CC BY
46
dc;
Безопасность и эффективность использования препаратов гидроксиэтилкрахмала в программах инфузионной терапии
Е.Ю.Халикова Первый Московский медицинский Университет им. И.М.Сеченова
В статье приводятся данные о растворах гидро-ксиэтилкрахмалов, применяемых в медицинской практике, их эффективности и безопасности.
Ключевые слова: инфузионная терапия, препараты гидроксиэтилкрахмала, эффективность, безопасность.
Safety and efficacy of HES in infusion therapy programs
E.Yu.Khalikova I.M. Sechenov First Moscow State Medicine University
The article presents data on hydroxyethyl starch (HES) solutions usage in clinical practice, their efficacy and safety.
Key words: infusion therapy, hydroxyethyl starch, HES, efficacy, safety.
Современный врач располагает достаточно широким набором препаратов для составления программы инфузионной терапии в каждой конкретной ситуации. Однако не секрет, что на сегодняшний день мы не имеем абсолютно четких рекомендаций по качеству и количеству переливаемых препаратов. Большинство рандомизированных исследований не делают выводов в пользу тех или иных инфузион-ных сред [1, 4, 5, 14, 17, 23, 26, 51, 70]. Коммерческая борьба фармацевтических фирм дезориентирует врача, приводит к появлению целого ряда статей с акцентами, расставленными над второстепенными данными, а иногда заведомо фальсифицированными [21]. Целью данной статьи является сравнительный обзор применяемых растворов гидроксиэтил-крахмалов, их эффективности и безопасности, что, как мы надеемся, позволит практическому врачу наиболее эффективно составлять программы инфу-зионной терапии.
Препараты, используемые для инфузионной терапии
В арсенале современных реаниматологов находятся две группы инфузионных сред: коллоиды и кристаллоиды, принципиально отличающиеся наличием или отсутствием крупных молекул, которые не способны проникать через сосудистую стенку.
Кристаллоидные растворы представляют собой сбалансированные изотонические растворы электролитов. Они отличаются высоким содержанием катионов и, прежде всего, натрия.
Коллоидные растворы содержат крупные молекулы, повышающие их онкотическое давление. Крупная молекула представлена или белками (альбумин, желатины), или же молекулами глюкозы, сцепленными до крупных конгломератов (декстраны, крахмалы). Основные свойства различных коллоидных препаратов представлены в табл. 1.
Таким образом, коррекция объема циркулирующей крови (ОЦК) эффективнее при переливании коллоидных препаратов, а потери интерстициальной жидкости - при переливании кристаллоидов [23, 25, 44, 45, 67].
Наиболее широко используемыми растворами в мире для восполнения ОЦК во время выполнения операций в общей хирургии, а также кардиохирургии являются 6% гидроксиэтилкрахмалы [2, 54]. В США гидроксиэтилкрахмалы также являются самыми используемыми коллоидами при восполнении ОЦК в интраоперационном периоде [64].
Характеристика гидроксиэтилкрахмалов (ГЭК)
Первый продукт в семействе гидроксиэтилкрахмалов - Hespan® (DuPont Pharma ceuticals, Wilmington, DE) - был синтезирован в США в 1970 годах. С тех пор на рынок поступило несколько генераций ГЭК. Растворы ГЭК идентифицируются по трем показателям: концентрация, молекулярная масса, степень замещения. Для фармакодинамических свойств важным также является C2/C6 отношение замещения. Например, 6% раствор ГЭК 200/0,5 (препарат Рефортан®ГЭК 6% Берлин-Хеми/А.Менарини). Первая цифра характеризует концентрацию (6%), вторая - молекулярную массу (200) в килодальтонах (кДа) и третья (0,5) - степень замещения. Эти параметры прямо влияют на фармакокинетические свойства препаратов гидро-ксиэтилкрахмала (см. табл. 1) [31, 38, 67].
Концентрация в основном влияет на объемный эффект. 6% растворы ГЭК являются изоонкотиче-скими по отношению к нормальной плазме и это означает восполнение 1 объема потери ОЦК (крово-потери) 1 объемом 6% раствора ГЭК. 10% растворы являются гиперонкотическими с волемическим эффектом, превышающим инфузируемый объем (около 145%). Необходимо заметить, что даже внутри 6% растворов есть разброс в значениях онкотического давления. Так, ГЭК 200/0,5 (препарат Рефортан® ГЭК 6%) имеет физиологическую величину онкоти-ческого давления, тогда как 6% ГЭК 130/0,4 (препарат Волювен) имеет онкотическое давление несколько выше физиологических значений (см. табл. 1).
Молекулярная масса. В целом, все растворы ГЭК являются полидисперсными системами, включающими частицы с различной молекулярной массой. Определение молекулярной массы выражается средней величиной массы представленных в растворе молекул.
Сведения об авторе
Халикова Е.Ю. - к.м.н., доцент кафедры анестезиологии и реаниматологии
Когда полидисперсный коллоидный раствор попадает в сосудистое русло, маленькие молекулы с молекулярной массой меньше 70 кДа не задерживаются почечным барьером и быстро экскретируют-ся. Тогда как крупные молекулы остаются в сосудистом русле в течение времени, необходимого для их расщепления. Различные растворы ГЭК имеют молекулярную массу от 670 до 70 кДа (см. табл. 1).
Однако физико-химические свойства, метаболизм и экскреция в основном зависят от степени замещения.
Степень замещения. Различные растворы ГЭК имеют различное число гидроксиэтильных групп, присоединенных к глюкозному полимеру. Гидро-ксиэтильные группы улучшают растворимость крахмала в воде и препятствуют разрушению полимера амилазой.
Число 0,5 в формуле - препарата Рефортан означает, что к 5 из 10 субъединиц глюкозы в полимере присоединены гидроксиэтильные остатки (рис. 1). Крахмалы с такой степенью замещения называются пентакрахмалами. Крахмалы со степенью замещения 0,7 называются гетакрахмалами, 0,6 - гексакрахмалами, 0,4 - тетракрахмалами.
Незамещенные гидроксиэтильными остатками крахмалы легко расщепляются а-амилазой. Гидро-ксиэтилирование значительно замедляет скорость энзимного расщепления и пролонгирует время нахождения молекулы в сосудистом русле.
