CC BY
242БЕРЕМЕННОСТЬ НА ФОНЕ ЗАБОлЕВАНИЙ СИСТЕМЫ кРОВИ:
риски, тактика ведения, перспективы
В. С. Шамрай, В. А. Козырева, А. А. Каплина, Е. Ю. Комарцева
Гематологическое отделение ГБУ РО «Ростовская областная клиническая больница»
Аннотация. Современные методы терапии в гематологии и акушерстве-гинекологии позволяют увеличить продолжительность жизни женщинам с системными заболеваниями крови, сохранить и пролонгировать беременность во время и после лечения гематологического заболевания. Таким образом, при выборе правильной тактики ведения у женщин с гематологическими заболеваниями есть шанс стать матерью, что способствует улучшению качества их жизни.
Ключевые слова: беременность, острый лейкоз, апластическая анемия, миелопролиферативное заболевание, идиопати-ческая тромбоцитопеническая пурпура.
PREGNANCY ON A BACKGROUND OF BLOOD DISEASES: RISKS, TACTICS, PROSPECTS
V. Shamrai, V. Kozyreva, A. Kaplina, E. Komartseva
Hematology Department, GBU RO Rostov regional clinical hospital
Annotation. Сurrent therapies in hematology and obstetrics-gynecology allow to increase the life expectancy of women with systemic diseases of blood, to preserve and to prolong pregnancy
В течение последних десятилетий в популяции отмечается значительный рост распространенности онкологических заболеваний, что может быть связано как с истинным увеличением количества заболевших, так и с улучшением диагностических возможностей врачей-клиницистов, позволяющих с высокой точностью и достоверностью выявлять онкологические заболевания на ранних этапах развития. Закономерно увеличилось число молодых женщин с впервые выявленными заболеваниями системы крови, желающих реализовать свою репродуктивную функцию в будущем. Также выросло и количество женщин с впервые верифицированной гематологической патологией на фоне беременности, желающих пролонгировать беременность. Благодаря успехам в терапии системных заболеваний крови возросло и количество женщин, у которых современная полихимиотерапия приводит к излечению от заболевания и которые хотят иметь детей.
Если злокачественное заболевание системы крови впервые диагностировано во время беременности, то у заболевшей женщины, ее семьи и врача возникает трудный выбор: прервать жизнь будущего ребенка или пролонгировать беременность и ухудшить жизненный прогноз для матери. В этой ситуации решение часто принимается эмоционально или в соответствии с религиозными и этическими принципами, что может противоречить оптимальной терапевтической тактике. Вопрос ведения беременности у женщин с гематологическими заболеваниями является крайне сложной биоэтической проблемой. В русскоязычной литературе часто встречается мнение, что если во время беременности диагностируется онкогематологическое заболевание, то необходимо экстренное прерывание беременности. Категоричное требование врачей прервать течение беременности не оставляет женщине права на выбор и является нарушением ее прав как пациента, даже при ссылке
during and after treatment of hematological diseases. Thus, the choice of correct tactics of conducting women with hematological diseases gives them a chance to become a mother, which helps to improve their quality of life.
Keywords: Pregnancy, acute leukemia, aplastic anemia, myeloproliferative disease, idiopathic thrombocytopenic purpura.
на существующие приказы. Тем более что в последние годы появились новые программы лечения, включающие препараты, не проникающие через плаценту, что позволяет проводить лечение у беременных женщин, не прерывая беременности. Долгом врача в этом случае является помощь сразу двум пациентам и подбор такой наиболее эффективной терапевтической тактики, которая не причинит вреда ни будущей матери, ни плоду. Опыт зарубежных клиник и ведущих российских институтов показал, что беременность и ее сохранение на любом этапе заболевания в конечном итоге практически не влияют на эффективность лечения и длительность жизни заболевшей.
влияние беременности и родов
НА ТЕЧЕНИЕ 0Нк0гЕМАТ0Л0гИЧЕСк0г0
заболевания
Развитие в период беременности острого лейкоза является показанием к началу цитостатической терапии. Еще в 70-х годах прошлого столетия доказано, что проведение полихимиотерапии во время беременности увеличивает продолжительность жизни матери и повышает вероятность рождения здоровых детей. Откладывание лечения и несвоевременное начало терапии увеличивают вероятность материнской смертности, не влияя на исход беременности.
