CC BY
477
Для корреспонденции
Скидан Игорь Николаевич - кандидат медицинских наук, руководитель научного отдела компании ООО «Бибиколь Рус» Адрес: 141006, Московская область, г. Мытищи, Олимпийский пр-т, вл. 29, стр. 2 Телефон: (495) 926-06-26, доб. 231 E-mail: [email protected]
Скидан И.Н.1, Пырьева Е.А.2, Конь И.Я.2
Белки грудного молока как целевой ориентир для совершенствования рецептур детских адаптированных молочных смесей
1 Компания «ООО Бибиколь Рус», Московская область, Мытищи
2 ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», Москва
1 Bibicall RUS Ltd., Moscow Region, Mytichshi
2 Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, Moscow
После долгого эволюционного развития, с момента появления первых млекопитающих, примерно 200 млн лет назад грудное молоко (ГМ) сформировалось в уникальную функциональную систему питания с индивидуальным составом, способствующую нормальному росту и развитию новорожденного и определяющую перспективы состояния здоровья на протяжении всей жизни. В обзоре дано описание свойств и функций ГМ с целью объективизации физиологических эффектов грудного вскармливания и обоснования состава адаптированных детских формул для искусственного вскармливания (ИВ). Обсуждаются современные представления о белковом составе ГМ и его значении для процессов роста и развития ребенка, проблемы адаптации белкового компонента смесей для ИВ и перспективы их оптимизации на основе технологий современного производства. В заключение констатируется, что ГМ представляет собой сложную динамическую матрицу и, следовательно, для полного понимания и научного обоснования подходов к его адаптации необходимы обширные исследования, в том числе по основным белковым компонентам с учетом их функциональной взаимосвязи и взаимозависимости.
Ключевые слова: грудное молоко, лактация, новорожденный, белки, детские адаптированные молочные смеси
Breast milk proteins as a focus for the improvement of recipes for infant adapted milk formulae
Skidan I.N.1, Pyrieva E.A.2, Kon' I.Ya.2
After a long evolutionary development starting at the appearance of the first mammals about 200 million years ago, breast milk (BM) was formed into a unique functional nutrition system with an individual composition that promotes normal growth and development of the newborn, and determines the prospects for health throughout life. The review describes the properties and functions of BM in order to objectify the physiological
Для цитирования: Скидан И.Н., Пырьева Е.А., Конь И.Я. Белки грудного молока как целевой ориентир для совершенствования рецептур детских адаптированных молочных смесей // Вопр. питания. 2017. Т. 86. № 4. С. 37-49. Статья поступила в редакцию 05.05.2017. Принята в печать 30.06.2017.
For citation: Skidan I.N., Pyrieva E.A., Kon' I.Ya. Breast milk proteins as a focus for the improvement of recipes for infant adapted milk formulae. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2017; 86 (4): 37-49. (in Russian) Received 05.05.2017. Accepted for publication 30.06.2017.
effects of breastfeeding and justify the composition of formulae for artificial feeding (AF). It discusses modern ideas about the protein composition of BM and its significance for the growth and development of the infant, the problems of adapting the protein component of AF formulae, and the prospects for their optimization on the basis of modern production technologies. The conclusion is that BM is a complex dynamic matrix, and therefore extensive research, including on the main protein components and their interrelationships, is needed to fully understand and scientifically substantiate approaches to its adaptation.
Keywords: breast milk, lactation, newborn, milk proteins, infant adapted milk formulae
Биологические и физиологические преимущества грудного вскармливания
Роль грудного вскармливания в обеспечении оптимального роста и развития, метаболического и иммунного программирования у детей не вызывает сомнений. Все больше фактов подтверждает значение естественного вскармливания для профилактики как инфекционных заболеваний [в том числе респираторного и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)] [1-3], так и неинфекционных проблем (от ретинопатии недоношенных и кариеса зубов до ожирения и гипертонической болезни) [4-6]. Прослежена взаимосвязь между грудным вскармливанием новорожденных и снижением риска развития сахарного диабета 2 типа у взрослых, которое, по некоторым данным, достигает 40% [7]. В ряде популяционных исследований установлена прямая корреляция между ускоренными темпами роста ребенка в первые годы жизни и высоким риском возникновения у него избыточной массы тела, ожирения, сахарного диабета 2 типа, аллергических заболеваний [7, 8]. Исследователи связывают это с искусственным вскармливанием (ИВ), в частности с потреблением избыточного количества белка, превышающего метаболические потребности ребенка раннего возраста.
