CC BY
84
© С. А. гладков БЕрЕМЕННОСть и ГРиПП:
патоморфологические проявления
Санкт-Пегербургский государственный инфекции, вызванной вирусом а/и^,
университет ' 1 1
УДК: 618.2:616.921.5
■ Введение. Беременные являются группой высокого риска развития серьезных осложнений и летального исхода при гриппе. К настоящему времени имеются ограниченные сведения о возможности обнаружения специфических патоморфологических признаков поражения вирусом гриппа органов за пределами дыхательной системы, а также последа и плода при трансплацентарном инфицировании. Цель. Изучение клинико-морфологических особенностей поражения легких и ассоциированных патоморфологических изменений за пределами органов дыхания при гриппе АШ^ у беременных. Материалы и методы. В исследование включены 4 случая летального исхода гриппа АШ^ в стационарах Архангельской области у женщин, заболевших в третьем триместре беременности в 2009 и 2011 гг. Проведен анализ историй болезни, протоколов патологоанатомических вскрытий и данных гистологического исследования. Результаты сравнены с клинико-морфологическими данными летальных исходов гриппа АШ^, у 8 небеременных взрослых (контрольная группа). В одном случае также исследованы микроскопические изменения в последе и легких антенатально погибшего плода. Результаты и обсуждение. Клиническая картина и характер поражения органов дыхания у беременных принципиально не отличались от аналогичных показателей у других умерших в связи с тотальной вирусной пневмонией. Вместе с тем у трех из четырех беременных женщин наблюдались морфологические признаки генерализованной инфекции с поражением головного мозга и сердца, в то время как в контрольной группе за пределами органов дыхания специфические изменения, характерные для инфекции, вызванной вирусом гриппа, не обнаружены. В одном из случаев с выявленными морфологическими признаками генерализованной инфекции в материнском организме подтверждены аналогичные изменения и в ткани последа, и в легких антенатально погибшего плода.
■ Ключевые слова: грипп А/И^; беременность; легальные исходы; аутопсия; морфология.
Введение
Грипп — важнейшая социально значимая инфекция. Одной из эпидемиологических особенностей современного гриппа является наличие среди населения определенных групп повышенного риска развития тяжелых осложнений и летального исхода. Так, наиболее неблагоприятное течение заболевания и высокая смертность наблюдается у детей раннего возраста [14], у лиц старше 65 лет с сопутствующими заболеваниями, пациентов с сердечно-сосудистыми, хроническими бронхо-легочными заболеваниями [21, 23], метаболическими расстройствами (ожирение, сахарный диабет) [12, 13], никотиновой аддик-цией [10] и, конечно, у лиц с иммуносупресси-ей и у беременных [9, 12, 21, 23]. При тяжелом течении заболевания определяется замедленный клиренс вируса гриппа и долговременное повышение уровня провоспалительных цитокинов, ассоциированное с полиорганными поражениями [22].
Значение беременности как непосредственного фактора риска тяжелого течения и летального исхода гриппа описано более 500 лет назад и подтверждено в наши дни многочисленными клиническими и эпидемиологическими исследованиями [18]. В популяции 1-2 % беременных женщин, при этом заболевшие гриппом во втором и третьем триместре беременности и в первые две недели послеродового периода в 2009 г. состави-
ли до 10 % среди госпитализированных больных гриппом и столько же — среди умерших [9, 15]. В группе особого риска среди беременных находятся женщины с ожирением, хроническими сердечно-легочными заболеваниями и никотиновой аддикцией [1, 11].
Многие вопросы, касающиеся непосредственных механизмов, определяющих особую тяжесть течения гриппа при беременности, остаются неясными. В целом беременные более восприимчивы к респираторным инфекциям, так как по мере прогрессирования беременности усиливается иммуносупрессия, направленная на сохранение аллоантигенного плода, уменьшается общий объем легких, на 10 % повышается частота дыхательных движений [3]. Сочетание повышенного потребления кислорода с понижением функционального остаточного объема легких обусловливает значительное функциональное напряжение альвеолярной вентиляции у женщин в конце беременности и уменьшает ресурс компенсаторных реакций [10, 18].
Клинические симптомы начинающейся гриппозной инфекции у беременных (лихорадка, ми-алгии, слабость, болезненные ощущения за грудиной, кашель) типичны [15], но течение заболевания часто сопровождается стремительным ухудшением состояния в связи с быстрым прогрессированием дыхательной недостаточности, развитием респираторного дистресс-синдрома [15, 17, 20].
Несмотря на преимущественный тропизм вируса к эпителию дыхательных путей, в некоторых случаях летального исхода на основании клинико-морфологических сопоставлений появилась возможность рассматривать грипп как генерализованную инфекцию. Наиболее клинически значимыми являются поражения сердца и головного мозга [10, 14]. Рядом авторов признается принципиальная возможность поражения последа и плода при трансплацентарной передаче инфекции [2, 7, 16, 24].
В органах за пределами дыхательной системы наблюдаются немногочисленные мелкие лимфоцитарно-гистиоцитарные инфильтраты, а также выявляются своеобразные изменения отдельных клеток, сходные с описанными в клетках дыхательных путей и легких, как характерные для поражения вирусом гриппа. Данная трансформация заключается в увеличении клеток в размерах за счет расширения интенсивно окрашенной цитоплазмы, а также увеличение ядер с более бледным их окрашиванием. Эти изменения могут наблюдаться и в ряде эпителиальных клеток за пределами дыхательной системы, в эндотелии, макрофагах, и особенно отчетливо в менинго-цитах, клетках выстилки сосудистых сплетений и эпендимы [5, 6]. При гриппозном плацентите могут наблюдаться распространенные некротические изменения хориального эпителия и закономерно обнаруживаются стромальные и эпителиальные клетки с увеличенными светлыми ядрами. В легких плода с внутриутробным гриппом обнаруживаются десквамированные альвеолоциты, измененные аналогично альвеолоцитам, представляющим инфицирование гриппом у взрослых [7].