02/06 отношение. Фармакокинетические свойства растворов ГЭК значительно зависят также от расположения присоединенных гидроксильных групп. Гидроксиэтилирование молекул глюкозы преимущественно происходит в позициях С2 и С6 атома углерода (рис. 2).
Гидроксильные группы в позиции С2 ингибируют способность а-амилазы растворять полимерную молекулу более эффективно, чем гидроксильные группы, присоединенные к С6 позиции [60]. Таким образом, полимерные молекулы в растворах ГЭК с высоким С2/С6 отношением гораздо медленнее расщепляются. Например, если сравнить 6% ГЭК 200/0,5 (препарат Рефортан® ГЭК 6%), имеющий отношение С2/С6 9:1 с 6% ГЭК 200/0,5 (препарат Гемохес), имеющим соотношение 6:1, то у первого 100% объемный эффект длится около 5-6 ч, а у второго 3-4. Это продемонстрировано в исследовании Е|и^ [31], в котором два раствора ГЭК с одинаковой молекулярной массой и степенью замещения (6% ГЭК 200/0,5), но разным С2/С6 соотношением сравнивались у 6 добровольцев. В группе, получавшей продукт с более высоким С2/С6 соотношением, площадь под кривой плазменной концентрации была больше за счет более медленного расщепления а-амилазой. Продолжительность гемодилюции была также выше в этой группе.
Таблица 1. Характеристика растворов гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) и их свойства
Растворы ГЭК Концентрация Растворитель КОД Молекулярная масса, кДа Степень замещения Є2/Є6 отношение Суточная доза, мл/кг Продолжительность волемического эффекта, ч
ГЭК 670/0,75 6% Сбалансированный раствор 670 0,75 4,5:1 20
ГЭК 600/0,7 6% Физ. раствор 600 0,7 5:1 20 6-8
ГЭК 450/0,7 (Стабизол®) 6% Физ. раствор 18 450 0,7 9:1 20 6-8
ГЭК 200/0,62 6% Физ. раствор 200 0,62 9:1 20 5-6
ГЭК 200/0,5 (Рефортан® ГЭК 6%) 6% Физ. раствор 28 200 0,5 9:1 33 5-6
(Рефортан® ГЭК 10%) 10% Физ. раствор 65 200 0,5 9:1 20 5-6
ГЭК 200/0,5 (Гемохес) 6% Физ. раствор 30 200 0,5 6:1 33 3-4
ГЭК 130/0,42 (Венофундин) 6% Физ. раствор 36 130 0,42 6:1 50 3-4
ГЭК 130, 0,42 (Тетраспан 6) 6% Сбалансированный раствор 130 0,42 6:1 50 3-4
(Тетраспан10) 10% Сбалансированный раствор 73,5 130 0,42 6:1 33 3-4
ГЭК 130/0,4 (Волювен) 6% Физ. раствор 36 130 0,4 9:1 50 3-4
ГЭК 70/0,5 6% Сбалансированный раствор 70 0,5 3:1 20 1-2
Примечание. В скобках указаны препараты, представленные на российском рынке.
В исследовании |.ТгаЬ [61] у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями также сравнивались два пентакрахмала (10% ГЭК 200/0,5), различавшихся по С2/С6 соотношению. Через 3 дня плазменная концентрация была ниже в группе, получавшей ГЭК с более низким С2/С6 соотношением.
Растворитель. Хотя большинство исследований сфокусировано на эффектах молекул ГЭК, необходимо отметить что растворитель также может оказывать эффект на гемодинамику и функцию органов. В производстве препаратов ГЭК используются два вида растворов: 0,9% раствор №С1 и сбалансированные растворы, имитирующие состав человеческой плазмы. И хотя компоненты так называемых сбалансированных растворов разнятся, все они со-
держат натрий и хлориды (в меньшей степени, чем физ. раствор), калий, кальций и метаболизирую-щиеся анионы, такие как ацетат, малат, лактат.
Фармакокинетические свойства
Переливаемые растворы гидроксиэтилкрахмалов не могут проникнуть через сосудистую стенку за счет содержания крупной молекулы, восполняя, таким образом, объем циркулирующей крови и повышая коллоидно-осмотическое давление в сосудистом русле. По мере циркулирования молекула гидроксиэ-тилкрахмала постепенно разрушается а-амилазой и обрывки молекул величиной ниже 70 кДа могут быть профильтрованы через почечный барьер и быть выведенными из организма. Часть молекул ГЭК, а так-
Информация о препарате РЕФОРТАН® (Берлин-Хеми АГ, Германия)
Гидроксиэтилкрахмал
Раствор для инфузий 6%, 10%
о
о
I—
І.П
<и
го
.а
.СІ
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Коллоидный плазмозамещающий раствор на основе гидроксиэтилиро-ванного крахмала (ГЭК) - высокомолекулярного соединения, состоящего из полимеризованных остатков декстрозы. Источником получения ГЭК
служит природный крахмал (амилопектин), в основном получаемый из клубней картофеля, зерен кукурузы восковой спелости, риса, пшеницы, который (крахмал) подвергается расщеплению с целью получения молекул с определенной молекулярной массой, а также гидроксиэтилирова-нию, при котором свободные гидроксильные группы остатков декстрозы замещаются гидроксиэтиловыми группами по связям С2/С6. Последнее способствует уменьшению скорости гидролиза амилопектина сывороточной амилазой и увеличению длительности его пребывания в крови. Степень гидроксиэтилирования определяется показателем «степень замещения».
Средняя молекулярная масса и степень замещения для ГЭК являются наиболее важными факторами, которые определяют эффективность и длительность их объемозамещающего эффекта.
За счет способности связывать и удерживать воду обладает способностью увеличивать ОЦК на 85-100 и 130-140% от введенного объема для 6 и 10% раствора соответственно (плазмозамещающее действие устойчиво сохраняется в течение 4-6 ч).
Восстанавливает нарушенную гемодинамику, улучшает микроциркуляцию, реологические свойства крови (за счет снижения показателя гематокрита), уменьшает вязкость плазмы, снижает агрегацию тромбоцитов и препятствует агрегации эритроцитов.