Грудное вскармливание обеспечивает снижение длительности госпитализации, уровня заболеваемости и смертности детей [3, 9]. Дети, в том числе недоношенные, в рационе питания которых присутствовало грудное молоко (ГМ) в первые месяцы после рождения, имеют значительно более низкий риск развития некротизирующего энтероколита [10, 11]. У детей на исключительно грудном вскармливании это заболевание встречается реже в 3 раза, чем на смешанном вскармливании, и в 6-10 раз, чем на ИВ [12]. ГМ обеспечивает лучшие потенциальные возможности для более продуктивного когнитивного развития ребенка [13]. Младенцам с неонатальным абстинентным синдромом, получающим ГМ, требуется меньший объем фармакологического вмешательства и за счет этого сокращаются сроки пребывания в условиях стационара [14]. Практика грудного вскармливания включает комплекс мер, направленных на создание условий для формирования у ребенка адекватного пищевого поведения [15].
Возникновение ряда заболеваний в настоящее время во многом объясняют нарушением регуляторных механизмов в антенатальном и раннем постнатальном онтогенезе, когда происходит программирование ме-
таболизма. Основные теоретические аспекты механизмов раннего метаболического программирования с учетом гипотез избыточного внутриутробного питания, ускоренного постнатального роста, а также несоответствия хорошо освещены в литературе [16-21]. Избыточное поступление белка/аминокислот (в том числе лейцина, глутамина и др.) с заменителями грудного молока (ЗГМ) стимулирует как эндокринные, так и метаболические процессы в организме ребенка. При этом наблюдается повышенный синтез инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), участвующих в регуляции процессов роста, развития и дифференцировки клеток и тканей. В более широком смысле неадекватное в качественном и количественном отношении поступление в организм новорожденного нутриентов может формировать извращенные пищевые сигналы, приводящие к нарушению обмена веществ и влияющие на формирование риска возникновения социально значимых заболеваний.
Позитивное влияние грудного вскармливания на формирование здоровья ребенка связывают с его оптимальным обеспечением нутриентами. В процессе эволюции ГМ адаптировалось под специфику метаболизма и пищеварительных процессов раннего возраста, в том числе за счет разнообразия его биологически активных (функциональных) компонентов, способных влиять на процессы эпигенетической регуляции. Однако эпигенетические механизмы изменения профиля экспрессии генов до сих пор недостаточно изучены [22]. Сегодня известно, что некоторые компоненты ГМ способны изменять активность сигнальных систем в организме новорожденного. В качестве примера можно рассмотреть сигнальный каскад Р13К/АКТ/тТОРС1, который отвечает за восприятие и модификацию многочисленных внеклеточных стимулов, а также последующие внутриклеточные реакции на внешние сигналы. Этот каскадный механизм внутриклеточной сигнальной транс-дукции активирует экспрессию ряда ключевых белков, играющих важную роль в созревании адипоцитов и так называемых регуляторных Т-лимфоцитов (Тгед-клеток). Чрезмерное увеличение активности серин-треониновой протеинкиназы тТОЯС1 (под воздействием аминокислот, особенно незаменимых аминокислот с разветвленной цепью; факторов роста, в том числе инсулина и ИФР-1; лактозы, пальмитиновой кислоты и др.) считается связующим звеном между развитием ожирения и аллергии [8]. На рис. 1 схематично представлены вари-
Грудное молоко
Гидролиз белков сыворотки Гидролиз казеинов
Нормальное
Глютамин Лейцин /._,Z_\
поступление белка
Аминокислоты
/ /
Gin Leu
Островки Лангерганса
Кишечник
Циркуляция
Leu
Gin
Инсулин IR
г-
IGF-1 IGF1R
У
Gin
Gin
Leu
GDP D GTP
IRS-1
PI3K
I
АКТ 1
TSC1-TSC2
1 RHEB
Gtp ^ Нормальная
