., Svensson B., Klaenhammer T.R. Transcriptional analysis of prebiotic uptake and catabolism by 40. Lactobacillus acidophilus NCFM. PloS One. 2012; 7 (9): e44409. doi: 10.1371/journal.pone.0044409. Epub 2012 Sep 19.

23. Маркова Ю.М., Шевелева С.А. Пробиотики как функциональные пищевые продукты: производство и подходы к оценке эффективности. Вопросы питания. 2014; 83 (4): 4-14.

[Markova Jyu.M., Sheveleva S.A. Probiotiki kak funktsional'nye pishchevye produkty: 41.

proizvodstvo i podkhody k otsenke effektivnosti. Voprosy pitaniya. 2014; 83 (4): 4-14.

(in Russian)] 42.

24. Di Cerbo A., Palmieri B. Lactobacillus paracasei subsp. paracasei F19; a farmacogenomic and clinical update. Nutricion hospitalaria: 2013; 28 (6): 1842-1850. 43. doi: 10.3305/nh.2013.28.6.6831.

25. Thomas D.W., Greer F.R., and Committee on nutrition; section on gastroenterology, hepatology and nutrition. Pediatrics. 2010; 126 (6): 1217-1231. doi: 10.1542/peds.2010- 44. 2548.

26. Yakes J.E., Perez-Escamilla R., Atkinson S.A.. Existing Guidance on feeding infants and children from birth to 24 months: implications and next steps for registered

dietitian nutritionists. J. Acad Nutr Diet. 2021 Apr; 121 (4): 647-654. doi: 45.

10.1016/j.jand.2020.12.016.

27. Supplementation of infant formula with probiotics and/or prebiotics: a systematic review and comment by the ESPGHAN committee on nutrition. J

Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011; 52 (2): 238-50. doi: 46.

10.1097/MPG.0b013e3181fb9e80.

28. Scientific Committee on food on the revision of essential requirements of infant 47. formulae and follow-on formulae. April 2003 with add. on 17/09/2007.

29. Greg Gloor. Understanding microbiome experiments: a critical assessment of methods and data analysis. https://github.com/ggloor/compositions/presentations.

ISAPP 2019, Roundup of the ISAPP consensus definitions: probiotics, prebiotics, 48.

synbiotics, postbiotics and fermented foods.

30. Szajewska H., Chmielewska A. Growth of infants fed formula supplemented with Bifidobacterium lactis Bb12 or Lactobacillus GG: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Pediatr. 2013 Nov 12; 13: 185. doi: 10.1186/1471-2431-13-185.

31. Vendt N., Grunberg H., Tuure T. et al. Growth during the first 6 months of life in

infants using formula enriched with Lactobacillus rhamnosus GG: double-blind, 49.

randomized trial. J Hum Nutr Diet. 2006 Feb; 19 (1): 51-8. doi: 10.1111/j.1365-277X.2 0 0 6.0 0 6 60.X.

32. Petschow B.W., Figueroa R., Harris C.L., et al. Effects of feeding an infant formula containing Lactobacillus GG on the colonization of the intestine. a dose-response study in healthy infants. J Clin Gastroenterol. 2005; 39 (9): 786-790.

33. Hempel S, Newberry SJ, Maher AR, Wang Z, Miles JN, Shanman R, Johnsen B, Shekelle 50. PG. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea:

a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2012 May 9; 307 (18): 1959-69. doi: 10.1001/jama.2012.3507.

34. McFarland LV., Elmer G.W., McFarland M. Meta-analysis of probiotics for the 51. prevention and treatment of acute pediatric diarrhea. International Journal of Probiotics and Prebiotics. 2006; 1 (1): 63-76.

35. JAMA Pediatr. 2014 Mar; 168 (3): 228-33. (цит по World Gastroenterology Organisation, 52. 2017 WGO Global Guideline Probiotics and prebiotics].

36. Romano C., Ferrau V., CavataioF., lacono G., Spina M., Lionetti E., Comisi F., Famiani A., Comito D.Lactobacillus reuteri in children with functional abdominal pain (FAP). Randomized Controlled Trial. J. Paediatr Child Health. 2014; 50 (10): E68-71. doi: 10.1111/j.1440-1754.2010.01797.x. Epub 2010 Jul 8.

37. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Jun 1; 33 (12): 1302-10. (цит по World Gastroenterology 53. Organisation, 2017 WGO Global Guideline Probiotics and prebiotics].

38. Захарова И.Н., Ардатская М.Д., Сугян Н.Г. Влияние мультиштаммового пробиотика на метаболическую активность кишечной микрофлоры у детей грудного возраста с функциональными нарушениями желудочно-кишечного тракта: результаты 54. плацебоконтролируемого исследования. Вопросы современной педиатрии. 2016;

15 (1): 68-73. 55.

[Zakharova I.N., Ardatskaya M.D., Sugyan N.G. The Effect of Multi-Strain Probiotic on the Metabolic Activity of the Intestinal Microflora in Infants with Functional Disorders 56.

of the Gastrointestinal Tract: the Results of a Placebo-Controlled Study. Current Pediatrics. 2016; 15 (1): 68-73. doi: 10.15690/vsp.v15i1.1501. (in Russian)]

39. Горелов А.В., Каннер Е.В., Мелехина Е.В., Сидельникова Э.С. Совершенствование превентивной микробиомсберегающей терапии при применении антибиотиков 57. у детей с острыми респираторными инфекциями. Вопросы практической педиатрии. 2020; 15(2): 41-50. doi: 10.20953/1817-7646-2020-2-41-50.

[Gorelov A.V., Kanner E.V., Melekhina E.V., Sidel'nikova E.S. Sovershenstvovanie preventivnoj mikrobiomsberegajyushchej terapii pri primenenii antibiotikov u detej s ostrymi respiratornymi infektsiyami. Voprosy prakticheskoj pediatrii. 2020; 15(2): 41-50. doi: 10.2 0 9 53/1817-7646-2020-2-41-50. (in Russian)] Красавина Н.А., Кабанова Н.К., Перминова О.А., Дембовская Л.В., Мусихина А.Ю., Славнова Н.П., Шарипова С.В. Возможности диетологической коррекции сочетан-ных форм функциональных расстройств пищеварения у детей первого года жизни: результаты клинической апробации нового продукта в открытом сравнительном проспективном исследовании. Вопросы детской диетологии. 2017; 15 (6): 1824. doi: 10.20953/1727-5784-2017-6-18-24.

Rackaityte Е., Lynch S.V. The human microbiome in the 21 st century. Nature communications. 2020; 11: 5256. /https://doi.org/10.1038/s41467-020-18983-8 Mountzouris K.C. Colonization of the GIT. Ann. Nestle. Probiotics in childhood. 2003; 61 (2): 43-54.

Ventura M., O'Flaherty S., Claesson M.J., Turroni F.et al. Genome-scale analyses of healthpromoting bacteria: probiogenomics. Nat Rev Microbiol. 2009; 7 (1): 61-71. doi: 10.1038/nrmicro2047.

Zakharevich N.V., Averina O.V., Klimina K.M., et al. complete genome sequence of bifidobacterium longum gt15: identification and characterization of unique and global regulatory genes. Microb Ecol. 2015; 70 (3): 819-34. doi: 10.1007/s00248-015-0603-x. Epub 2015 Apr 17.

Руш К, Руш Ф. Микробиологическая терапия. Теоретические основы и практическое применение. Пер. с нем. М.: Арнебия. 2003; 160. [Rush K, Rush F. Mikrobiologicheskaya terapiya. Teoreticheskie osnovy i prakticheskoe primenenie. Per. s nem. M.: Arnebiya. 2003; 160.] Probiotika, Präbiotika und Synbiotika. Herausgegeben von St.C.Bischoff. 2009. Georg Thieme Verlag KG. Stuttgart.325.

Практическое руководство по неонатологии. Под ред. Г.В.Яцык. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008; 344.

[Prakticheskoe rukovodstvo po neonatologii. Pod red. G.V.Yatsyk. M.: OOO «Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo», 2008; 344. (in Russian)] Амерханова А.М. «Научно-производственная разработка новых препаратов-син-биотиков и клинико-лабораторная оценка их эффективности». Автореф. доктора нук, М.: 2009; 49.