Сходство структуры гидроксиэтилкрахмала со структурой гликогена объясняет его высокую переносимость и практическое отсутствие побочных реакций.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Профилактика и лечение гиповолемии и шока (вследствие острой крово-потери, в том числе интраоперационной, травмы, ожогов, сепсиса). Профилактика артериальной гипотензии при введении в общую анестезию, при проведении спинальной и эпидуральной анестезии.
Нарушение микроциркуляции, острая нормоволемическая и терапевтическая гемодилюция, в том числе изоволемическая.
Заполнение аппарата экстракорпорального кровообращения.
Разделы: Способ применения и дозы, Побочное действие, Взаимодействие с другими лекарственными средствами, Особые указания - см. в инструкции по применению препарата.
Таблица 2. Плазменный клиренс растворов ГЭК после повторных инфузий здоровым добровольцам [32]
Тип ГЭК Протокол инфузии Общая доза, г Плазменный клиренс ГЭК, мл/мин
450/0,7 30 г в день в течение 3 дней 90 < 1
200/0,62 30 г в день в течение 3 дней 150 0,983
200/0,5 50 г в день в течение 5 дней 250 4,86
130/0,4 50 г в день в течение 10 дней 500 22,8
же крупные обрывки расщепленной молекулы поглощаются клетками ретикулоэндотелиальной системы (как в сосудистом русле, так и в тканях).
Суммарные фармакокинетические свойства различных препаратов ГЭК представлены в табл. 2.
Публикуемые фармакокинетические данные для различных типов растворов демонстрируют, что чем более высока молекулярная масса и более высока степень замещения, тем более медленно расщепляются молекулы гидроксиэтилкрахмала, и тем ниже клиренс плазмы. Предположительно повторные инфузии препаратов ГЭК первой генерации (гета-крахмалы) могут привести к накоплению продуктов распада молекулы ГЭК в плазме.
В клиническом исследовании у пациентов с атеросклерозом периферических сосудов, Ко Е1М^ег и со-авт. [35] сообщили о наличии в плазме 6% ГЭК 200/0,62 через 12 дней после переливания. F.Asskali и НХХо^ег исследовали плазму через 20 дней после инфузии пентакрахмала. Его концентрация составила 0,5 мг/мл, тогда как после инфузии гексакрахмала даже через 30 дней его уровень оставался 1,3 мг/мл [3]
В сравнительном исследовании после переливания здоровым добровольцам 500 мл раствора ГЭК, более быстро метаболизировались пентакрахмалы (10% HES 200/0,5) - 3 ч 35 мин, по сравнению с гексакрахмалами (6% HES 200/0,62) - 5 ч 8 мин [66].
Клиренс плазмы составил 9,24 мл/мин для пентакрахмала, 1,23 мл/мин для гексакрахмала, но очищение плазмы от обоих растворов было более быстрым в сравнении с гетакрахмалом (HES 670/0,75) - 0,98 мл/мин [68]. Таким образом, период полувыведения составил 70 ч для гексакрахмала (HES 200/0,62) против 31 ч у пентакрахмала (HES 200/0,5).
G.Lehmann и соавт. [41] исследовали низкомолекулярный пентакрахмал (6% ГЭК 70/0,5) и получили фармакокинетический профиль, сопоставимый с профилем пентакрахмала ГЭК 200/0,5 в исследовании F.Asskali и НХ^о^ег [3]. Это доказывает тот факт, что степень замещения (MS) оказывает большее влияние на фармакокинетику чем молекулярная масса (М—).
В третьей генерации растворов ГЭК (тетраэтил-крахмалы) помимо снижения степени замещения снизилась и молекулярная масса 130 кДа, что, по мнению ученых и исследователей, должно привести к уменьшению времени деградации молекулы и минимизации возможности накопления резидуальных продуктов в системе циркуляции и тканях. Огромное количество исследований подтверждают этот факт. Исследование J.Waitzingeг и соавт. [65] , в котором изучались свойства раствора ГЭК 130/0,4 (500 мл), вводимого 12 добровольцам, показало высокий плазменный клиренс (31,4 мл/мин) для 6% раствора и 26,0 мл/мин для 10% раствора. Период полужизни молекулы составил 1,39 и 1,54 ч соответственно. Для сравнения: период полужизни у гексакрахмалов, по данным F.Asskali и НХХо^ег, составил 8,58 ч.
Объективности ради, необходимо отметить, что длительность клинического эффекта тетракрахмалов после переливания одной дозы также короче и часто требует повторных инфузий.
Клиническая безопасность
Исследования клинической безопасности растворов ГЭК разных генераций в основном касаются изменений коагуляции, перфузии тканей и нарушений функции почек. Необходимо подчеркнуть, что данные, полученные в ходе исследования одного продукта, не следует переносить на другой раствор ГЭКа, так как клинические исследования имеют значительную разницу в полученных результатах.
Так, например, использование ГЭК, произведенных из картофельного крахмала (препараты Вено-фундин, Гемохес, Тетраспан), в отличие от ГЭК, синтезированных из кукурузного крахмала (препараты Рефортан, Стабизол), может сопровождаться гипер-билирубинемией [57]. В оригинальном исследовании K.Sommermeyer и соавт. приведен сравнительный анализ физико-химических свойств тетракрахмалов, произведенных из кукурузы и картофеля и обсуждено их возможное влияние на фармакологические характеристики ГЭК. Авторы отметили, что крахмал, выделенный из клубней или корней, отличается от крахмала, выделенного из зерна, по многим показателям. Картофельный крахмал имеет структуру, эстерифицированную остатками фосфорной кислоты, содержание которых достигает примерно 3000-5000 МД. У производных кукурузного крахмала эстерификации фосфорной кислотой не происходит. Отрицательно заряженные эстери-фицированные фосфатные группы ГЭК, синтезированные на основе картофеля, могут негативно влиять на систему гемостаза и метаболизм в печени [57]. ГЭК, синтезированные на основе картофельного крахмала, in vitro усиливают лизис сгустка, в отличие от препаратов, произведенных из кукурузного крахмала.
Влияние ГЭК на гемостаз
Большое количество исследований посвящено влиянию ГЭК на систему коагуляции и функцию тромбоцитов. На сегодняшний день общепризнанно, что чем быстрее происходит деградация молекул раствора ГЭК, тем меньший эффект на коагуляцию этот раствор оказывает [13, 42].