Точная частота генерализации гриппозной инфекции неизвестна. Большинство таких случаев, обычно с поражением ЦНС и соответствующей клинической симптоматикой, описано у детей раннего возраста [8]. Этиология генерализованных поражений подтверждалась выявлением антигена вируса гриппа, а в ряде случаев — выделением целых вирусов в органах за пределами дыхательной системы, в том числе в последах при беременности [24]. У взрослых в большинстве случаев поражения ЦНС вирусом гриппа при жизни остаются не распознанными, поскольку маскируются клиникой острой дыхательной недостаточности и инфекционно-токсического шока [19].
В то же время при доказанной возможности внутриутробного заражения плода и поражения последа вирусом гриппа логично предположить, что грипп у беременных может сопровождаться и другими внелегочными поражениями, которые
могут быть выявлены при целенаправленном исследовании аутопсийного материала с проведением клинико-анатомических сопоставлений.
цель исследования
Изучить клинико-морфологические особенности поражения легких и ассоциированные па-томорфологические изменения других органов у беременных при гриппе А/Н^.
Материалы и методы
В исследование были включены 4 случая летального исхода у родильниц, произошедшие в стационарах Архангельской области в эпидемический сезон 2009-2010 гг. (3) и 2011 г. (1). По данным клинико-патоморфологического обследования в рассматриваемых случаях грипп верифицирован в качестве основного заболевания: прижизненно в назофарингеальных образцах и посмертно в тканях методом полимеразной цепной реакции была обнаружена РНК пандемичного штамма вируса гриппа — А/Н^, а в 1 случае — также «сезонного» гриппа А/Н^.
Проведен анализ историй болезни, протоколов патологоанатомических вскрытий и данных гистологического исследования. Учитывали возраст, сроки от начала заболевания до госпитализации и до наступления летального исхода, тяжесть течения заболевания при поступлении, преморбидный фон, характер проводимой терапии, ведущий механизм смерти. Во всех наблюдениях были оценены микроскопические изменения в нижних дыхательных путях, легких, сердце и в головном мозге. При этом в легких определяли патогомоничные проявления: гиалиновые мембраны в альвеолах, внутриальвео-лярный фибрин и отек, грануляционная ткань и фиброз, эритроциты и сидерофаги, интерсти-циальное воспаление, наличие цитопатическо-го эффекта в клетках альвеолярного эпителия, микротромбы в ветвях легочных артерий и вен, нейтрофилы и макрофаги в альвеолах, гиперплазия и десквамация бронхиального и альвеолярного эпителия, коллапса альвеол. В одном случае параллельно исследованы микроскопические изменения в последе.
Полученные результаты сравнивали с клинико-морфологическими данными летальных исходов подтвержденного гриппа А/Н^, произошедших в Архангельской областной клинической больнице в те же эпидемические периоды у 8 небеременных взрослых (контрольная группа).
результаты
Заболевшие гриппом А/Н^ женщины были в возрасте 22-25 лет, при сроке беременности
Таблица 1
Клиническая информация и ведущие морфологические проявления в случаях летальных исходов у беременных с вирусной инфекцией грипп A/H1N1
1 2 3 4
Год, месяц наблюдения Декабрь 2009 Декабрь 2009 Декабрь 2009 Март 2011
Возраст, лет 22 25 25 25
Срок беременности, недель 32-33 37-38 33-34 34-35
Беременность по счету 1 1 1 5
Сопутствующие заболевания Ожирение - Преэклампсия, никотиновая зависимость Ожирение
Продолжительно сть заболевания, дни 15 20 7 7
Количество койко-дней 9 13 3 3
Продолжительность ИТ и ИВЛ, дни 8 12 3 3
Оперативное родоразрешение по экстренным показаниям + + + 1 +
Легочная патология Вирусная пневмония с ДАП 2 в фазе организации Вирусная пневмония с ДАП в фазе организации Вирусная пневмония, серозно-десквамативная Вирусная пневмония, ДАП
Бактериальная коинфекция легких по морфологическим данным Нет Нет Нет Минимальная
Вовлечение мозговых оболочек + + не представлены -
Вовлечение ткани головного мозга ++ ++ + -
Вовлечение ткани сердца + + + -
1 — антенатальная гибель плода, 2 — диффузное повреждение альвеол
от 32-33 до 37-38 недель (табл. 1). Среди обследованных три женщин были первобеременные, у одной — ожидались четвертые роды от пятой беременности. Среди фоновых/сопутствующих заболеваний у двух беременных следует отметить ожирение, у одной имела место преэклампсия средней степени тяжести при сроке беременности 33-34 недели, у одной женщины сопутствующих заболеваний не было. Начало заболевания у всех было острым. Беременные жаловались на слабость, «разбитость», головную боль, «заложенность» носа, непродуктивный кашель. Фебрильная лихорадка отмечалось у трех женщин, у одной — температура повышалась только до субфебрильных цифр.
Все женщины обратились за медицинской помощью в первые сутки от начала заболевания. В течение нескольких последующих дней у всех беременных наблюдалось выраженное усиление кашля. Одна беременная заболела гриппом, находясь в стационаре одного из районов области, где проводилось обследование и лечение по поводу преэклампсии. На пятый день от начала заболевания гриппом беременная была транспортирована в областной центр, но с неустановленным диагнозом. В остальных случаях диагноз инфекционного заболевания в связи с вирусом гриппа
был обозначен при первом обращении женщин за медицинской помощью на амбулаторном этапе, но специфическое противовирусное лечение назначено не было. Беременные были направлены на госпитализацию на 4-6-е сутки от начала заболевания в состоянии средней тяжести в связи с неэффективностью симптоматической терапии в амбулаторных условиях и появлением симптомов дыхательной недостаточности. У всех госпитализированных больных гриппом менее чем за 12 часов пребывания в стационаре наблюдалась быстропрогрессирующая отрицательная динамика общего состояния, обусловленная, прежде всего, тяжелой дыхательной недостаточностью, требующей перевода на ИВЛ. По жизненным показаниям, независимо от срока гестации всем беременным произведено оперативное родоразре-шение — кесарево сечение. В трех случаях дети живы, выписаны из стационара, но дальнейшая судьба их не известна. Гистологическое исследование последов не проводилось. После родораз-решения у женщин имело место кратковременное уменьшение дыхательной недостаточности и стабилизация гемодинамических показателей. Интенсивная терапия включала массивную антибактериальную терапию со сменой антибиотиков, с использованием цефалоспоринов III поколения,
карбопенемов, фторхинолонов, гликопептидов. Однако противовирусная терапия озельтамиви-ром была начата только одной женщине на 11-е сутки от начала заболевания. Продолжительность жизни двух женщин после перевода на ИВЛ и подключения интенсивной терапии составила трое суток, а общая продолжительность заболевания — 7 суток; жизнь двух других женщин поддерживалась в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии 8 суток и 12 суток, продолжительность заболевания у них составила 15 суток и 20 суток соответственно.