[Amerkhanova A.M. «Nauchno-proizvodstvennaya razrabotka novykh preparatov-sinbiotikov i kliniko-laboratornaya otsenka ikh effektivnosti». Avtoref. doktora nuk, Moscow: 2009; 49. (in Russian)]

Коровина Н.А., Захарова И.Н., Костадинова В.Н. и др. Пребиотики и пробиотики при нарушениях кишечного микробиоценоза у детей. М.: ИД «Медпрактика-М». 2004; 8-9.

[Korovina N.A., Zakharova I.N., Kostadinova V.N. i dr. Prebiotiki i probiotiki pri narusheniyakh kishechnogo mikrobiotsenoza u detej. Moscow: ID «Medpraktika-M». 2004; 8-9. (in Russian)]

Шевелева С.А., Батищева С.Ю. Характеристика бифидогенных свойств коллаге-нового сырья. Вопросы питания. 2012; 81 (1): 13-23.

[Sheveleva S.A., Batishcheva S.Jyu. Kharakteristika bifidogennykh svojstv kollagenovogo syfya. Voprosy pitaniya. 2012; 81 (1): 13-23. (in Russian)] Jungersen M., Wind A., Johansen E., Christensen J.E., Stuer-Lauridsen B., Eskesen D. The science behind the Probiotic Strain Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12(R). Microorganisms. 2014; 2 (2): 92-110. doi: 10.3390/microorganisms2020092. Конь И.Я., Сафронова А.И. Кисломолочные продукты в питании детей первого года жизни. В книге «Руководство по детскому питанию». Под ред. В.А.Тутельяна, И.Я.Коня. М.: МИА. 2017; 324-333.

[Kon' I.Ya., Safronova A.I. Kislomolochnye produkty v pitanii detej pervogo goda zhizni. V knige «Rukovodstvo po detskomu pitanijyu». Pod red. V.A.Tutel'yana, I.Ya.Konya. M.: MIA. 2017; 324-333. (in Russian)]

Отраслевой стандарт ОСТ 91500.11.0004-2003 «Протокол ведения больных. Дис-бактериоз кишечника».

[Otraslevoj standart OST 91500.11.0004-2003 «Protokol vedeniya bol'nykh. Disbakterioz kishechnika». (in Russian)]

Asperger H. Milchprodukte und Einflüsse von Hygienekeimen.1. Gesundheitliche Risken in fermentierten Milchprodukten. Ernährug Nutrition. 1986; 10 (3): 147-153. Marco M.L., Hill C., Robert Hutkins R. et al. Should there be a recommended daily intake of microbes? J Nutr. 2020; 150 (12): 3061-3067. doi: 10.1093/jn/nxaa323. Gilad O., Jacobsen S., Stuer-Lauridsen B., Pedersen M.B., Garrigues C., Svensson B. Combined transcriptome and proteome analysis of Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 grown on xylo-oligosaccharides and a model of their utilization. Appl Environ Microbiol. 2010; 76 (21): 7285-91. doi: 10.1128/AEM.00738-10. Epub 2010 Sep 17. Дроздов В.Н., Воробьёва О.А., Астаповский А.А., Ших Е.В. Пробиотики в педиатрии: как подойти к выбору эффективного и безопасного препарата для детей. Вопросы современной педиатрии. 2019; 18 (4): 277-284.

го

-О р

[Drozdov V.N., Vorob'eva O.A., Astapovsky A.A., Shikh E.V. Probiotics in Pediatrics: How to Choose Effective and Safety Specimen for a Child.Current Pediatrics. 2019;18 (4): 277-284. doi: 10.15690/vsp.v18i4.2045. (in Russian)]

58. Блохина Л.В., Разработка принципов диетотерапии с включением БАД к пище и специализированного кисломолочного продукта у больных с функциональным запором. Автореф. дисс. канд. наук, М.: 2004.

[Blokhina L.V., Razrabotka printsipov dietoterapii s vkljyucheniem BAD k pishche i spetsializirovannogo kislomolochnogo produkta u bol'nykh s funktsional'nym zaporom. Avtoref. diss. kand. nauk, M.: 2004. (in Russian)]

59. Binda S., Hill C., Johansen E., Obis D., Pot B., Sanders M.E., Tremblay A., Ouwehand A.C. Criteria to Qualify microorganisms as "probiotic" in foods and dietary supplements. Front. Microbiol. 2020; 11: 1662. doi: 10.3389/fmicb.2020.01662.