Известно несколько механизмов влияния растворов ГЭК на систему гемостаза. Это влияние на плазменные факторы со снижением концентрации фактора Виллебранда (vWF) и фактора VIII [36], а также угнетение функции тромбоцитов. В эксперименте in
о
Ln
го
_Q
X
cu
о
cu
о
I—
Ln
X
CD
TO
_o
x
.Ci
vitro была выявлена способность молекул ГЭК образовывать неспецифические связи с поверхностью тромбоцитов, что угнетает их функции. ГЭК также могут ингибировать активность тромбоцитов путем блокирования доступа лигандов к рецепторам поверхности тромбоцитов или путем неспецифической модификации структуры цитоплазматической мембраны [36]. Препараты ГЭК способствуют нарушению тромбин-фибриногеновых взаимодействий и образования фибринового сгустка. Молекулы ГЭК ингибируют активированную тромбином полимеризацию фибрина и активацию фактора XIII с последующим образованием перекрестных связей полимерных компонентов фибрина. Гидроксиэтил-крахмалы могут ускорять процесс фибринолиза, путем вовлечения в тромб макромолекул ГЭК, или увеличивая активность активатора плазминогена [36]. Важно отметить, что не только молекулярный состав ГЭК, но и состав раствора, на базе которого приготовлен ГЭК, могут влиять на систему гемостаза [36]. Так, гетакрахмалы на основе сбалансированного раствора, содержащего лактатный буфер, хлорид кальция и глюкозу, оказывают меньшее отрицательное влияние на коагуляцию in vivo по сравнению с теми же ГЭК, приготовленными на основе физиологического раствора [36].
J.Treib и соавт. провели ряд исследований подтверждающих, что чем выше молярное замещение молекулы ГЭК, тем более выражено воздействие на плазменные факторы и функцию тромбоцитов [61, 62]. В исследовании 30 пациентам с цереброваскулярными заболеваниями ежедневно проводилась инфузия от 1 до 1,5 л 6% ГЭК 200/0,62, 10% ГЭК 200/0,5 или 6% ГЭК 70/0,5. Число тромбоцитов снизилось во всех трех группах, но наиболее значительно в группе пациентов, получавших ГЭК 200/0,62 [62].
У пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой и тактикой агрессивной инфузионной терапии для поддержания высокого перфузионного давления исследовались высокие дозы ГЭК 130/0,4 (до 70 мг/кг) и 6% ГЭК 200/0,5 (до 33 мг/кг) с последующим введением альбумина до 70 мг/кг. Авторы не нашли значительной разницы в изменении показателей гемостаза, но отметили, что на 6-й день снижение факторов VIII и Виллебранда было более выражено в группе больных, получавших пентакрахмалы [47].
O.Sander и соавт. сравнивали 6% ГЭК 130/0,42 с 6% ГЭК 200/0,5 у пациенток, подвергшихся гинекологическим операциям. Они нашли лишь незначительную разницу в снижении уровня гемоглобина, гематокрита и количества тромбоцитов, а также уровня интраоперационной и постоперационной кровопотери [43].
И всетаки, большинство исследователей (более 50 публикаций) склоняются к выводу, что более ранние генерации растворов ГЭК оказывают более выраженное воздействие на систему гемостаза.
Влияние ГЭК на микроциркуляцию
Гиповолемия инициирует каскад патофизиологических процессов, включающих активацию симпа-тоадреналовой системы и ренинангиотензиновой системы, что может привести к неадекватной перфузии тканей и уменьшить доставку к ним кислорода. Множество исследований посвящено тому, что применение растворов ГЭК может улучшить органную перфузию, микроциркуляцию, оксигенацию тканей даже при системном воспалительном ответе и поврежденном эндотелии, что подтверждено в эксперименте на животных при введении эндотоксина [71].
K.Yuruk и соавт. представили данные по изменению вязкости крови при введении растворов ГЭК. При введении коллоидов происходит снижение вязкости крови вследствие эффекта гемодилюции, несмотря на то, что растворы с большой молекулярной массой повышают вязкость плазмы [71]. Снижение вязкости крови способствует уменьшению сосудистого сопротивления, что приводит к увеличению венозного возврата, сердечного выброса и, следовательно, улучшению тканевой перфузии и оксигена-ции. Фактическое количество макромолекул в кровотоке зависит не только от концентрации ГЭК и его молекулярной массы in vitro, но и от количества и частоты введения раствора.
Восполнение объема ОЦК с помощью 6% растворов ГЭК улучшало тканевую оксигенацию по сравнению с восполнением ОЦК с помощью кристаллоидов (лактат Рингера) при одинаковых уровнях достигнутых гемодинамических показателей [71].
K.Lang и соавт. в своих исследованиях отметили, что при применении растворов ГЭК, наряду с улучшением микроциркуляции, происходит уменьшение количества жидкости в интерстиции, что также является фактором, улучшающим капиллярную перфузию [39].
Нежелательным эффектом ГЭК на микроциркуляцию является повышение агрегации эритроцитов за счет наличия макромолекул в кровотоке. Агрегация эритроцитов происходит вследствие образования межмолекулярных связей между рядом расположенными макромолекулами и эритроцитами [36, 71]. T.A.Neff и соавт. [48] предположили, что ГЭК с низкой степенью замещения могут уменьшить агрегацию эритроцитов за счет уменьшения вязкости крови. Однако это утверждение нуждается в дальнейших исследованиях.
Влияние ГЭК на функцию почек
Ранние исследования, посвященные применению растворов ГЭК, предполагали наличие у них побочных негативных эффектов на функцию почек. Основным механизмом нарушения функции почек при использовании ГЭК считалось повышение онко-тического давления в капиллярах почечных клубочков, что препятствовало полноценной клубочковой фильтрации [29]. Вероятность повреждения почек, таким образом, возрастала при внутривенном введении большого объема коллоидных препаратов пациенту, находящемуся в состоянии дегидратации, без назначения адекватного количества кристалло-идных растворов.