При наличии у женщины хронического миелопролифе-ративного заболевания, в том числе хронического мие-лолейкоза с полной цитогенетической и клинико-лабора-торной ремиссией, беременность не ухудшает прогноза, однако увеличивает риск тромбозов или, напротив, кровотечений в связи с нарушением агрегационной способности тромбоцитов.
Долгие годы считалось, что беременность отягощает течение лимфомы Ходжкина, однако ретроспективный анализ клинических случаев и литературных данных не позволяет выявить различия по стадиям заболевания,
www.akvarel2002.ru
наличию интоксикационнного синдрома и гистологическому варианту заболевания между группами женщин с впервые диагностированной лимфомой во время беременности, после излечения лимфомы или у женщин вообще без беременности. Частота достижения полных ремиссий и наступления рецидивов в данных группах регистрируются в те же сроки и с той же частотой, что и у небеременных женщин.
Единого мнения о влиянии беременности и родов на течение неходжкинских лимфом нет (часть исследователей прогнозирует более агрессивное течение и худший прогноз на фоне беременности).
При впервые верифицированном хроническом лимфо-лейкозе в период беременности специфическое лечение может быть отложено в связи с медленным развитием заболевания, требующим лечения от нескольких месяцев до нескольких лет. Однако в связи с высоким риском лейкостаза и развитием плацентарной недостаточности с задержкой внутриутробного развития плода необходимы сеансы лейкоцитафереза.
При развитии апластической анемии в период беременности показано ее прерывание. В случае возникновения беременности у больной апластической анемией в фазе ремиссии вопрос о прерывании беременности решается с учетом показателей гемопоэза и желания женщины; при ухудшении показателей гемограммы беременность прерывается.
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура не влияет на собственно течение беременности, однако при этом могут развиться геморрагические осложнения как у матери, так и у плода, в связи с чем необходим дополнительный контроль и при необходимости проведение терапии. Необходимо исключать специфичные для беременности состояния, которые могут стать причиной тромбоцитопении (гипертония беременных, HELLP-синдром и др.).
Таким образом, существующие в настоящее время методы лечения в гематологии позволяют сохранить и пролонгировать беременность во время лечения гематологического заболевания, хотя качество жизни женщин с гематологическими заболеваниями во время беременности ниже, чем среди условно здоровых беременных.
В литературе нет информации о крупных клинических исследованиях, отслеживающих влияние курсовой полихимиотерапии на развитие плода, встречаются описания лишь единичных ретроспективных и проспективных исследований. Выбор тактики лечения осуществляется врачом в зависимости от вида заболевания и его стадии, возможного проникновения препаратов через плаценту, оценки возможного тератогенного воздействия на плод и возможности прерывания беременности до начала терапии. Большинство лекарственных препаратов, назначаемых беременной, достигают и плода. При расчете дозы химиотерапевтических препаратов беременной также необходимо учитывать эффект рециркуляции амниотической жидкости, что объясняет тератогенность цитостатиков, хотя фетальная доза находится в пределах терапевтической концентрации. В расчет необходимо принимать и повышенный (до 50%) объем плазмы у беременных женщин, и почечный клиренс выведения лекарств, что может значительно снижать концентрацию препарата в крови матери. Воздействие химиотерапевтических препаратов на плод может
быть двух видов: ближайшие (тератогенное воздействие на плод) и отдаленные (патология роста и развития ЦНС, гонадные и эндокринные нарушения, иммуносупрессия, возможные генетические нарушения). Отдаленные эффекты воздействия на плод практически не изучены.
По опубликованным данным ведущих московских клиник, ретроспективный анализ физического развития детей, рожденных матерями с онкогематологическими заболеваниями, не показал их достоверного отличия от аналогичных показателей у новорожденных в общей популяции.
На состояние здоровья новорожденных от матерей с гематологическими заболеваниями влияют следующие факторы:
• тип гематологического заболевания (миело- или лимфопролиферативное заболевание, аплазия костного мозга), его клиническая форма и стадия;
• наличие/отсутствие цитостатической терапии во время беременности;
• нежелательные эффекты и отдаленные последствия химиотерапии.