С^ mTORC1 —I FoxP3+ дифференцировка D GDP ^ FoxP3+ Treg-клеток
S6K1 Нормальная дифференцировка адипоцитов
Молочная' смесь
Гидролиз белков сыворотки
Избыточное поступление белка
Глютамин Лейцин /_,Z_\
Гидролиз казеинов
Аминокислоты
/ /
Gint Leut
Leut
Gin
Г
Gin
Gin
Leu
Островки Лангерганса
Циркуляция ^ —1ЩГ
г \
Инсулинt IGF-11 IR IGF1R
-т"
IRS-1
ж"
PI3K
I
АКТt 1
TSC1-TSC2 1
RHEBt
GTP
n)mTORC1t-l FoxP3+
' I
S6K1
Кишечник
УСКОРЕННЫЙ РОСТ
Ускорение дифференцировки адипоцитов
Задержка дифференцировки FoxP3+ Treg-клеток
АЛЛЕРГИЯ ОЖИРЕНИЕ
Рис. 1. Активация внутриклеточного сигнального каскада PI3K/АКТ/mTORC1 через белковый компонент женского молока (А) или детских молочных смесей для искусственного вскармливания (Б) [8]. Протеинкиназа mTORC1 активируется аминокислотами (лейцин, глютамин и др.), входящими в состав белков молочной сыворотки и казеинов, с последующей индукцией биосинтеза белков, контролирующих дифференцировку адипоцитов и Treg-клеток
анты активации сигнала mTORCI в организме ребенка через белковый компонент грудного молока или детских смесей для ИВ.
Интересен тот факт, что с типом питания в первый год жизни связаны такие анатомо-физиологические изменения, как скорость развития молочных желез у девочек-подростков. У девочек, находившихся на ИВ, раньше начиналось формирование молочных желез в подростковом возрасте по сравнению со сверстницами, получавшими исключительно грудное или смешанное вскармливание [23]. На фоне раннего введения в питание смесей для ИВ отмечено статистически достоверное сокращение аногенитального расстояния у мальчиков, достигших 2-летнего возраста [24].
Наряду с положительным влиянием ГМ на детский организм практика кормления грудью может оказывать благоприятное влияние и на здоровье женщины в виде снижения риска развития рака молочной железы, отдельных видов рака яичников или сахарного диабета [25].
У кормящих женщин выработка секрета молочными железами характеризуется относительно невысокой интенсивностью среди желез, образованных эпителиями эпидермального типа, и составляет примерно 1,5 мл секрета на 1 г ткани в день [26]. К концу 1-й недели после родов кормящая мать способна продуцировать примерно 500 мл в день, а к 6-му месяцу - более 800 мл.
Женское молоко содержит оптимальное количество эссенциальных нутриентов, необходимых для поддержа-
ния роста и развития младенца, даже в тех случаях, когда поступление пищевых веществ в организм матери существенно ограничено. Химический состав ГМ непостоянен и меняется в различные периоды лактации, а также при патологических состояниях в организме женщины. Для молозива и переходного молока характерны более высокие по сравнению со зрелым молоком концентрации белка и отдельных минеральных веществ, прежде всего натрия, хлора, магния, при относительно невысокой концентрации жира, лактозы, а также калия и кальция. Показательно выглядит динамика изменения концентрации общего белка ГМ в процессе его созревания (г/100 мл): молозиво - 2,3; переходное молоко - 1,4-1,6; зрелое молоко на 3-4-й месяц лактации - 0,8-1,0; после 6 мес лактации - 0,7-0,8 [27-30]. Примерно троекратное снижение концентрации общего белка в ГМ объясняют эволюционно сложившейся взаимосвязью между его синтезом молочными железами женщины в определенные периоды лактации и потребностью поступления его в организм ребенка. Современные данные геномного, про-теомного и метаболомного анализа профилей незрелого и зрелого ГМ также подтверждают существенное различие в их составах [31-33]. Примечательно, что в течение первых недель лактации в молоке матерей, родивших раньше срока, определяют более высокую концентрацию общего белка [30]. На рис. 2 представлена динамика изменения концентрации белка в ГМ у женщин, родивших раньше срока (23-33-я недели гестации) и в срок.