Вопрос о возможном негативном влиянии на функцию почек был впервые поднят C.Legendre и соавт. в ретроспективном исследовании между частотой перфузии раствором ГЭК донорской почки и последующей частотой накопления ГЭК в тканях реципиента. [40]. M.L.Cittanova и соавт. [12] позже нашли связь между использованием ГЭК 200/0,62 для перфузии донорской почки и необходимостью последующего гемодиализа у реципиентов. Однако A.Deman и соавт. не подтвердили эти данные в ретроспективном исследовании [18]. Авторы предположили, что нефротоксичность, отмеченная C.Legend-re и соавт. [40] могла быть результатом использования консервантов. Другие исследователи также отрицают связь между нарушением ренальной функции и использованием различных препаратов ГЭК 6% - ГЭК 200/0,5 и ГЭК 70/0,5 [37], 6% ГЭК 200/0,5, 6% ГЭК 200/0,62 и 6% ГЭК 450/0,7 [16] - даже при использовании их в высоких дозах.
Позднее в двух исследованияч (F.Schortgen и соавт. [55] и W.C.Winkelmayer и соавт. [69]) снова было высказано предположение о повреждающем действии ГЭК на функцию почек. F.Schortgen и соавт. [55] в проспективном исследовании установили, что острая почечная недостаточность у пациентов с тяжелым сепсисом была выше в группе пациентов, получающих 6% ГЭК 200/0,62 по сравнению с группой пациентов, получающих желатин. Однако в группе, получавших ГЭК, уровень креатинина был исходно выше, что предполагает более высокий риск развития почечной недостаточности. Второе исследование было ретроспективным анализом пациентов с шунтирующей операцией на сердце, получавших гетакрахмалы, и частотой снижения скорости клубочковой фильтрации [69]. W.C.Winkelmayer и соавт., использовавшие ГЭК 670/0,75, исследовали только скорость клубочковой фильтрации и не оценивали функцию почек, согласно принятому в Европе протоколу (Cockcroft-Gault formula).
Позднее в рандомизированных исследованиях у геронтологических пациентов, подвергшихся шунтирующим операциям на сердце, не нашли разницы в уровне почечноспецифических протеинов в группах, получавших ГЭК 130/0,4 и получавших желатин [7]. В похожем рандомизированном исследовании сравнивался ГЭК 130/0,4 и 5% альбумин - и снова не было отмечено разницы почечной функции в двух группах [8]. В исследовании SOAP (Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients), проведенном Y.Sakr и соавт. [53], целью которого было изучение влияния ГЭК на функцию почек, было проанализировано 3147 пациентов. Установлено, что применение ГЭК (1075 пациентов) не является фактором, увеличивающим риск нарушения функции почек. Ни использование ГЭК, ни доза препарата не ассоциируются с увеличением риска ренальной дисфункции даже у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком (n=822).
Однако в проспективном рандомизированном исследовании у пациентов с тяжелым сепсисом (Efficacy of Volume substitution and Insulin therapy in Severe SEPsis [VISEP]) оценивалась инфузионная терапия: коллоиды (пентакрахмал 10% 200/0,5, Hemo-hes®; B Braun) против кристаллоидов, инсулинотера-пия против стандартной, а также вероятность развития органной дисфункции и летальность [11].
Авторы делают вывод, что использование растворов пентакрахмалов ассоциируется с более высоким риском развития острой почечной недостаточности по сравнению с использованием модифицированного раствора Рингера-лактата. Необходимо отметить, что в исследовании использовался гиперонкотиче-ский раствор ГЭК против нормоосмолярного раствора Рингера-лактата, что при повторном применении неибежно приводит к снижению клубочковой фильтрации в группе пациентов, получающих пентакрахмал [6, 28, 52, 63].
Важно также отметить, что исследования препаратов третьей генерации не выявляют каких-либо побочных эффектов в отношении функции почек, даже когда раствор ГЭКа применялся у пациентов с исходно сниженной функцией почек [10, 33]. У геронтологических пациентов [22] и пациентов, получавших высокие дозы ГЭК (6%, 130/0,4), G.Godet и соавт. [24] предположили, что 6% ГЭК 130/0,4 также безопасен, как и желатин у пациентов с предшествующей ренальной дисфункцией, подвергшихся абдоминальной операции на аорте. Хотя исходная функция почек у пациентов была снижена (клиренс креатинина 80 мл/мин), не было отмечено отрица-
тельного влияния на функцию почек как при использовании ГЭК 130/0,4, так и при использовании препаратов желатина.
Наконец, в сравнительном исследовании у реанимированных пациентов, которым назначались различные инфузионные растворы (гипоонкотические коллоиды, гиперонкотические коллоиды, гипер-онкотический альбумин и кристаллоиды) [56] делают вывод, что гиперонкотические коллоиды не следует назначать пациентам с компроментирован-ной почечной функцией.
В заключение необходимо отметить, что существует значительная разница в вероятном развитии почечной дисфункции при применении ГЭК с высокой молекулярной массой (гекса и гетакрахмалы) и более низкой (пента и гексакрахмалы). Кроме того, необходимо учитывать, что гиперонкотические растворы заведомо более опасны, так как снижают клубочковую фильтрацию.
ГЭК и их накопление в тканях
С начала использования растворов ГЭК было известно о возможности накопления молекул ГЭК в тканях. При применении низких доз ГЭК может быть обнаружен в гистиоцитах, однако при применении высоких доз молекулы ГЭК могут быть обнаружены в слюнных железах, эпителии, эндотелиальных клетках, перинефрии [34]. Большое количество исследований, базирующихся на результатах биопсии, сообщают о накоплении молекул ГЭК в различных органах и тканях, включая печень, кожу, кожные нервы [15, 19, 27, 30, 34, 46, 49, 50, 58, 59]. Кожный зуд считается клиническим проявлением накопления молекул в клетках кожи. Все эти исследования также подтверждают дозозависимость вероятности накопления молекул ГЭК в тканях. Естественно, чем быстрее происходит деградация молекул ГЭК амилазой, тем меньше вероятность накопления.
Влияние ГЭК на системное воспаление и активацию эндотелия
Общеизвестно, что все виды травм, тяжесть хирургического вмешательства, системный воспалительный ответ ассоциируются с наличием медиаторов воспаления в системном кровотоке. Провоспа-лительные цитокины, такие как интерлейкин 6 (ГЬ-6) и ГЬ-8, играют важную роль в регуляции острой воспалительной фазы и их количество коррелирует с тяжестью хирургического вмешательства. Молекулы адгезии, такие как Е селектин, лейкоцитарные адгезивные молекулы (ELAM-1) и молекулы интра-целюллярной адгезии (ICAM-1), регулируют взаимодействие иммунных клеток друг с другом и эндотелием.