Суммируя вышесказанное: все пациентки с системными заболеваниями крови должны вестись как группа высокого риска, в связи с чем ведение беременности и ро-доразрешение должны проводиться в многопрофильном или высококвалифицированном стационаре. Вопрос о возможном пролонгировании беременности и противоопухолевом лечении решается только совместно с врачом-гематологом и акушером-гинекологом. Женщинам с гематологическими заболеваниями в стадии клинико-лабораторной ремиссии и костномозговой ремиссии беременность не противопоказана. Наиболее оптимальным условием наступления беременности является сохранение полной ремиссии длительностью не менее 3 лет после окончания цитостатического лечения (в связи с наличием риска раннего рецидива заболевания).
Недавние исследования показали, что у больных злокачественными новообразованиями, в том числе гемобластозами, имеет место активация системы гемостаза, преимущественно по внешнему пути свертывания крови. Гиперкоагуляция обусловлена поступлением из опухолевых клеток в системный кровоток тканевого фактора (тромбомодулина), образующего комплекс с фактором VII и, как следствие, активирующего факторы IX и X. Помимо этого, опухолевые клетки непосредственно воздействуют на тромбоцитарное звено гемостаза, повышая адгезию и агрегацию тромбоцитов, а выработка организмом цитокинов (фактор некроза опухоли, интерлейкин 1) также значительно повышает прокоагулянтную активность. Химиотерапия за счет повреждения сосудистого эндотелия и высвобождения прокоагулянтов из опухолевых клеток также повышает риск развития тромботических осложнений. Беременность как состояние физиологической гиперкоагуляции также способствует повышению риска развития тром-боэмболических осложнений. В совокупности все эти факторы могут приводить к быстрому развитию ДВС-синдрома у беременных с гемобластозами. Это обусловливает необходимость своевременной диагностики и профилактических мероприятий.
Проведение профилактической антикоагулянтной терапии показано:
• при активном течении гемобластоза (впервые выявленный или рецидив);
• при проведении противоопухолевой терапии во время беременности;
• при предстоящей операции кесарева сечения.
Для профилактики нарушений в системе гемостаза и связанных с ними тромботических осложнений у беременных с гемобластозами наиболее эффективно применение группы низкомолекулярных форм гепарина.
С целью регламентирования порядка оказания медицинской помощи беременным с гематологическими заболеваниями существует Приказ Минздравсоцразвития России от 03.12.2007 №736 «Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности», в приложении к которому дан перечень заболеваний системы крови, требующих прерывания беременности:
• впервые диагностированные острые лейкозы;
• миелодиспластические синдромы;
• лимфомы из группы высокого риска;
• лимфогрануломатоз;
• хронический миелолейкоз: а) требующий лечения ингибиторами тирозинкиназ; б) терминальная стадия заболевания;
• хронические миелопролиферативные заболевания;
• апластическая анемия;
• гемолитические анемии: а) острые гемолитические кризы; б) тяжелое рецидивирующее течение;
• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
• острая атака порфирии при продолжительности
«светлого» периода после последней атаки менее 2 лет.
Примечания:
1) прерывание беременности показано на сроке до 12 недель;
2) прерывание беременности при сроке более 12 недель по жизненным показаниям решается индивидуально консилиумом при непосредственном участии врача-гематолога (главного специалиста);
3) прерывание беременности осуществляется в условиях многопрофильного стационара с адекватным обеспечением компонентами крови (СЗП, эритроцитарная масса, тромбоконцентрат).