По клиническим данным, у всех умерших смерть наступила при преобладающих явлениях нарастающей легочно-сердечной недостаточности, ведущей причиной которой была острая дыхательная недостаточность, рефрактерная к оксигенотерапии и ИВЛ, обусловленная двусторонней вирусной пневмонией и/или респираторным дистресс-синдромом. Во всех случаях диагностирован сепсис.
Внелегочные поражения обозначены в клиническом диагнозе с использованием термина «полиорганная недостаточность»: острая сердечно-легочная, почечная, печеночная недостаточность, ДВС-синдром. В одном случае имелось подозрение на миокардит. Одновременно отмечены симптомы угнетения сознания (кома), но понятно, что на фоне медикаментозной седации в связи с переводом на ИВЛ объективно оценить характер поражения ЦНС не представлялось возможным. Менингеальные симптомы не определялись. По данным медицинской документации очевидно, что возможная патогенетическая связь между вирусной инфекцией и поражением ЦНС не учитывалась, так как в клиническом диагнозе кроме комы 2-3-й степени имело место указание только на отек головного мозга.
При патологоанатомическом исследовании у всех умерших обнаружена тотальная острая вирусная пневмония с довольно однородной, в пределах случая, морфологической картиной. В одном наблюдении с наименьшей продолжительностью заболевания пневмония носила преимущественно серозно-десквамативный характер: альвеолы были диффузно заполнены рыхлым содержимым, состоящим в основном из макрофагов и альвеолоцитов с минимальной примесью нейтрофилов и эритроцитов, а также из отёчной жидкости, нитей фибрина. В другом случае отмечалось преобладание картины острой фазы диффузного альвеолярного повреждения: имелись более выраженные дистелектазы и множественные гиалиновые мембраны вдоль стенок альвеол при небольшом количестве слущенных клеток, также обнаруживалось значительное количество
мегакариоцитов и микротромбов в капиллярах, имелись признаки минимальной бактериальной наслойки в виде очаговой нейтрофильной экссудации. В двух наблюдениях с более длительными сроками болезни преобладали признаки организации серозного экссудата и черты продуктивной фазы ДАП: отмечалось значительное утолщение стенок альвеол за счет грануляционной и фиброзной ткани, врастающей в альвеолы, с организацией их содержимого, в том числе гиалиновых мембран, а также регенерация и гиперплазия альвеолярного эпителия в виде цепочек и, местами, клубочков. Морфологические изменения в легких в двух последних случаях оказались сходны между собой, но у умершей с меньшей продолжительностью заболевания (15 суток) еще частично сохранялись экссудативные явления в альвеолах (серозная жидкость и свободный фибрин), а разрастания грануляционной ткани не были столь массивными. Вирус-индуцированные изменения клеток бронхиального и альвеолярного эпителия во всех наблюдениях были умеренно выражены. Бактериологическое исследование ни в одном из случаев не выявило роста микрофлоры в образцах ткани легких.
У всех умерших производилось вскрытие полости черепа. Закономерно выявлялись отек и полнокровие мягкой мозговой оболочки и вещества головного мозга. Во всех наблюдениях были выявлены изменения со стороны мелких кровеносных сосудов вещества головного мозга, заключавшиеся в утолщении и дезорганизации их стенок, набухании эндотелия с признаками нарушения проницаемости в виде выхода белковой жидкости или диапедезных кровоизлияний. У всех умерших в период 2009-2010 гг. (№ 1-3 в табл. 1) имелись также признаки пролиферации эндотелия с расположением клеток в несколько рядов, часто с хаотичными наложениями ядер друг на друга в одной плоскости среза, кроме того, наблюдалось значительное увеличение размера и светлое окрашивание части ядер. В этих случаях имелась также слабо выраженная периваскулярная инфильтрация лимфоидными клетками. В коре выявлялось сморщивание нейронов с пикнозом ядер, при этом в одном из наблюдений выявлялось довольно выраженное увеличение размеров ядер астроцитов со светлым их окрашиванием. В мягкой мозговой оболочке в двух случаях отмечалось расширение и выраженная базофилия цитоплазмы отдельных менингоцитов и появление клеток с широкой базофильной цитоплазмой, которые можно было расценивать как макрофаги. В одном случае отмечалась пролиферация эпендимоцитов мозговых желудочков с формированием многорядного пласта. У тех же трех умерших отмечена
пролиферация эндотелия мелких сосудов миокарда с появлением отдельных увеличенных светлых ядер, а также мелкоочаговая периваскулярная лимфогистиоцитарная инфильтрация с наличием среди гистиоцитов отдельных клеток с широкой базофильной цитоплазмой. В одном из рассматриваемых случаев за 2009 год проводилось па-тологоанатомическое исследование последа и антенатально погибшего плода (наблюдение № 3). Ниже приводим более подробное описание этого случая.