Ряд исследований выявил интересный факт о возможности влияния растворов ГЭК на уровень медиаторов воспаления.
J.Boldt и соавт. [9] сообщили, что у пациентов, подвергшихся абдоминальным операциям, уровень интерлейкина-6 был ниже в группе пациентов, получавших 6% ГЭК 130/0,4, по сравнению с группой получавших 5% альбумин. Плазменный уровень молекул адгезии (sELAM-1, sICAM-1) был также ниже в группе получавших ГЭК.
Исследования, проведенные на животных, проливают свет на возможные механизмы воздействия гидроксиэтилкрахмалов на воспалительный ответ. Используя культуру человеческих эндотелиадьных клеток и мышей, H.-J.Dieteгich и соавт. [20] обнаружили, что физиологические концентрации раство-
о
Ln
го
_о
х
ou
о
ou
о
I—
Ln
го
_û
X
,СР
ров ГЭК способны уменьшать адгезию нейтрофи-лов in vitro, а также капиллярную утечку и интести-циальный отек легких у животных, получавших растворы ГЭК.
Заключение
Лабораторные, экспериментальные и клинические исследования демонстрируют, что наряду с отличным эффектом восполнения объема циркулирующей крови, препараты ГЭК имеют значительную разницу в степени воздействия на почечную функцию, гемостаз, отличаются по своим противовоспалительным эффектам и возможности накопления в тканях. Эти различия в первую очередь определяются величиной молекулы, степенью замещения, отношением замещения. Видимо, с этим связаны определенные традиции, сложившиеся в мире в отношении этой группы препаратов. Так, в США в качестве волемических препаратов применяют в основном гетакрахмалы (ГЭК 450/0,7), а ГЭК 200/0,5 используют только для проведения лейкафереза. В Японии применяют ГЭК 70/0,5 ®а1тГЭК®, Kyorin Pharmaceutical Co., Tokyo), в то время как в Европе и в России доступны различные препараты ГЭК [32].
Нам же кажется, что существование растворов гид-роксиэтилкрахмалов позволяет современному врачу иметь, прежде всего, эффективное и безопасное средство для коррекции волемического статуса. А благодаря широкому диапазону различий внутри самой группы, врачу предоставляется возможность выбора препарата для конкретной клинической ситуации. Например, возможно использование гипер- и изоонкотического эффектов препаратов, использование противовоспалительных эффектов. Эффект повышения текучести крови часто полезен больным с кардиологическими и сосудистыми проблемами. Если данный обзор поможет клиницисту лучше ориентироваться в большом количестве предлагаемых препаратов ГЭК - наша цель достигнута.
Литература
1. Свиридов С.В., Николаев Д.В., Гафоров Д.А. Дегидратация и методы контроля за проводимой инфузионной терапией. Consilium medical (Хирургия). 2008 1.
2. Arrigoni L.E., Rogers D.K. Intensive care therapeutics. In: Young LY Koda-Kimble MA, eds. Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs. 6th ed. Vancouver, Wash: Applied Therapeutics, Inc; 1995; 18.1-18.35.
3. Asskali F, Forster H.L. The accumulation of different substituted hyd-roxyethyl starches (HES) following repeated infusions in healthy volunteers. Anasthaesiol Intens Notfall Schmerz 1999; 34: 537-41.
4. Bapat P.P., Raine G.J. Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions. Use of dextran-70 for fluid resuscitation has been dying out [letter]. Br Med J. 1998; 317: 278.
5. Brandstrup B. Fluid therapy for the surgical patient. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2006; 20: 265 -83.
6. Bartels C., Hadzik B., Abel M., Roth B. Renal failure associated with unrec- ognized hyperoncotic states after pediatric heart surgery. Intensive Care Med. 1996; 22: 492-4.
7. Boldt J., Brosch C., Ro Ehm K., Papsdorf M., Mengistu A. Comparison of the effects of gelatin and a modern hydroxyethyl starch solution on renal function and ™ammatory response in elderly cardiac surgery patients. Br J Anaesth. 2008; 100: 457-64.
8. Boldt J., Brosch C., Ro Ehm K., Lehmann A., Mengistu A., Suttner S. Is albumin administration in hypoalbuminemic elderly cardiac surgery patients of beneёt with regard to raammation, endothelial activation, and long-term kidney func- tion? Anesth Analg. 2008; 107: 1496-503.
9. Boldt J., Scho Elhorn T, Mayer J., Piper S., Suttner S. The value of an albumin-based intravascular volume replacement strategy in elderly patients undergoing major abdominal surgery. Anesth Analg. 2006; 103:191-9.
10. Boldt J., Brosch C., Ducke M., Papsdorf M., Lehmann A. Inquence of volume therapy with a modern hydroxyethylstarch preparation on kidney function in cardiac surgery patients with compromised renal function: A comparison with human albumin. Crit Care Med. 2007; 35: 2740-6.
11. Brunkhorst F.M., Engel C., Bloos F., Meier-Hellmann A., Ragaller M., Weiler N., Moerer O., Gruendling M., Oppert M., Grond S., Olthoff D., Jaschinksi U., John S., Rossaint R., Welte T, Schaefer M., Kern P, Kuhnt
E., Kiehntopf M., Hartog C., Natanson C., Loefqer M., Reinhart K. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. New Eng J Med. 2008; 358: 125-39.
12. Cittanova M.L., Leblanc I., Legendre C., Mouquet C., Riou B., Cori-at P. Effect of hydroxyethyl starch in brain-dead kidney donors on renal function in kidney- transplant recipients. Lancet. 1996; 348: 1620-2.
13. Claes Y, van Hemelrijck J., van Gerven M., Arnout J., Vermylen J., Weider B., Van Aken H. Inquence of hydroxyethyl starch on coagulation in patients during the perioperative period. Anesth Analg. 1992; 75:24-30.
14. Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomised controlled trials. Br Med J. 1998; 317: 235 -240.
15. Cox N.H., Popple A.W. Persistent erythema and pruritus, with a conquent histiocytic skin inëltrate, following the use of a hydroxyethylstarch plasma expander. Br J Dermatol. 1996; 134: 353-7.