Беременность и острый лейкоз в течение многих лет казались несовместимыми понятиями. Даже вне беременности тяжелое течение заболевания и высокая частота жизнеугрожающих осложнений часто не позволяют спасти жизнь больной. Развитие острого лейкоза в период беременности встречается в 1 случае на 75— 100 тысяч беременных и требует немедленного начала цитостатической терапии. При отсутствии лечения смерть женщины неизбежна в течение нескольких месяцев. Острые лейкозы — наиболее распространенный вид гемобластозов, это разнородная группа клонально обусловленных опухолевых заболеваний системы крови с первичным поражением костного мозга и инфильтрацией органов и тканей незрелыми кроветворными (бластными) клетками. Диагностика острого лейкоза у беременных проводится в полном объеме (в том числе
стернальная пункция, ИФТ, при необходимости — люм-бальные пункции, МРТ, УЗИ). Частота диагностики острых лейкозов миелоидной направленности (ОМЛ, ОПЛ) у беременных вдвое выше, чем острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ). Выбор лечебной тактики у больных острыми лейкозами — это сложнейший баланс между стремлением к излечению матери и минимальным воздействием на плод. В схемах терапии используются полные дозы препаратов, исходя из веса пациентки без предполагаемой массы ребенка и околоплодных вод. Вероятность неблагоприятного исхода беременности крайне высока при диагностике острого лейкоза в I триместре (чаще регистрируются мальформации, спонтанный аборт, замершая беременность). Использование химиотерапевти-ческого лечения с препаратами, не проникающими через плаценту, возможно во II и III триместрах, когда уже произошла закладка всех значимых систем и органов плода. При проведении ПХТ во II—III триместрах возможны такие осложнения, как низкий вес ребенка при рождении, задержка внутриутробного развития, преждевременные роды, кардиотоксичность, угнетение кроветворения у новорожденного, инфекционные и геморрагические осложнения. Лечение следует закончить за 3 недели до предполагаемого срока родоразрешения для восстановления ростков кроветворения у беременных женщин после миелосупрессивного действия химиотерапии. При проведении цитостатической терапии во II—III триместрах риск врожденных уродств у плода (1,5—3%) не превышает таковой в популяции (3,1%). Результаты наблюдения за детьми, подвергшимися воздействию химиотерапии внутриутробно, по данным литературы, показали отсутствие влияния на физическое, психоневрологическое развитие, фертильность. Вероятность долгосрочной безрецидивной выживаемости у беременных при использовании современных схем лечения превышает 50%.
По времени возникновения острого лейкоза во время беременности возможно несколько вариантов, влияющих на лечебную тактику:
• впервые выявленный во время беременности
острый лейкоз;
• рецидив острого лейкоза во время беременности;
• беременность в полной ремиссии острого
лейкоза.
Особую значимость во время беременности имеет острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) в связи с высокой частотой развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и, как следствие, тромбозов или развития геморрагического синдрома. Прогноз лечения острого промиелоцитарного лейкоза хороший, 5-летняя выживаемость составляет 75% и более.
Изложенную выше информацию о выборе тактики и ведении беременности на фоне гематологических заболеваний иллюстрируют наши собственные клинические наблюдения.
клиническое наблюдение 1. срок наблюдения 1,5 года
Пациентка Б., 21 год. Диагноз «острый промиело-цитарный лейкоз» установлен на сроке беременности 27—28 недель на основании данных гемограммы, результатов стернальной пункции (85,25% бластных клеток), иммунофенотипирования лейкоцитов костного мозга
www.akvarel2002.ru
(74,6% атипичных промиелоцитов); по данным цитоге-нетического исследования выявлена транслокация (15; 17) (q22; q21) в 40% интерфазных ядер; в 50% интерфазных ядер обнаружены признаки хромосомных аберраций с вовлечением (с разрывом) региона 17q21 (RARA). Консилиумом принято решение о необходимости проведения специфической терапии. Выбор программы лечения был обусловлен отсутствием описаний врожденной патологии у плода после воздействия ATRA (полностью транс-ретиноевой кислоты) во II—III триместре [3]. Кли-нико-гематологическая ремиссия была достигнута после индукционного курса по программе AIDA, однако развитие раннего, а затем и позднего ATRA-синдрома дважды требовало перерывов в лечении. На сроке беременности 31 неделя было проведено досрочное родоразрешение (родился живой недоношенный ребенок женского пола). В послеродовом периоде возобновлена терапия согласно протоколу AIDA (ATRA + идарубицин), затем пациентка переведена на поддерживающую терапию. Ремиссия сохраняется (на основании морфологического, цитогене-тического исследований костного мозга). У ребенка при дальнейшем наблюдении была выявлена гидроцефалия, проведено вентрикуло-перитонеальное шунтирование. В настоящее время ребенок растет и развивается соответственно возрасту.
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ 2.