Пример (наблюдение № 3)
М., 25 лет, первобеременная, проживающая в одном из районов Архангельской области, с 14.12.2009 проходила обследование и лечение в стационаре по месту жительства по поводу пре-эклампсии при сроке 33-34 недели. Через 5 дней после госпитализации появилась слабость, заложенность носа, кашель, субфебрильная температура. Данные жалобы сохранялись в течение последующих 4 дней, состояние больной при этом оценивалось как удовлетворительное, проводилась симптомотическая терапия по поводу «хронического бронхита курильщика». Одновременно у беременной отмечалось прогрессирование симптомов гестоза: отеки (прибавка массы тела 4,5 кг за 9 суток), протеинурия (с 0,3 г/л до 0,9 г/л), оли-гурия. 23.12 появилась одышка до 30 в 1 мин, тахикардия до 100 в 1 мин, беременная в состоянии средней тяжести направлена автотранспортом в областной центр (время в пути — 5 часов). В приемное отделение областной больницы женщина поступила в крайне тяжелом состоянии с выраженной дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью (тахикардия до 150 в 1 мин, одышка до 50 в 1 мин, резко ослабленное дыхание и множественные хрипы, признаки гипок-семии и выраженного нарушения микроциркуляции, Переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии, начата ИВЛ. Диагноз при поступлении: «Грипп. Внутрибольничная вирусная двусторонняя тотальная пневмония». Диагностирована преждевременная отслойка плаценты и антенатальная гибель плода, по жизненным показаниям выполнено кесарево сечение. Проводилась развернутая интенсивная терапия, эндобронхиально вводился сурфактант. Смерть наступила 26.12 при явлениях прогрессирования полиорганной недостаточности (дыхательной, сердечно-сосудистой, церебральной (кома), почечной) на 8-е сутки от начала заболевания.
На вскрытии: в нижних дыхательных путях — умеренное количество прозрачной мокроты, слизистая верхней части трахеи неярко гипереми-рована. Легкие увеличены, с гладкой, блестящей
поверхностью, плотно-эластичные (резиновой плотности), вишневого цвета, на разрезе однородной окраски, с большим количеством стекающей кровянистой жидкости. Бифуркационные лимфоузлы увеличены, темно-красного цвета. Печень темно-желтая, глинистая, с умеренно выраженным мускатным рисунком. Селезенка коричневато-красного цвета с желтым крапом, без соскоба, под капсулой — участки зеленоватого цвета. Ствол головного мозга (мозжечок, средний и продолговатый мозг, мост) размягчен, малоструктурный, на миндалинах мозжечка хорошо заметна борозда от краев затылочного отверстия.
При гистологическом исследовании: слизистая трахеи и бронхов — атрофичная, оценить изменения покровного эпителия не представилось возможным из-за десквамации, признаков воспаления не выявлено. В легких: стенки альвеол умеренно утолщены за счет полнокровия, слабо выражена их лимфоидная инфильтрация. Также отмечалась умеренная приваскулярная, перибронхиальная лимфоидная инфильтрация. Просветы альвеол достаточно сохранены (имелись только мелкие фокусы ателектаза), тотально заполнены рыхлым экссудатом, состоящим в меньшей степени из серозной жидкости, нитей фибрина, а в большей степени из макрофагов и лимфоидных клеток, в некоторых участках — с незначительной примесью нейтрофилов, в отдельных группах альвеол — с преобладанием сидерофагов. Также в просвете альвеол пристеночно отмечалось наличие от минимального до умеренного количества крупных десквамиро-ванных альвеолоцитов, среди которых имелись единичные (1-2 на 10 полей зрения при х 400) клетки с широкой слабобазофильной цитоплазмой и светлым ядром с четким ядрышком (рис. 1).
Рис. 1. Цитопатический эффект в клетках альвеолярной выстилки легких: клетка с широкой слабобазофильной цитоплазмой и светлым ядром с четким ядрышком (указана стрелкой), окраска гематоксилином-эозином, увеличение х 630
Рис. 2. Мелкие лимфоглиальные периваскулярные скопления и пролиферация эндотелия мелкого кровеносного сосуда в ткани большого полушария головного мозга, окраска гематоксилином-эозином, увеличение х 630
■ЕРЯ
Рис. 3. Мелкоочаговые интерстициальные периваскулярные скопления крупных клеток с широкой базофильной цитоплазмой в миокарде (указаны стрелками), окраска гематоксилином-эозином, увеличение х 630
Гиалиновые мембраны отсутствовали. Эпителий мелких бронхов — многорядный, состоявший из умеренно полиморфных беспорядочно расположенных закругленных клеток с наличием отдельных поверхностных клеток с крупными светлыми ядрами.
Также имелось выраженное острое полнокровие микроциркуляторного русла внутренних органов, в селезенке — с тромбозом синусов и некрозом большинства фолликулов, в печени — с центролобулярными некрозами, в почках — с некрозом эпителия извитых канальцев. Выявлены тяжелые дистрофические изменения нейронов коры головного мозга и диффузный некроз нейронов стволовой части. В ткани больших полушарий имелись слабо выраженные лимфогистиоцитарные скопления в виде «муфт» вокруг мелких сосудов, а также наблюдалась пролиферация эндотелия с расположением клеток в несколько рядов, часто с хаотичными наложениями ядер друг на друга в одной плоскости среза (рис. 2). Мозговые оболочки не были представлены. В миокарде обнаружены мелкоочаговые интерстициальные периваскулярные скопления крупных клеток с широкой базофильной цитоплазмой (рис. 3).
Антиген вируса гриппа (А/H1swine) был обнаружен методом полимеразной цепной реакции прижизненно в назофарингеальном образце, а также на секционном материале в ткани трахеи, бронхов и легкого. Бактериологическое исследование не выявило микробиоты в образце ткани легкого.
При патологоанатомическом исследовании антенатально погибшего плода женского пола массой 2250 г, длиной 46 см, выявлены признаки внутриутробной асфиксии (острое венозное пол-
нокровие внутренних органов, множественные петехиальные кровоизлияния в серозные и слизистые оболочки). При этом в легких преобладали явления ателектаза, в просветах альвеол обнаруживалось значительное количество частиц околоплодных вод, что расценено как признак внутриутробной гипоксии. Кроме того, наблюдалась распространенная десквамация бронхиального и (меньше) альвеолярного эпителия. Обрывки пластов эпителия бронхов обнаруживались в просвете альвеол. Вместе с тем имелась пролиферация бронхиального эпителия, пласты которого имели вид 1-2 рядных цепочек, состоящих из несколько уплощенных клеток с крупными ядрами. В альвеолах имелись отдельные крупные клетки со светлыми ядрами и широкой базофильной цитоплазмой, сходные с теми, которые постоянно выявлялись при гриппе у взрослых (рис. 4).