Интересно отметить, что в молоке ВИЧ-инфицированных женщин, родивших раньше срока, определяются более высокие уровни белка, чем у здоровых женщин (1,99±0,28) (антиретровирусная терапия 4-20 нед) против 1,71±0,44 г/100 г, р=0,07) [34]. Считается, что комбинированное действие антиретровирус-ной терапии затрагивает биосинтетические процессы, происходящие в молочных железах. В литературе имеются противоречивые данные о влиянии материнского ожирения на уровень белка в ГМ. Некоторые авторы сообщают о том, что увеличение индекса массы тела (ИМТ) положительно коррелирует с уровнем белка в женском молоке [29, 35], другие отмечают отрицательную связь между этими показателями [36]. Результаты недавних исследований выявили более высокие концентрации общего белка в ГМ у женщин с более высоким содержанием жировой ткани в организме (0,16±0,07 против 0,14±0,09 г/л, р=0,028), а не с высоким ИМТ [37].
Известно, что вклад белка в общую калорийность молозива и зрелого ГМ составляет 17 и 7% соответственно [38-40]. Среди методов определения концентрации об-
Недели после родов 29 нед -Д- 33 нед 23 нед ф Доношенность
Рис. 2. Динамика концентрации белка (г/100 мл) в грудном молоке у женщин с родами раньше срока (23-33 нед гестации) или в срок (37 полных недель). По оси абсцисс - срок после родов, в нед [30]
щего белка в ГМ широко используют азотометрические методы, основанные на определении количества азота в пробах женского молока. При вычитании фракции небелкового азота (~25%), представленного низкомолекулярными азотистыми соединениями (в том числе мочевиной, мочевой кислотой, креатинином, свободными аминокислотами, нуклеотидами и др.), из общего азота ГМ получают расчетную величину так называемого истинного белка. Минимальное содержание истинного белка в зрелом ГМ составляет 0,75 г/100 мл [38]. Биологическая доступность белков ГМ зависит в том числе от их аминокислотного состава и структуры. Некоторые молочные белки усваиваются в организме ребенка не полностью. В частности, белки молочной сыворотки, такие как секреторный иммуноглобуфлин А и лактофер-рин, обнаруживаются в интактном виде в каловых массах младенцев [41-43]. Неусвоенным может оказаться 6-10% от общего количества этих белков [41].
В динамике лактации количественные изменения претерпевает не только белковый, но и аминокислотный состав ГМ. Общее количество аминокислот зрелого ГМ (выраженное в мг на 100 мл) составляет менее половины от первоначального уровня, определяемого в молозиве. В качестве примера в табл. 1 приведены данные об изменении суммарного содержания аминокислот, незаменимых и заменимых аминокислот в ГМ в разные периоды лактации, а рис. 3 иллюстрирует динамику изменения концентрации 2 незаменимых аминокислот лизина и триптофана в разные периоды лактации. Важно отметить, что, несмотря на значительные изменения количества белка в ГМ в динамике лактации, количество и соотношение незаменимых аминокислот к общему количеству аминокислот (см. табл. 1), по-видимому, в норме не претерпевает существенных изменений [44]. Это также подтверждают итоги изучения ГМ женщин в возрасте от 18 до 40 лет с лактацией от 30 до 188 дней, проживающих в разных регионах мира [45]. Во всех образцах ГМ был выявлен более высокий уровень белка и аминокислот в период ранней лактации при постоянстве состава и соотношения незаменимых и заменимых аминокислот независимо от возраста и места прожи-
250 200 150 '100 50 0
1 1 1
J + 6 ± 4,
0-5 6-15 16-30 31-60 61-90 91-360 Время, дни
А
60 ~ 50
м
о 40
(м 30 н
СО
| 20 пт
Э 10 0
|
т
^ Й — ¿2
V ч
0-5 6-15 16-30 31-60 61-90 91-360 Время, дни
Б
Рис. 3. Динамика изменения концентрации незаменимых аминокислот лизина (А) и триптофана (Б) в женском молоке в разные периоды лактации [44]
Таблица 1. Среднее общее количество аминокислот (АК), содержание суммы незаменимых аминокислот (НАК), заменимых аминокислот (ЗАК) и отношение содержания незаменимых аминокислот к общему количеству аминокислот (НАК/АК) в грудном молоке в разные периоды лактации [44]
Срок лактации, дни Содержание, мг/100 мл НАК/АК, %
АК НАК ЗАК
0-5 2240,3 893,4 1346,9 39,9