16. Dehne M., Muhling J., Sablotzki A., Dehne K., Sucke N., Hempel-mann G. Hydroxyethyl starch (HES) does notdirectly affect renal function in patients with no prior renal impairment. J Clin Anesth. 2001; 13:103-11.
17. Dellinger R.P, Levy M.M., Carlet J.M., et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med. 2008; 36: 296-327.
18. Deman A., Peeters P, Sennesael J. Hydroxyethyl starch does not impair immediate renal function in kidney transplant recipients: A retrospective, multi- centre analysis. Nephrol Dial Transplant. 1999; 14: 1517-20.
19. Dienes H.P, Gerharz C.D., Wagner R., Weber M., John H.D. Accumulation of hydroxyethyl starch (HES) in the liver of patients with renal failure and portal hypertension. J Hepatol. 1986; 3: 223-7.
20. Dieterich H-J., Weissmu Eller T, Rosenberger P, Eltzschig H.K. Effect of hydroxyethyl starch on vascular leak syndrome and neutrophil accumulation during hypoxia. Crit Care Med. 2006; 34: 1775-82.
21 .Editors-in-Chief Statement Regarding Published Clinical Trials Conducted without IRB Approval by Joachim Boldt March 4, 2011.
22. Fenger-Eriksen C., Hartig Rasmussen C., Kappel Jensen T et al. Renal effects of hypotensive anaesthesia in combination with acute nor-movolaemic haemodilution with hydroxyethyl starch 130/0.4 or isotonic saline. Acta Anaesthesiol Scand. 2005; 49: 969-74.
23. Gan TJ., Soppitt A., Maroof M. et al. Goal-directed intraoperative fluid administration reduces length of hospital stay after major surgery. Anesthesiology. 2002; 97:820-6.
24. Godet G., Lehat J.J., Janvier G., Steib A., de Castro V., Coriat P. Safety of HES 130/0.4 (Voluven®) in patients with preoperative renal dysfunction undergong abdominal aortic surgery: A prospective, randomized, controlled, parallel-group multicentre trial. Eur J Anaesthesiol. 2008; 25: 986-94.
25. Gosling P. Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions. Newer synthetic colloids should not be abandoned [letter]. Br Med J. 1998; 317: 277.
26. Hankeln K., Beez M. Haemodynamic and oxygen transport correlates of various volume substitutes in critically ill in-patients with various aetiologies of haemodynamic instability. Int J Intensive Care. 1998; 5: 8-14.
27. Heilmann L., Lorch E., Hojnacki B., Mu Enterfering H., Fo Erster H. Accumulation of two different hydroxyethyl starch preparations in the placenta after hemodi- lution in patients with fetal intrauterine growth retardation or pregnancy hypertension. Infusionstherapie. 1991; 18: 236-43.
28. Hussain S.F., Drew PJ. Acute renal failure after infusion of gelatins. BMJ. 1989; 299: 1137-8.
29. Jacob L., Heming N., Guidet B. Hydroxyethyl starch and renal dysfunction. Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. 2007; 9 (3): 182 -188.
30. Jesch F., Hu Ebner G., Zumtobel V., Zimmermann M., Messmer K. Hydroxyethyl starch (HAS 450/0.7) in human plasma and liver. Course of concentration and histological changes. Infusionsther Klin Ernahr. 1979; 6: 112-7.
31. Jung F., Koscielny J., Mrowietz C., Förster H., Schimetta W., Kiesewetter H., Wenzel E. The effect of molecular structure of hydroxyethyl starch on the elimination kinetics and fluidity of blood in human volunteers. Arzneimittelforschung. 1993; 43: 99-105.
32. Jungheinrich C. The starch family: are they all equal? Pharmacokinetics and pharmacodynamics of hydroxyethyl starches. Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. 2007; 9 (3): 152 -163.
33. Jungheinrich C., Scharpf R., Wargenau M., Bepperling F., Baron J-F. The pharmacokinetics and tolerability ofan intravenous infusion ofthe new hydroxy-ethyl starch 130/0.4 (6%, 50 0ml) in mild-to-severe renal impairment. Anesth Analg. 2002; 95: 544-51.
34. Jurecka W., Sze rpfalusi Z., Parth E., Schimetta W., Gebhart W.. Scheiner O., Kraft D. Hydroxyethylstarch deposits in human skin - a model for pruritus? Arch Dermatol Res. 1993; 285:13-9.
35. Ko Eltringer P., Pfeiffer K., Lind P., Wakonig P., Langsteger W., Eber O., Reisecker F. Haemodilution with medium molecular weight hydroxyethylstarch 6% HES 200,000/0.60 - 0.66 in patients with peripheral arterial disease. Ost Krankenhauspharmazie. 1989; 8: 7-12.
36. Kozek-Langenecker S.A., Scharbert G. Effects of hydroxyethyl starches on hemostasis. Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. 2007; 9 (3): 173-181.
37. Kumle B., Boldt J., Piper S., Schmidt C., Suttner S., Salopek S. The inquence of different intravascular volume replacement regimens on renal function in the elderly. Anesth Analg. 1999; 89: 1124-30.
38. Kuze S., Ito Y, Miyahara T. Expiration of radioactive carbon dioxide by rats after administration of isotopic lactate and acetate. Acta Medica Biologica. 1986; 34: 93-102.
39. Lang K., Boldt J., Suttner S., Haisch G. Colloids versus crystalloids and tissue oxygen tension in patients undergoing major abdominal surgery. Anesth Analg. 2001 ; 93:405-9.
40. Legendre C., Thervet E., Page B., Percheron A., Noel L., Kreis H. Hydroxy-ethylstarch and osmotic-nephrosis-like lesions in kidney transplantation. Lancet. 1993; 342: 238-9.
41. Lehmann G., Asskali F., Förster H. Pharmacokinetics of hydroxyethyl starch (70/0.5) following repeated infusions. Transfuse Med Hemot-her. 2003; 30: 72-7.
42. MacIntyre E., Mackie I.J., Ho D., Tinker J., Bullen C., Machin S.J. The haemo- static effects of hydroxyethyl starch (HES) used as a volume expander. Intensive Care Med. 1985; 11:300-3.
43. Sander O., Reinhart K., Meier-Helmann A. Equivalence of hydroxyethyl starch HES 130/0.4 and HES 200/0.5 for perioperative volume replacement in major gynaecological surgery. Acta Anaesthesiol Scand. 2003; 47: 1151-8.