Рис. 4. Цитопатический эффект в клетках альвеолярной выстилки легких плода: отдельные крупные клетки с широкой базофильной цитоплазмой (указаны стрелками), окраска гематоксилином-эозином, увеличение х 630
Рис. 5. Фибринозно-лейкоцитарный интервиллузит. Крупные светлые ядра отдельных клеток эпителия ворсин хориона и синцитиальных узлов в плаценте (указано стрелкой), окраска гематоксилином-эозином, увеличение х 630
В макроскопическом описании последа имелись указания на участок отслойки материнской поверхности размером 10 х 16 см с разрывами базальной пластинки. При гистологическом исследовании отмечалось нарушение созревания ворсинчатого дерева с преобладанием промежуточных ворсин различной зрелости и большого количества мелких неспециализированных боковых ветвей с множественными толстыми сливающимися многоядерными синцитиальными узлами. Также имелось выраженное варикозное расширение вен и стеноз артерий стволовых ворсин. Данные изменения оказались весьма характерны для гестоза. Вместе с тем имелись выраженные черты гематогенной инфекции в виде диффузно-очагового интервиллузита, сопровождавшегося распространенными некрозами синцитиальных узлов и эпителия ворсин с частичным замещением его фибриноидом, межворсинчатыми отложениями фибрина и скоплениями сегментоядер-ных лейкоцитов. При этом отмечалась тенденция к фиброзу стромы мелких ворсин с появлением ближе к их поверхности стромальных клеток с крупными светлыми округлыми ядрами. В эпителии отдельных ворсин и в синцитиальных узлах обнаружены сходные изменения ядер (рис. 5), которые сильно контрастировали с соседними ги-перхромными полигональными мелкими ядрами трофобласта. Секционные материалы плода и последа с целью выявления вирусных антигенов не исследованы.
В данном наблюдении у беременной женщины имело место молниеносное (в течение нескольких часов) нарастание дыхательной недостаточности и появление развернутой клиники инфекционно-токсического шока, что явилось непосредственной причиной ее смерти. Дыхательная недоста-
точность была обусловлена тотальной вирусной серозно-десквамативной пневмонией при отсутствии выраженных черт диффузного альвеолярного повреждения. Тяжелое течение гриппа у женщины наблюдалось на фоне прогрессиро-вания гестоза, что подтверждается клиническими данными и результатами морфологического исследования последа. Причиной антенатальной гибели плода следует считать преждевременную отслойку плаценты, которая могла быть в равной степени обусловлена прогрессирующим ге-стозом и массивной гематогенной инфекцией. Выявленные в легких плода и в плаценте морфологические изменения соответствовали параметрам, которые, по данным литературы, могут рассматриваться как характерные признаки инфекции, вызванной в этих тканях вирусом гриппа [3, 7, 14, 16] и, следовательно, как подтверждение признаков генерализации инфекции в материнском организме.
В остальных случаях ведущей причиной смерти также явилась тяжелая дыхательная недостаточность, связанная с респираторным дистресс-синдромом, клинические проявления которого были примерно однотипными и мало зависели от преобладающих морфологических изменений в легких.
Из 8 умерших контрольной группы только у 4 установлена ведущая роль дыхательной недостаточности и респираторного дистресс-синдрома в причине смерти. В этих случаях выявлена тотальная острая вирусная пневмония с преобладающими чертами диффузного повреждения альвеол, течение и морфологическая картина которой принципиально не отличались от таковых у беременных при сходной продолжительности заболевания: у умерших ранее 14 суток от начала заболевания в легких преобладало экссудативное воспаление, позднее в морфологической картине преобладали продуктивные процессы. У остальных умерших имелась тана-тогенетически значимая бактериальная коинфек-ция легких в виде полисегментарной гнойной пневмонии, с четкими клинико-лабораторными признаками полиорганной недостаточности. Кардинальных отличий клинической симптоматики со стороны сердечно-сосудистой системы и ЦНС у пациентов контрольной и основной групп не отмечалось. В головном мозге и его оболочках, а также в сердце обнаруживались признаки расстройства кровообращения в ми-кроциркуляторном русле в виде полнокровия и единичных диапедезных кровоизлияний, умеренно выраженные явления интерстициального отека. В единичных случаях отмечался некроз нейронов в головном мозге.
Обсуждение
Поскольку беременные относятся к группе высокого риска тяжелого течения и летального исхода гриппа, оказание медицинской помощи необходимо проводить своевременно и целенаправленно. Это касается как профилактических мероприятий (приоритет при проведении вакцинации), так и лечебных мер. В случае заболевания гриппом все беременные должны быть госпитализированы с максимально ранним началом противовирусной терапии ингибиторами нейрами-нидазы (предпочтительнее — озельтамивир), что достоверно снижает частоту легочных поражений и летальных исходов [4, 20].
В представленных наблюдениях, несмотря на своевременное обращение за медицинской помощью, имела место поздняя госпитализация беременных на фоне прогрессирующего ухудшения состояния. Противовирусное лечение не проводилось или было начато в терминальном периоде.
Клиническая картина и характер поражения органов дыхания, прежде всего, легких, у беременных в представленных наблюдениях принципиально не отличались от аналогичных показателей у других умерших в связи с вирусной пневмонией. Вместе с тем у трех из четырех беременных женщин наблюдались морфологические признаки генерализованной инфекции с поражением головного мозга и сердца, особенно отчетливые у двух умерших на 15-е и 20-е сутки от начала заболевания, в то время как в контрольной группе за пределами органов дыхания специфические изменения, характерные для инфекции, вызванной вирусом гриппа, не обнаружены. В одном из представленных случаев с выявленными морфологически признаками генерализованной инфекции в материнском организме по результатам целенаправленного обследования подтверждены аналогичные изменения и в ткани последа, и в легких антенатально погибшего плода. Причины более тяжелого течения гриппа у беременных в период эпидемии гриппа в 2009-13 гг. нуждаются в дальнейшем изучении.