6-15 1623,2 687,9 935,2 41,5
16-30 1111,0 491,0 620,0 44,2
31-60 1143,0 487,5 655,5 43,6
61-90 1026,0 436,0 590,0 40,1
91-360 1008,1 423,9 584,2 42,7
Таблица 2. Средняя концентрация (мг/л) и коэффициент отклонения (%) незаменимых и заменимых аминокислот в образцах грудного молока женщин в возрасте от 18 до 40 лет, проживающих в разных регионах мира [45]
Аминокислоты (АК) Средняя концентрация, мг/л Коэффициент вариации, % Средний % от общего содержания АК Коэффициент вариации, %
Незаменимые АК
Цистеин (цис) 23 28 2,1 13
Гистидин (гис) 26 22 2,5 5
Изолейцин (илей) 59 18 5,7 5
Лейцин (лей) 107 19 10,2 3
Лизин (лиз) 72 19 6,8 4
Метионин (мет) 17 23 1,6 11
Фенилаланин (фен) 41 25 3,9 5
Треонин (тре) 49 23 4,6 4
Триптофан (три) 21 23 2 11
Тирозин (тир) 48 23 4,5 5
Валин (вал) 60 20 5,7 3
Заменимые АК
Аланин (ала) 40 23 3,8 6
Аргинин (арг) 42 31 4 12
Аспартат (асп) 90 21 8,5 4
Глутамат (глу) 187 14 17,9 7
Глицин (гли) 25 32 2,4 11
Пролин (про) 95 17 9,1 6
Серин (сер) 50 26 4,7 6
Общее количество 1,053 19 100 0
Среднее значение - 23 - 7
вания женщин. Количество незаменимых и заменимых аминокислот ГМ, с поправкой на их истинное усвоение, позволяет судить о необходимом поступлении этих компонентов в организм ребенка, что также является важным ориентиром для производителей современных ЗГМ (см. табл. 2).
Согласно концепции пищевого программирования, питание плода в период внутриутробного развития, а также питание ребенка в течение первых 2000 дней жизни играет решающую роль в долгосрочной перспективе, определяя степень риска развития метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний. При этом аминокислотам с разветвленными алифатическими боковыми цепями, таким как лейцин, изолейцин и валин, обладающим сигнальными функциями в клетке и считающимися наиболее инсулиногенными (стимулируют секрецию инсулина и ИФР-1), отводят одну из главных ролей в этом процессе [46-47]. При изучении профиля аминокислот зрелого ГМ у кормящих матерей с нормальной массой тела и страдающих ожирением
в молоке последних было установлено более высокое содержание аминокислот с разветвленными боковыми цепями (на 20%) и тирозина (на 30%) [48].
Питание, образ жизни, фенотип женщины и другие факторы могут оказывать существенное влияние на качественный и количественный состав ГМ. В частности, концентрация жирорастворимых витаминов А и Е, полиненасыщенных жирных кислот, каротиноидов (в том числе лютеина и р-каротина) в ГМ значительно варьирует и в основном зависит от качества и количества пищи, поступающей в организм матери [49-51]. Напротив, уровень истинного белка в ГМ, по-видимому, не зависит от диеты матери [45]. Ряд авторов указывают на возможность прямой корреляции между уровнем общего белка ГМ и физическим развитием женщин, а в некоторых случаях на снижение концентрации белка в молоке женщин при высоком уровне лактации [44].
Все белки по их количеству в ГМ условно делят на 2 группы: основные пищевые белки и так называемые минорные белки, которые не имеют существенного
значения в обеспечении организма ребенка аминокислотами и энергией, но обладают широким спектром биологической (функциональной) активности. Основные белки, в свою очередь, делят на 2 подгруппы: белки молочной сыворотки (БМС) и казеины. Примерами минорных белков являются белки мембран жировых глобул молока (>200 белков) и экстрацеллюлярных везикул (эк-зосом) [52]. Ряд многофункциональных БМС, в том числе остеопонтин, ИФР-1, транскобаламин-1, гаптокоррин, фактор роста эндотелия сосудов, фактор роста нейронов, эпидермальный фактор роста, эритропоэтин, каль-цитонин, соматостатин, адипонектин, присутствующих в ГМ в очень низких концентрациях, можно также отнести к группе минорных белков. Для минорных белков характерна высокая биологическая (функциональная) активность, однако такие свойства имеет и ряд основных белков ГМ [53]. На рис. 4 представлены примеры белков ГМ из основной и минорной групп, обладающих высо-
кой функциональной активностью. Общее количество белка в зрелом ГМ, количество основных групп белков, а также их отдельных фракций представлены в табл. 3.