срок наблюдения 6 месяцев
Пациентка Р., 31 год. На сроке 31—32 недели беременности диагностирован острый миеломонобластный лейкоз на основании панцитопении и бластоза в периферической крови (52%), бластной метаплазии костного мозга (76,2% бластных клеток), иммунофенотипирования лейкоцитов периферической крови (58,0% бластных клеток миелоидной направленности, 11,4% моноцитарной направленности). С учетом большого срока беременности до начала терапии проведено досрочное оперативное родоразрешение (родился живой недоношенный ребенок женского пола). Ребенок погиб на вторые сутки после рождения (респираторный дистресс-синдром новорожденных). Пациентке проведен индукционный курс терапии по программе 7+3 с даунорубицином. Течение заболевания осложнилось развитием агранулоцитоза, катарального ларингита, эпиглоттита, мукозита, приобретенным иммунодефицитным состоянием. Выход пациентки из агранулоцитоза сопровождался прогрессирова-нием заболевания (бластемия 74%, резкое нарастание количества лейкоцитов). Проведен второй курс индукционной терапии с митоксантроном, осложнившийся развитием тромбофлебита у больной. Ремиссии достигнуть не удалось. В дальнейшем осуществлялось проведение симптоматической и сдерживающей терапии. Больная выписана из стационара, наблюдалась амбулаторно. Через 2 месяца отмечено резкое прогрессирование заболевания, сопровождающееся гиперлейкоцитозом, нарастанием бластемии. Курс ПХТ по программе 5+2 без существенного клинического эффекта, заболевание прогрессировало и привело к гибели пациентки.
клиническое НАБЛЮДЕНИЕ 3. срок наблюдения 10 ЛЕТ
Пациентка Р. Диагноз «острый лимфобластный лейкоз» установлен в возрасте 19 лет, когда на фоне
повышения температуры до фебрильных цифр были выявлены панцитопения, бластная метаплазия костного мозга (35%), лимфоцитоз костного мозга (48%). Через 4 месяца достигнута ремиссия заболевания. Проводилась противорецидивная терапия, однако еще через 5 месяцев развился первый рецидив заболевания. На фоне смены цитостатической терапии достигнута ремиссия II, проводилась противорецидивная терапия. Через год возник рецидив II, начата терапия по программе 3х3. Через 3 месяца достигнута ремиссия III, пациентке проводилась поддерживающая терапия в течение двух лет, ремиссия сохранялась. Через 3 года ремиссии пациентка выносила и родила здорового ребенка. Ремиссия сохраняется (на основании морфологического, цитогене-тического исследований костного мозга). Ребенок растет и развивается соответственно возрасту.
клиническое наблюдение 4. срок наблюдения 2 года
Пациентка Г. Острый лимфобластный лейкоз верифицирован в возрасте 22 лет на сроке беременности 34 недели на основании клинической картины, панцитопении в ОАК, бластемии 22%. При исследовании костного мозга — бласты 71%, при иммунофенотипировании — им-мунофенотип соответствует пре-В-клеточному варианту ОЛЛ. Пациентка досрочно родоразрешена на сроке 34 недели. В дальнейшем проводилась терапия по программе CALGB, дозы и кратность введения препаратов соблюдались. Проводилась профилактика нейролейко-за. Ремиссия достигнута через 1 месяц (подтверждена данными миелограммы, гемограммы). Проводилась постоянная поддерживающая терапия 6-меркаптопури-ном, метотрексатом с проведением более интенсивных курсов (COAP, RACOP, COMP) 1 раз в 6 недель. Ремиссия сохраняется (на основании морфологического, цитогене-тического исследований костного мозга). Ребенок растет и развивается соответственно возрасту.
Таким образом, необходимо помнить, что острые лейкозы — это химиотерапевтически излечимые заболевания. Шансы выжить и быть излеченными, с возможностью родить здорового ребенка, у беременных женщин с впервые верифицированным острым лейкозом или у женщин в ремиссии заболевания не меньше, чем у женщин в общей популяции, что дает надежду на будущее данной категории больных.
При аутоиммунных гемолитических анемиях течение заболевания характеризуется выработкой антител к нормальным эритроцитам крови вследствие сбоя в работе иммунной системы и нарушения распознавания лимфоцитами своих и чужих клеток. Наиболее часто это заболевание может диагностироваться во время или сразу по окончании беременности. Течение беременности при данной патологии отличается большим числом осложнений в виде самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, анемии, гесто-за и др. Для оценки внутриутробного состояния плода регистрируют ЭКГ и ФКГ плода, выявляют гипоксию плода. Лечение аутоиммунной гемолитической анемии направлено на остановку гемолиза, борьбу с гипербили-рубинемией и предотвращение развития билирубиновой энцефалопатии.