Литература
1. Белокриницкая Т.Е., Шаповалов К.Г., Трубицына А. Ю., Романова Е.Н., ТарбаеваД. А. Осложненные формы гриппа A/ H1N1 (2009) у беременных. Клиническая медицина. 2013; 91 (7): 48-52.
2. Мельникова В. Ф., Цинзерлинг В. А., Аксенов О. А., Цинзер-лингА.В. О хроническом течении гриппа с внелегочными поражениями. Архив патологии. 1994; 56 (1): 33-8.
3. МиловановА. П. Патологоанатомический анализ причин материнских смертей. М.: Медицина; 2003.
4. Сологуб Т. В. Грипп у беременных: особенности клинического течения и варианты терапии. В кн.: Грипп: эпи-
демиология, диагностика, лечение, профилактика. Ред. О. И. Киселев, Л. М. Цыбалова, В. И. Покровский. М.: МИА; 2012: 421-6.
5. Цинзерлинг А.В. Этиология и патологическая анатомия острых респираторных инфекций. Л.: Медицина; 1977.
6. Цинзерлинг А.В., Цинзерлинг В. А. Современные инфекции: Патологическая анатомия и вопросы патогенеза. 2 изд. СПб.: Сотис; 2002.
7. Цинзерлинг В. А., Мельникова В. Ф. Перинатальные инфекции. СПб.: Элби СПб; 2002.
8. Цинзерлинг В. А. Чухловина М. Л. Инфекционные поражение нервной системы: вопросы этиологии, патогенеза и диагностики. Руководство для врачей. СПб.: Элби СПб; 2011.
9. Bautista E., Chotpitayasunondh T., Gao Z., Harper S.A., Shaw M., Uyeki T.M., Zaki S.R., HaydenF. G, HuiD. S, Kettner J.D., Kumar A., LimM., ShindoN., Penn C., NicholsonK. G. Writing Committee of the WHO Consultation on Clinical Aspects of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza. Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. N. Engl. J. Med. 2010; 362 (18): 1708 -19.
10. Craighead J. E., ed. Influenza viruses. In: Pathology and pathogenesis of human viral disease. London: Academic Press; 2000.
11. Dodds L, McNeil S.A., Fell D.B., Allen V.M., Coombs A., Scott J., MacDonaldN. Impact of influenza exposure on rates of hospital admissions and physician visits because of respiratory illness among pregnant women. CMAJ. 2007; 176: 463-8.
12. Gill J.R., Sheng Z.M., Ely S.F., Guinee D. G., Beasley M.B., Suh J., Deshpande C., Mollura D. J., Morens D. M., Bray M., Travis W.D., Taubenberger J. K. Pulmonary pathologic findings of fatal 2009 pandemic influenza A/H1N1 viral infections. Arch. Pathol. Lab. Med. 2010; 134: 235-43.
13. Hanshaoworakul W., Simmerman J.M., Narueponjirakul U., Sa-nasuttipun W., Shinde V., Kaewchana S., Areechokechai D., Levy J., UngchusakK. Severe human influenza infections in Thailand: oseltamivir treatment and risk factors for fatal outcome. PLoS One. 2009; 4 (6). Available at: http://www.plosone.org/ar-ticle/info %3Adoi %2F10.1371 %2Fjournal.pone.0006051 (accessed 01.06.2014).
14. Kuiken T., Taubenberger J. Pathology of human influenza revisited. Vaccine. 2008; 26: 59-66.
15. Louie J. K., AcostaM., Jamieson D. J., HoneinM. A. California Pandemic (H1N1) Working Group. Severe 2009 H1N1 influenza in pregnant and postpartum women in California. N. Engl. J. Med. 2010; 362: 27-35.
16. Maldonado Y. A. Influenza A and B. In: Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 6th ed. Remington J. S., Klein J. O., Wilson C. B., Baker C. J., eds. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2006. p. 936
17. MangtaniP., Mak T.K., PfeiferD. Pandemic H1N1 infection in pregnant women in the USA. Lancet. 2009; 374: 429-30.
18. Memoli M. J., Harvey H., Morens D. M., Taubenberger J. K. Influenza in pregnancy. Influenza Other Respir. Viruses. 2013; 7 (6): 1033-9.
19. Mukherjee A., Peterson J. E., Sandberg G., Takei H., Adesina A., Goodman J. C., Powell S. Central nervous system pathology in
fatal swine-origin influenza A H1N1 virus infection in patients with and without neurological symptoms: an autopsy study of 15 cases. Acta Neuropathol. 2011; 122: 371-3.
20. Siston A.M., Rasmussen S. A., Honein M. A., Fry A.M., Seib K., Callaghan W.M., Louie J., Doyle T. J., CrockettM., LynfieldR., Moore Z., Wiedeman C., AnandM., Tabony L., Nielsen C. F., Waller K., Page S., Thompson J. M., Avery C., Springs C. B., Jones T., Williams J. L., Newsome K., Finelli L., Jamieson D. J. Pandemic H1N1 Influenza in Pregnancy Working Group. Pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus illness among pregnant women in the United States. JAMA. 2010; 303: 1517-25.
21. Sullivan S. J. Jacobson R. M., Dowdle W. R., Poland G. A. 2009 H1N1 Infuenza. Mayo Clin. Proc. 2010; 85 (1): 64-76.
22. ToK.K., HungI.F., Li I. W., LeeK.L., Koo C.K., Yan W. W., Liu R., HoK. Y., Chu K.H., Watt C.L., Luk W.K., Lai K. Y., Chow F.L., Mok T., Buckley T., Chan J.F., Wong S. S., Zheng B., Chen H., Lau C. C., TseH., Cheng V. C., ChanK.H., YuenK. Y. Delayed clearance of viral load and marked cytokine activation in severe cases of pandemic H1N1 2009 influenza virus infection Clin. Infect. Dis. 2010; 50: 850-9.