Процентное соотношение основных белков ГМ изменяется в зависимости от периода лактации. В 1-ю неделю лактации отношение БМС к казеинам составляет примерно 89:11, затем оно достаточно быстро изменяется до 65:35 с последующей стабилизацей на соотношении 60:40 в течение 30-360 дней лактации [35, 39, 41, 44, 55]. Поскольку аминокислотные профили БМС и ка-зеинов различны, то общий аминокислотный профиль ГМ также изменяется в зависимости от стадии лактации.
Белки молочной сыворотки
Основным представителем БМС женского молока является а-лактальбумин, на долю которого приходится
ЛАКТОФЕРРИН
- Иммуномодуляция
- Антивирусная активность
- Антибактериальная активность
- Связывание железа
а-ЛАКТАЛЬБУМИН
- Пребиотические пептиды
- Иммуностимулирующие пептиды
БЕЛКИ МЕМБРАНЫ ЖИРОВОЙ ГЛОБУЛЫ
- Антивирусная активность
- Антибактериальная активность
- Противоопухолевая активность
- Синаптическая активность в ЦНС
- Эпителизация, поляризация, движение клеток
ИММУНОГЛОБУЛИНЫ
- Секреторный 1дА-фактор местной защиты
КАЗЕИНЫ (в, к)
- Антибактериальная активность
- Формирование казеиновой мицеллы
- Иммуномодуляция
- Источники активных пептидов
ЛИЗОЦИН
- Антибактериальная активность
ОСТЕОПОНТИН
ГАПТОКОРРИН
- Иммуномодуляция
- Рост и минерализация костной ткани - Антибактериальная активность
Рис. 4. Примеры белков грудного молока из основной и минорной группы, обладающих высокой биологической (функциональной) активностью и влияющих на формирование здоровья человека. Рисунок переработан и дополнен [53]
Таблица 3. Сравнительная характеристика содержания основных белков и их отдельных фракций в молозиве и зрелом женском молоке [54]
Белок Содержание, г/л
молозиво зрелое грудное молоко
Общий белок 15-20 8-11
Общий белок молочной сыворотки 11-15 5-6
а-Лактальбумин 36 2-3
р-Лактоглобулин - -
Бычий сывороточный альбумин 0,4 0,3
Иммуноглобулины 2,0 0,5-1
Лактоферрин 3,5 1,0-3,0
Лизоцим 0,1-0,2 0,1
Общий казеин 3,8 3-5
аБ-1-казеин Следовое количество Следовое количество
аБ-2-казеин - -
р-Казеин 2,6 3-4
к-Казеин 1,2 1-2
25-35% от общего количества истинного белка молока. В женском молоке а-лактальбумин является источником примерно 65% незаменимых аминокислот, включая лизин, цистеин и триптофан (~6% от общего количества аминокислот) [56]. С а-лактальбумином ассоциируется ряд ключевых физиологических функций: связывание кальция, железа и цинка и улучшение их всасывания; ингибирование роста некоторых патогенов in vitro или in vivo [57]. Некоторые исследователи полагают, что ряд перечисленных выше функций может быть отнесен к механизму действия биологически активных пептидов, высвобождающихся в результате ферментативного расщепления а-лактальбумина в кишечнике [53]. Отсутствие синтеза сывороточного белка ß-лактогло-булина в ГМ является его принципиальным отличием от коровьего и козьего молока, в которых он присутствует в довольно высокой концентрации (3-4 г/л). Однако ß-лактоглобулин может обнаруживаться в ГМ до 7 дней после употребления матерью коровьего молока в концентрации 1,15 нг/мл на 3-й день и 1,08 нг/мл на 7-й день [58].