44. Makin A., Plenderleith L. Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions. One conclusion could be that hypertonic saline is better than colloids in trauma [letter]. Br Med J. 1998; 317: 277-278.
45. McAnulty G.R., Grounds R.M. Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions. Eight studies should have been excluded [letter]. Br Med J. 1998; 317: 278-279.
46. Metze D., Reimann S., Szerpfalusi Z., Bohle B., Kraft D., Luger T Persistent pruritus after hydroxyethyl starch infusion therapy: A result of long-term storage in cutaneous nerves. Br J Dermatol. 1997; 136: 553-9.
47. Neff TA., Doelberg M., Jungheinrich C., Sauerland A., Spahn D.R., Stocker R. Repetitive large-dose infusion of the novel hydroxyethyl starch 130/0.4 in pa- tients with severe head injury. Anesth Analg. 2003; 96: 1453-9.
48. Neff TA., Fischler L., Mark M., Stocker R., Reinhart W.H. The inquence of two different hydroxyethyl starch solutions (6% HES 130/0.4 and 200/0.5) on blood viscosity. Anesth Analg. 2005; 100: 1773-80.
49. Pfeifer U., Kult J., Fo Erster H. Ascites as a complication of hepatic storage of hydroxyethyl starch in long-term dialysis. Klin Wochenschr. 1984; 62: 862-6.
50. Reimann S., Sze rpfalusi Z., Kraft D., Luger T, Metze D. Hydroxyet-hyl starch accumulation in the skin with special reference to hydroxyethyl starch-associated pruritus. Dtsch Med Wochenschr. 2000; 125: 280-5.
51 .Rivers E., Nguyen B., Havstad S. et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med, 2001; 345: 1368 -77.
52. Rozich J.D., Paul R.V. Acute renal failure precipitated by elevated colloid osmotic pressure. Am J Med. 1989; 87: 359-60.
53. Sakr Y, Payen D., Reinhart K. et al. Effects of hydroxyethyl starch administration on renal function in critically ill patients. Br J Anaesth. 2007; 98: 216-24.
54. Schierhout G., Roberts I. Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions in critically ill patients: a systematic review of randomised trials. Br Med J. 1998; 316: 961-964.
55. Schortgen F., Lacherade J.C., Bruneel F., Cattaneo I., Hemery F., Lemaire F., Brochard L. Effects of hydroxyethyl starch and gelatine on renal function in severe sepsis: A multicentre randomised study. Lancet. 2001; 357: 911-6.
56. Schortgen F., Girou E., Deye N., Brochard L. The risk associated with hyperoncotic colloids in patients with shock. Intensive Care Med. 2008; 34: 2157-68.
57. Sommermeyer K., Cech F., Schossow R. Differences in chemical structures between waxy maize- and potato starch-based hydroxyethyl starch volume therapeutics. Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. 2007; 9 (3): 127-133.
58. Sta Ender S., Szerpfalusi Z., Bohle B., Sta Ender H., Kraft D., Luger T, Metze D. Differential storage ofhydroxyethyl starch (HES) in the skin: An immunoelectron-microscopical long-term study. Cell Tissue Res. 2001; 304:261-9.
59. Sta Ender S., Bone H.G., Machens H.G. et al. Hydroxyethyl starch does not cross the blood-brain or the placental barrier but the perineurium of peripheral nerves in infused animals. Cell Tissue Res. 2002; 310: 279-87.
60. Svensen C., Hahn R.G. Volume cinetics of ringer solution. dextran 70 and hypertonic saline in male volunteers.Anesthesiology. 1997; 87: 204-12.
61. Treib J., Haass A., Pindur G., Seyfert U., Treib W., Grauer M., Jung
F., Wenzel E., Schimrigk K. HES 200/0.5 is not HES 200/0.5. Influence of the C2/C6 hydroxyethylation ratio of hydroxyethyl starch (HES) on hemor-heology, coagulation and elimination kinetics. Thromb Haemost. 1995; 74:1452-6.
62. Treib J., Haass A., Pindur G., Treib W., Wenzel E., Schimrigk K. Inquence of intravascular molecular weight of hydroxyethyl starch on platelets. Eur J Haematol. 1996; 56: 168-72.
63. Vos S.C., Hage J.J., Woerdeman L.A., Noordanus R.P Acute renal failure during dextran-40 antithrombotic prophylaxis: Report of two micro-surgical cases. Ann Plast Surg. 2002; 48: 193-6.
64. Warren B.B., Durieux M.E. Hydroxyethyl starch: safe or not? Anesth Analg. 1997; 84: 206-212.
65. Waitzinger J., Bepperling F., Pabst G., Opitz J., Mu Eller M., Baron J. Pharma-cokinetics and tolerability of a new hydroxyethyl starch (HES) speciëcation [HES (130/0.4)] after single-dose infusion of 6% or 10% solutions in healthy volunteers. Clin Drug Investig. 1998; 16: 151-60.
66.Weidler B., von Bormann B., Sommermeyer K., Lohmann E., Peil J., Hempelmann G. Pharmacokinetic parameters as criteria for clinical use of hydroxyethyl starch preparations. Arzneimittelforschung. 1991; 41: 494-8.
67 Westphal M., James M. .D., Kozek-Langenecker S. et al. Different Products - Different Effects-Anesthesiology. 2009; 111: 1: 187-202.
68. Wilkes N.J., Woolf R.L., Powanda M.C. et al. Hydroxyethyl starch in balanced electrolyte solution (Hextend®) - Pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles in healthy volunteers. Anesth Analg. 2002; 94: 538-44.
69. Winkelmayer W.C., Glynn R.J., Levin R., Avorn J. Hydroxyethyl starch and change in renal function in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. Kidney Int. 2003; 64: 1046-9.
70. Wyncoll D.L.A., Beale R.J., McLuckie A. Conditions and patient groups were too heterogeneous to allow meaningful comparisons [letter]. Br Med J. 1998; 317: 278-279.
71. Yuruk K., Almac E., Ince C. Hydroxyethyl starch solutions and their effect on the microcirculation and tissue oxygenation. Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. 2007; 9 (3): 164-172.
O
Ln
X
<V
TO
_û
X