23. Van KerkhoveM. D., VandemaeleK. A., Shinde V., Jaramillo-Guti-errez G., Koukounari A., Donnelly C. A., Carlino L. O., Owen R., Pa-terson B., Pelletier L., Vachon J., Gonzalez C., Hongjie Y., Zijian F., Chuang S. K., Au A., Buda S., Krause G., Haas W., Bonmarin I., Tan-iguichi K., Nakajima K., Shobayashi T., Takayama Y., Sunagawa T., Heraud J. M., Orelle A., Palacios E., van der Sande M. A., Wield-ers C. C., Hunt D., Cutter J., Lee V. J., Thomas J., Santa-Olalla P., Sierra-MorosM. J., Hanshaoworakul W., UngchusakK., Pebody R., Jain S., Mounts A. W. WHO Working Group for Risk Factors for Severe H1N1pdm Infection. Risk factors for severe outcomes following 2009 influenza A (H1N1) infection: a global pooled analysis. PLoS Med. 2011; 8 (7). Available at: http://www.plos-medicine.org/article/info %3Adoi %2F10.1371 %2Fjournal. pmed.1001053 (accessed 01.06.2014).
24. Zinserling A. V., Aksenov O. A., Melnikova V.F., Zinserling V. A. Extrapulmonary lesions in influenza. Tohoku J. Exp. Med. 1983; 140 (3): 259-72.
Статья представлена И. М. Кветным, ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург
PREGNANCY AND INFLUENZA: PATHOLOGICAL MANIFESTATIONS OF THE INFECTION CAUSED BY VIRUS A/H1N1
Gladkov.S. A.
■ Summary: Background. Pregnant women are a high-risk group for severe complications and mortality from influenza. There is limited information on the detection of specific pathological signs of viral injury of the organs outside the respiratory system, as well as of the placenta and fetus by transplacental passage. Purpose. In this paper clinicopatho-logic peculiarities of lung lesion and associated morphological changes outside the respiratory system have been stud-
ied. Materials and methods. The author has analyzed 4 fatal outcomes of influenza A/H1N1 which occurred at hospitals of the Arkhangelsk region in women who become ill on the third trimester of pregnancy in 2009 and 2011. The analyses of patient cards, autopsy data and postmortem histological examination have been performed. The results were compared with clinical and morphological data of influenza A/H1N1 fatal outcomes in 8 non-pregnant adults (control group). Microscopic changes in the placenta and lungs of antenatal deceased fetus have been investigated in one case. Results. The clinical presentation and morphological findings in respiratory system in pregnant women were not different from those of the other patients died from total viral pneumonia. However, morphological signs of generalized influenza infection with brain and heart involvement were observed in three of the four pregnant women, while in the control group outside respiratory specific changes, characteristic for infection caused by the flu virus, were not detected. In one case with identified morphological signs of generalized infection in the mother's body a similar changes in the placenta and lungs of antenatal deceased fetus were confirmed.
■ Key words: influenza A/H1N1; pregnancy; fatal outcomes; autopsy; morphology.
Referenses
1. Milovanov A. P. Patologoanatomicheskiy analiz prichin mater-inskikh smertey. [Pathologo-anatomical analysis of the causes of maternal mortality] M.: Meditsina; 2003. (in Russian).
2. Belokrinitskaya T. E., Shapovalov K. G., Trubitsyna A.Yu., Romanova E. N., Tarbaeva D. A. Oslozhnennye formy grippa A/ H1N1 (2009) u beremennykh. [Complicated form of A/HINI (2009) influenza in pregnant women] Klinicheskaya meditsina. 2013; 91 (7): 48-52. (in Russian).
3. Mel'nikova V. F., Tsinzerling V. A., Aksenov O. A., Tsinzerling A. V. O khronicheskom techenii grippa s vnelegochnymi porazheni-yami. [Chronic course of influenza with extrapulmonary involvement] Arkhiv patologii. 1994; 56 (1): 33-8. (in Russian).
4. Sologub T. V. Gripp u beremennykh: osobennosti klinichesko-go techeniya i varianty terapii. [Influenza in pregnant women: the peculiarities of clinical course and treatment options] V kn.: Gripp: epidemiologiya, diagnostika, lechenie, profilak-tika. Red. O. I. Kiselev, L. M. Tsybalova,. V. I. Pokrovskiy. M.: MIA; 2012: 421-6. (in Russian).
5. Tsinzerling A. V. Etiologiya i patologicheskaya anatomiya os-trykh respiratornykh infektsiy. [The etiology and pathology of acute respiratory infections] L.: Meditsina; 1977. (in Russian)
6. Tsinzerling A. V., Tsinzerling V. A. Sovremennye infektsii: Pa-tologicheskaya anatomiya i voprosy patogeneza. [Modern infection: Pathological anatomy and issues of pathogenesis] 2 izd. ispravl. i dopoln. SPb.: Sotis; 2002. (in Russian).
7. Tsinzerling V. A., Mel'nikova V. F. Perinatal'nye infektsii. [Perinatal infection] SPb.: Elbi SPb; 2002. (in Russian).
8. Tsinzerling V. A. Chukhlovina M. L. Infektsionnye porazhenie nervnoy sistemy: voprosy etiologii, patogeneza i diagnostiki. Rukovodstvo dlya vrachey. [Infectious lesions of the nervous
ОРИГИНАЛЬНЕЕ ИССЛEДОВAHИЯ
35
system: the issues of etiology, pathogenesis and diagnosis. A guide for physicians] SPb.: Elbi SPb; 2011. (in Russian).
9. Bautista E., Chotpitayasunondh T., Gao Z., Harper S. A., Shaw M., Uyeki T. M., Zaki S. R., Hayden F. G., Hui D. S., Kettner J. D., Kumar A., Lim M., Shindo N., Penn C., Nicholson K. G.; Writing Committee of the WHO Consultation on Clinical Aspects of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza. Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. N. Engl. J. Med. 2010; 362 (18): 1708 -19.