60. Шендеров Б.А., Ткаченко Е.И., Лазебник Л.Б., Ардатская М.Д., Синица А.В., Захар-ченко М.М. Метабиотики - новая технология профилактики и лечения заболеваний, связанных с микроэкологическими нарушениями в организме человека. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018; 151 (3): 83-92. [Shenderov B.A., Tkachenko E.I., Lazebnik L.B., Ardatskaya M.D., Sinitsa A.V., Zakharchenko M.M. Metabiotiki - novaya tekhnologiya profilaktiki i lecheniya zabolevanij, svyazannykh s mikroekologicheskimi narusheniyami v organizme cheloveka. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2018; 151 (3): 8392. (in Russian)]

61. Martin R., Langella P. Emerging health concepts in the probiotics field: streamlining the definitions. Front. Microbiol. 2019; 10:1047. doi: 10.3389/fmicb.2019.01047.

62. Salminen S., Collado M.E., Endo A., Hill C. et al. The International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of postbiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021; 18 (9): 649-667. doi: 10.1038/s41575-021-00440-6.

63. Дубровская М.И., Ю.Г. Мухина, П.В. Шумилов. Принципы подбора смесей для искусственного вскармливания детей. Трудный пациент. 2007; 9: 5-11. [Dubrovskaya M.I., Jyu.G. Mukhina, P.V. Shumilov. Printsipy podbora smesej dlya iskusstvennogo vskarmlivaniya detej. Trudnyj patsient. 2007; 9: 5-11. (in Russian)]

64. https://isappscience.org/whats-the-evidence-on-biotics-for-health-a-summary-from-five-isapp-board-members/09.03.2021].

65. EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens), Turck D., Bohn T., Castenmiller J. et al. Safety of pasteurised Akkermansia muciniphila as a novel food pursuant to Regulation (EU) 2015/2283. EFSA J. 2021; 19 (9): e06780. doi: 10.2903/j.efsa.2021.6780.

66. Carrie A.M. Wegh, S.Y.Geerlings, J.Knol, G.Roeselers, C.Belzer. Postbiotics and their potential applications in early life nutrition and beyond. Int J Mol Sci. 2019.Sep 20; 20 (19): 4673. doi: 10.3390/ijms20194673.

67. Craft K.M., Townsends S.D. The human milk glycome as a defense against infectious diseases: rationale, challenges, and opportunities. Infect Dis. 2018, 4 (2): 77-83. doi: 10.1021/acsinfecdis.7b00209.

68. Krumbeck J.A., Maldonado-Gomez M.X., Ramer-Tait A.E., Hutkins R.W. Prebiotics and synbiotics: Dietary strategies for improving gut health. Curr Opin Gastroenterol. 2016; 32 (2): 110-119. doi: 10.1097/M0G.0000000000000249.

69. Gibson G., Hutkins R., Sanders M. et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017; 14, 491-502. doi: 10.1038/nrgastro.2017.75.

70. Национальная стратегия вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации. Смешанное и искусственное вскармливание детей.

[Natsional'naya strategiya vskarmlivaniya detej pervogo goda zhizni v Rossijskoj Federatsii. Smeshannoe i iskusstvennoe vskarmlivanie detej. (in Russian)]

71. Crittenden R.G. Prebiotics. In G.W.Tannock (ed.), Probiotics: a critical review. Horizon Scientific Press, Wymondham, England, 1999; 141-156.

72. González-Herrera S.M., Herrera R.R., López M.G., Rutiaga O.M., Aguilar C.N., Esquivel J.C.C., Martínez L.A.O. Inulin in food products: prebiotic and functional ingredient. British Food J 2015; 117 (1): 371-387. doi: 10.1108/BFJ-09-2013-0238.

73. Лукоянова О.Л., Боровик Т.Э., Суржик А.В. Новые взгляды на понятие «пребиотики» и их влияние на организм ребенка. Вопросы современной педиатрии. 2017; 16 (6): 516-521. doi: 10.15690/vsp.v16i6.1825.