клиническое наблюдение 5. срок наблюдения 4 месяца
Пациентка С., 25 лет. Через месяц после физиологических родов у пациентки была верифицирована аутоиммунная приобретенная гемолитическая анемия, Кумбс-позитивная, кризовое течение, гемолитический криз. В течение двух недель течение заболевания осложнилось флотирующим тромбозом задней большеберцовой вены правой нижней конечности и тромбозом мелких ветвей правой ветви воротной вены, селезеночной вены, что после проведения дообследования (иммунофено-типирование на лимфопролиферативные заболевания и наличие клона ПНГ — заболевания не выявлены, исследование генетических факторов риска развития нарушений в системе свертывания крови и фолатном цикле — дефектов не выявлено, посев крови стерилен) было расценено как приобретенная тромбофилия. Консилиумом принято решение о необходимости проведения двойной антиагрегантной терапии. В дальнейшем состояние стабилизировалось, тромбозы повторно не возникали. Продолжает антиагрегантную терапию по настоящее время.
Отсутствие компенсации апластической анемии при возникновении беременности не позволяет ее пролонгировать. Клиническая картина аплазии костного мозга определяется наличием у больных трехростковой цитопении: анемии, гранулоцитопении и тромбоцитопе-нии без признаков опухолевого процесса. В трепаноби-оптате преобладает жировой костный мозг, в сохранных очагах кроветворения обнаруживаются лимфоидные элементы, клетки эритроцитопоэза, единичные грану-лоциты, мегакариоциты и тромбоциты. Характерно нарушение обмена железа: повышены содержание железа в сыворотке крови, общая железосвязывающая ее способность и процент насыщения трансферрина. В случае возникновения беременности у больной гипопластиче-ской анемией в фазе ремиссии вопрос о прерывании беременности решается с учетом показателей гемопоэза и желания женщины; при ухудшении показателей гемограммы беременность следует прервать.
КлИНИЧЕСКОЕ НАБлЮДЕНИЕ 6. срок наблюдения 9 месяцев
Пациентка М., 19 лет. В возрасте 16 лет установлен диагноз «апластическая анемия, тяжелой формы», лечилась в РОДБ, в гематологическом центре им. П. Рогачева (г. Москва), получала лечение циклоспорином; ОАК и ми-елограмма были в референтных пределах. Прекратила прием циклоспорина в связи с наступившей беременностью. В течение 6 месяцев не наблюдалась. При обращении к гематологу на сроке 25 недель: выраженная тром-боцитопения (единичные тромбоциты), анемия 2 степени тяжести. На протяжении оставшегося срока гестации получала преднизолон (50 мг в первые две недели приема с последующим снижением дозы). Несмотря на это, тромбоцитопения сохранялась до конца беременности. Нарушений маточно-плацентарного кровотока не было. Пациентка досрочно родоразрешена на сроке 32 недели. Ребенок здоров. После родоразрешения матери возобновлена терапия циклоспорином.