10. Craighead J. E., ed. Influenza viruses. In: Pathology and pathogenesis of human viral disease. London: Academic Press; 2000.
11. Dodds L., McNeil S. A., Fell D. B., Allen V. M., Coombs A., Scott J., MacDonald N. Impact of influenza exposure on rates of hospital admissions and physician visits because of respiratory illness among pregnant women. CMAJ. 2007; 176: 463-8.
12. Gill J. R., Sheng Z. M., Ely S. F., Guinee D. G., Beasley M. B., Suh J., Deshpande C., Mollura D. J., Morens D. M., Bray M., Travis W. D., Taubenberger J. K. Pulmonary pathologic findings of fatal 2009 pandemic influenza A/H1N1 viral infections. Arch. Pathol. Lab. Med. 2010; 134: 235-43.
13. Hanshaoworakul W., Simmerman J. M., Narueponjirakul U., Sanasuttipun W., Shinde V., Kaewchana S., Areechoke-chai D., Levy J., Ungchusak K. Severe human influenza infections in Thailand: oseltamivir treatment and risk factors for fatal outcome. PLoS One. 2009; 4 (6). Available at: http:// www.plosone.org/article/info %3Adoi %2F10.1371 %2Fjour-nal.pone.0006051 (accessed 01.06.2014).
14. Kuiken T., Taubenberger J. Pathology of human influenza revisited. Vaccine. 2008; 26: 59-66.
15. Louie J. K., Acosta M., Jamieson D. J., Honein M. A.; California Pandemic (H1N1) Working Group. Severe 2009 H1N1 influenza in pregnant and postpartum women in California. N. Engl. J. Med. 2010; 362: 27-35.
16. Maldonado Y. A. Influenza A and B. In: Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 6th ed. Remington J. S., Klein J. O., Wilson C. B., Baker C. J., eds. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2006. p. 936
17. Mangtani P., Mak T. K., Pfeifer D. Pandemic H1N1 infection in pregnant women in the USA. Lancet. 2009; 374: 429-430.
18. Memoli M. J., Harvey H., Morens D. M., Taubenberger J. K. Influenza in pregnancy. Influenza Other Respir. Viruses. 2013; 7 (6): 1033-9.
19. Mukherjee A., Peterson J. E., Sandberg G., Takei H., Adesina A., Goodman J. C., Powell S. Central nervous system pathology in fatal swine-origin influenza A H1N1 virus infection in patients with and without neurological symptoms: an autopsy study of 15 cases. Acta Neuropathol. 2011; 122: 371-3.
20. Siston A. M., Rasmussen S. A., Honein M. A., Fry A. M., Seib K., Callaghan W. M., Louie J., Doyle T. J., Crockett M., Lynfield R., Moore Z., Wiedeman C., Anand M., Tabony L., Nielsen C. F., Waller K., Page S., Thompson J. M., Avery C., Springs C. B., Jones T., Williams J. L., Newsome K., Finelli L., Jamieson D. J.; Pandemic H1N1 Influenza in Pregnancy Working Group. Pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus illness among pregnant women in the United States. JAMA. 2010; 303: 1517-25.
21. Sullivan S. J. Jacobson R. M., Dowdle W. R., Poland G. A. 2009 H1N1 Infuenza. Mayo Clin. Proc. 2010; 85 (1): 64-76.
22. To K. K., Hung I. F., Li I. W., Lee K. L., Koo C. K., Yan W. W., Liu R., Ho K. Y., Chu K. H., Watt C. L., Luk W. K., Lai K. Y., Chow F. L., Mok T., Buckley T., Chan J. F., Wong S. S., Zheng B., Chen H., Lau C. C., Tse H., Cheng V. C., Chan K. H., Yuen K. Y. Delayed clearance of viral load and marked cytokine activation in severe cases of pandemic H1N1 2009 influenza virus infection Clin. Infect. Dis. 2010; 50: 850-9.
23. Van Kerkhove M. D., Vandemaele K. A., Shinde V., Jaramillo-Gutierrez G., Koukounari A., Donnelly C. A., Carlino L. O., Owen R., Paterson B., Pelletier L., Vachon J., Gonzalez C., Hongjie Y., Zijian F., Chuang S. K., Au A., Buda S., Krause G., Haas W., Bonmarin I., Taniguichi K., Nakajima K., Shobayashi T., Takayama Y., Sunagawa T., Heraud J. M., Orelle A., Palacios E., van der Sande M. A., Wielders C. C., Hunt D., Cutter J., Lee V. J., Thomas J., Santa-Olalla P., Sierra-Moros M. J., Hanshaoworakul W., Ungchusak K., Pebody R., Jain S., Mounts A. W.; WHO Working Group for Risk Factors for Severe H1N1pdm Infection. Risk factors for severe outcomes following 2009 influenza A (H1N1) infection: a global pooled analysis. PLoS Med. 2011; 8 (7). Available at: http://www.plos-medicine.org/article/info %3Adoi %2F10.1371 %2Fjournal. pmed.100105 (accessed 01.06.2014).
24. Zinserling A. V., Aksenov O. A., Melnikova V. F., Zinserling V. A. Extrapulmonary lesions in influenza. Tohoku J. Exp. Med. 1983; 140 (3): 259-72.
■ Адреса автора для переписки -
Гладков Сергей Анатольевич — врач-патологоанатом. Архангельская областная клиническая больница. 163045, Россия, Архангельск, пр-т Ломоносова, д. 292. Аспирант кафедры патологии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета. 199106, Россия, Санкт-Петербург, 21-я линия В.О,, д. 8а. E-mail: [email protected].
Gladkov Sergey Anatolyevich — doctor-pathologist. Arkhangelsk regional clinical hospital. 163045, Arkhangelsk, Lomonosova prospekt., 292, Russia. Post-graduate student of the Department of pathology, medical faculty, St. Petersburg state University. 199106, St. Petersburg, 21-ya liniya V. O., 8a, Russia. E-mail: [email protected].