[Lukoyanova O.L., Borovik T.E., Surzhik A.V. Novye vzglyady na ponyatie «prebiotiki» i ikh vliyanie na organizm rebenka. Voprosy sovremennoj pediatrii. 2017; 16 (6): 516521. doi: 10.15690/vsp.v16i6.1825. (in Russian)]

74. Fleming S.A., Mudd A.T., Hauser J., Yan J., Metairon S., Steiner P., Donovan S.M., Dilger R.N. Human and bovine milk oligosaccharides elicit improved recognition memory concurrent with alterations in regional brain volumes and hippocampal mRNA expression. Front. Neurosci. 2020; 14: 770. doi: 10.3389/fnins.2020.00770.

75. Goehring K.C., Marriage B.J., Oliver J.S., Wilder J.A., Barrett E.G., Buck R.H. Similar to those who are breastfed, infants fed a formula containing 2'-fucosyllactose have lower inflammatory cytokines in a randomized controlled trial. J Nutr. 2016 Dec; 146 (12): 2559-2566

76. Puccio G., Alliet P., Cajozzo C., Janssens E., Corsello G., Sprenger N. et al. Effects of infant formula with human milk oligosaccharides on growth and morbidity: a randomized multicenter trial. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2017; 64: 624-631. doi: 10.1097/MPG.0000000000001520.

77. http://fp.crc.ru/evrazes/?type=max

78. Roundup of the ISAPP consensus definitions: probiotics, prebiotics, synbiotics, postbiotics and fermented foods. https://isappscience.org/a-roundup-of-the-isapp-consensus-definitions-probiotics-prebiotics-synbiotics-postbiotics-and-fermented-foods/May 11, 2021/in ISAPP Science Blog. By Dr. M.E.Sanders.

79. Куваева И.Б., Петрушина Л.И., Шевелева С.А. Способ определения in vitro выживаемости микроорганизмов в детских диетических продуктах, содержащих микроорганизмы, и препаратах-эубиотиках. Авторское свидетельство SU 1306135 А1.-22.12.1986.

[Kuvaeva I.B., Petrushina L.I., Sheveleva S.A. Sposob opredeleniya in vitro vyzhivaemosti mikroorganizmov v detskikh dieticheskikh produktakh, soderzhashchikh mikroorganizmy, i preparatakh-eubiotikakh. Avtorskoe svidetel'stvo SU 1306135 A1.-22.12.1986. (in Russian)]

80. Боровик Т.Э., Ладодо К. С., Макарова С. Г., Скворцова В. А.. Современный взгляд на роль детских каш в питании детей грудного возраста. https://online.zakon.kz/Document/?doc_id=30474495&pos=4;-110#pos=4;-110. [Borovik T.E., Ladodo K. S., Makarova S. G., Skvortsova V. A.. Sovremennyj vzglyad na rol' detskikh kash v pitanii detejgrudnogo vozrasta. https://online.zakon.kz/Document/?doc_id=30474495&pos=4;-110#pos=4;-110. (in Russian)]

81. Dimitris C., Rastall R.E. Prebiotics in food. Current opinion in biotechnology. 2012; 23 (2): 187-191.

82. Swanson K.S., Gibson G.R., Hutkins R. et al. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of synbiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020; 17: 687-701. doi: 10.1038/s41575-020-0344-2.

о

CÍ

X

J

ro

Информация об авторах / About the authors

Шевелева Светлана Анатольевна - д.м.н., зав. лабораторией биобезопасности и анализа нутримикробиома, ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», Москва, Российская Федерация

Маркова Юлия Михайловна - к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории биобезопасности и анализа нутримикробиома, ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», Москва, Российская Федерация

Svetlana A. Sheveleva - D.Sc. in medicine, Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, Moscow, Russian Federation

Yulia M. Markova - PhD in biology, Senior Researcher at the Laboratory of Biosafety and Nutrimicrobiome Analysis, Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, Moscow, Russian Federation

Статья поступила / The article received: 23.12.2021

Статья принята к печати / The article approved for publication: 25.02.2022

.a X

S

.CP