Идиопатическая (иммунная) тромбоцитопениче-ская пурпура (ИТП) во время беременности — это
заболевание, манифестирующее иммуно-опосредован-ной тромбоцитопенией, сопровождающейся как угнетением продукции, так и повышением деструкции тромбоцитов. ИТП встречается в 0,1—1:1000 беременностей и служит причиной примерно 3% случаев тромбоцитопе-ний в родах. Уровень тромбоцитов может физиологически снижаться в течение нормальной беременности. ИТП должна быть заподозрена, если в начале беременности обнаружена выраженная изолированная тромбоцито-пения, при этом спонтанные геморрагии в отсутствие глубокой тромбоцитопении возникают редко, а в некоторых случаях симптомы кровоточивости не соответствуют уровню тромбоцитов в крови, так как связанные с антителами тромбоциты нефункциональны. Уровень тромбоцитов в общем анализе крови подлежит подсчету по Фонио, он должен контролироваться как минимум раз в месяц в течение первых двух триместров, один раз в две недели — в третьем и еженедельно — при приближении срока родов. Кортикостероиды назначаются с осторожностью, так как помимо своих основных эффектов могут, возможно, провоцировать прерывание беременности, преждевременные роды. От спленэктомии по возможности нужно воздержаться, в случае острой необходимости — выполнять ее во втором триместре. Потенциально тератогенные агенты должны быть исключены. В идеале уровень материнских тромбоцитов должен поддерживаться на уровне, превышающем 30х103/мл в течение беременности, и выше 50х103/мл ближе к сроку родов, это позволяет минимизировать потребность в трансфузиях тромбоцитов в случае необходимости кесарева сечения. Кровотечения после вагинальных родов развиваются нечасто и, как правило, только у женщин с глубокой тромбоцитопенией. ИТП не является противопоказанием к грудному вскармливанию. Примерно у 4% новорожденных тоже выявляется выраженная тром-боцитопения (менее 20х103). Для всех новорожденных с глубокой тромбоцитопенией обосновано проведение исследования ЦНС (сонограммы), даже при отсутствии патологических симптомов.
клиническое наблюдение 7. срок наблюдения 9 месяцев
Пациентка П., 27 лет. На сроке беременности в 18 недель впервые выявлена тромбоцитопения (единичные тромбоциты). ИФТ периферической крови — данных за острый гемобластоз не выявлено. Пациентка состоит на учете у нефролога по поводу хронического гломеру-лонефрита, морфологически — мембранозная нефропа-тия (нефробиопсия 8 лет назад), ремиссия с сохранной функцией почек. ХПН 0. Получала терапию ГКС, без существенного клинического эффекта. На основании совокупности данных верифицирована идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Пациентка успешно досрочно родоразрешена путем кесарева сечения на сроке 34 недели. Ребенок здоров. Уровень тромбоцитов у матери повысился до 110—130х109/л в течение месяца после родов.
Сочетание хронических миелопролиферативных заболеваний (ХМПЗ) с беременностью встречается достаточно редко, так как в большинстве случаев этими заболеваниями заболевают лица пожилого возраста. В последние годы наблюдается тенденция к увеличению частоты выявления этих заболеваний у женщин
www.akvarel2002.ru
репродуктивного возраста и во время беременности в связи с возросшей частотой наступления беременности в возрасте старше 30—35 лет, а также с совершенствованием диагностики этих заболеваний. Во время беременности диагноз «ХМПЗ» устанавливают согласно общепринятым критериям с изучением трепанобиоптата костного мозга с помощью морфологического, иммуно-фенотипического и цитогенетического методов, обнаружением в клетках костного мозга РИ-хромосомы при подозрении на хронический миелолейкоз и выявлением соматической мутации иДК2. Опубликованы единичные исследования о взаимосвязи Jak2V617F с развитием тромботических осложнений, его наличие признано независимым фактором риска развития осложнений беременности. При отсутствии лечения беременность у женщин с миелопролиферативными заболеваниями характеризуется высокой частотой ее прерывания на различных сроках в связи с высокой склонностью у данной категории больных к тромбогеморрагическим осложнениям и нарушениям микроциркуляции (тромбоз сосудов плаценты). Причиной данных осложнений является повышенное тромбообразование, которое обусловлено нарушением первичного клеточного гемостаза: эритро-цитозом, тромбоцитозом и лейкоцитозом, что в свою очередь приводит к реологическим нарушениям, повышающим вязкость крови и замедляющим капиллярный кровоток, способствуя спонтанной агрегации тромбоцитов и развитию микрососудистых стазов. С другой стороны, при ХМПЗ имеется повышенный риск кровотечений как в связи со структурными, так и функциональными дефектами тромбоцитов, препятствующими их агрегации (характерен для очень высокого тромбоцитоза — более 1000—1500х109/л). Второй, не менее значимой, причиной развития геморрагического синдрома при ХМПЗ является дефицит фактора фон Виллебранда (плазменного кофактора адгезии тромбоцитов) вследствие адсорбции фактора фон Виллебранда на мембранах тромбоцитов и удалению его из кровотока с последующим разрушением. Третьей причиной развития кровотечений при высоком тромбоцитозе являются изменения свертывания крови, фибринолиза и ретракции кровяного сгустка: нарушение образования нерастворимого фибрина вследствие механического воздействия большого числа тромбоцитов или подавление полимеризации фибрина тромбоцитарным гликопротеидом 1Ь. Нарушения свертывания крови наиболее выражены при повышении гемато-крита более 75%.
До разработки современных подходов к лечению хронических миелопролиферативных заболеваний неблагоприятные исходы беременности (самопроизвольные выкидыши, ЗВУР, внутриутробная гибель плода, пре-эклампсия, преждевременные роды, отслойка плаценты) наблюдались в 50—60% случаев. В 50-х годах прошлого столетия в большинстве случаев беременность у женщин с ХМПЗ прерывали. В настоящее время изучение особенностей течения беременности, нарушений гемостаза, изучение возможного наличия дополнительных факторов тромбофилии и методы их коррекции, а также применение безопасных препаратов для лечения и профилактики тромбогеморрагических осложнений и нарушений микроциркуляции позволяют в большинстве случаев сохранять беременность. В послеродовом периоде высок риск развития осложнений у матери в виде тромбозов сосудов и транзиторных ишемических атак, что указывает на необходимость длительной послеродовой профилактики данных осложнений. Для лечения миело-пролиферативных заболеваний во время беременности в качестве циторедуктивной терапии возможно использование препаратов а-ИФН.
клиническое наблюдение 8. срок наблюдения 76 месяцев
Пациентка У., 26 лет. У пациентки по результатам молекулярно-генетического исследования (выраженная экспрессия BCR-ABL 7,61%) верифицирована хроническая фаза хронического миелолейкоза; получала терапию иматинибом в дозе 600 мг/сут. На этом фоне возникла беременность. Отменена терапия иматини-бом, пациентка переведена на циторедуктивную терапию интерфероном альфа и антиагрегантную терапию. Успешно родоразрешена в срок живым ребенком. Ребенок здоров. После родоразрешения женщине возобновлена специфическая терапия. В настоящее время у женщины полный гематологический и цитогенетиче-ский ответ.
Современные методы лечения в онкологии и акушерстве-гинекологии позволяют не только увеличить продолжительность жизни женщинам с онкопатологией, но и сохранить и пролонгировать беременность во время лечения основного заболевания. Таким образом, при выборе правильной тактики ведения врач может дать таким женщинам шанс стать матерью, что способствует улучшению качества их жизни.
литература
1. Репродуктивное здоровье женщин с онкогематологическими заболеваниями / Под ред. Г. Т. Сухих, М. И. Давыдова, В. Г. Савченко. - М., 2012. - 307 с.
2. Шмаков Р. Г. Репродуктивное здоровье женщин с онкогематологическими заболеваниями // Автореф. дисс. ... д.м.н. — М., 2008. — 46 с.
3. Психотерапия аффективных расстройств у женщин с онкогематологическими заболеваниями / Под ред. М. Г. Ивашкина. — М., 2010. — 11 с.
4. Shapira T., Pereg D., Lishner M. How I treat acute and chronic leukemia in pregnancy // Blood Rev. — 2008, Sep. 22. — P. 247—259.
5. Giagounidis A. A., Beckmann M. W. et al. Acute promyelocytic leukemia and pregnancy // Eur. J. Haematol. — 2000. — 64. — P. 267—271.
6. Шмаков Р. Г. Беременность и лимфомы: тактика ведения беременности, принципы диагностики и лечения // Акушерство и гинекология. — 2011. — №3. — С. 86—92.
авторская справка
Государственное бюджетное учреждение Ростовской области «Ростовская областная клиническая больница» (ГБУ РО «РОКБ»)
Адрес организации: 344015, г. Ростов-на-Дону, ул. Благодатная, 170
Шамрай Владимир Степанович — заведующий гематологическим отделением, главный гематолог-эксперт МЗ Ростовской области, тел. (863) 2220447, e-mail: [email protected]
Козырева Валентина Алексеевна — кандидат медицинских наук, врач-гематолог гематологического отделения, тел. (863) 2242357, e-mail: [email protected]
Каплина Анна Анатольевна — врач-гематолог гематологического отделения, e-mail: [email protected]
Комарцева Елена Юрьевна — врач-гематолог гематологического отделения, e-mail: [email protected]