Суммарно лактоферрин, иммуноглобулины и лизо-цим являются второй по значимости фракцией БМС, составляющей примерно 1/3 всех белков ГМ (см. табл. 3). Так же как и ß-лактоглобулин коровьего молока, эти 3 белка считаются относительно устойчивыми к перевариванию в ЖКТ, поэтому могут проявлять свои свойства в организме ребенка в интактной форме или в виде больших фрагментов. Они обеспечивают иммунную защиту ребенка на ранних этапах формирования иммунологической компетентности организма, влияют на продукцию про- или противовоспалительных цитокинов, подвижность гранулоцитов, созревание лимфоцитов, а также продукцию гранулярных лимфоцитов натуральных киллеров, играют важную роль в нейтрализации бактериальных токсинов, защищая поверхность слизистой оболочки кишечника от патогенного воздействия [59-61]. Кроме этого, белок лактоферрин способен связывать железо, необходимое многим микроорганизмам, колонизирующим кишечник (в том числе E. coli), для пролиферации [62]. Содержащийся в составе белка N-концевой функциональный домен лактоферрицин способен активироваться в результате ограниченного протеолиза в кислой среде. Активный фрагмент лак-тоферрина обладает рядом защитных свойств, проявляет антибактериальную активность по бактерицидному и бактериостатическому механизму [63]. Другой БМС ос-теопонтин способен модулировать иммунные функции, в частности влиять на ТИ1/ТИ2-сдвиг [64]. Физико-химические свойства остеопонтина позволяют ему в кооперации с казеинами связывать и образовывать растворимые комплексы с ионами кальция, предотвращая их седиментацию в молоке [65]. Доказано положительное влияние остеопонтина на рост и минерализацию костной ткани [66]. Сывороточный альбумин - это еще один белок сыворотки женского молока. Схожесть химических и биологических свойств этого белка с одноименным белком крови позволяет сделать предположение, что он
не синтезируется в молочных железах, а переходит в ГМ из кровотока матери. Физиологические функции сывороточного альбумина недостаточно изучены [44].
Казеины
В женском молоке представлено только 2 вида казеи-нов - р-казеин (3-4 г/л) и к-казеин (1-2 г/л) (см. табл. 3). Отличительной особенностью коровьего и козьего молока является наличие всех 4 видов казеинов: аБ1, аБ2, в- и к-казеина, имеющих собственный аминокислотный состав, генетические вариации и функциональные свойства. В литературе хорошо описан феномен полиморфизма гена 08Ы181, кодирующего выработку белка а-Б1-казеина в коровьем и козьем молоке. При активности аллельных вариантов гена возможен синтез различных концентраций этого белка в молоке сельскохозяйственных животных - от 0 до 3,5 г/л [67-68].
Казеины ГМ являются источниками заменимых и незаменимых аминокислот, в частности гистидина, метио-нина, фенилаланина, валина, аргинина, глутаминовой кислоты, пролина, серина и тирозина [60]. Для этой группы белков характерны 2 типа посттрансляционных модификаций, в том числе фосфорилирование и гли-козилирование. Будучи фосфорилированным белком, р-казеин способен образовывать множество фосфопеп-тидов во время пищеварения. Значительно гликозили-рованным является только к-казеин, содержащий примерно 40% остатков сложных углеводов. В отличие от водорастворимых БМС, белкам казеинов свойственна высокая степень гидрофобности, предопределяющая образование в молоке сложных мицеллярных структур, ассоциированных с фосфатами кальция [69]. Гликози-лированные С-терминальные участки белка, высвобождаемые под действием протеаз, в целом усиливают гидрофильный характер и гидродинамический объем экспонированного на поверхности казеиновой мицеллы С-терминального участка к-казеина [69-70]. В литературе описано связывание мицелл казеина с катехинами, а также с некоторыми БМС [71-72]. Казеиновые мицеллы являются универсальной платформой для транспорта различных веществ в организм новорожденного. Как и другим основным молочным белкам, р-казеину свойственен ряд важных функций: облегчение транспортировки и усвоения минеральных веществ, образование большого количества биологически активных пептидов. Основными пептидами, образующимися после переваривания р-казеина, являются фосфопептиды и казо-морфины, способные хелатировать кальций и облегчать его абсорбцию. Другой особенностью казоморфинов является их химическое строение, сходное с опиоид-ными пептидами, определяющее влияние на регуляцию ритма сна-бодрствования и психомоторное развитие детей [73]. Кроме того, р- и к-казеины могут проявлять антимикробную, иммуномодулирующую и противовоспалительную активность в кишечнике новорожденного [74-78].
Как указывалось выше, для ГМ характерна оптимальная степень утилизации нутриентов, обеспечивающая их эффективное включение в обмен веществ, рост и развитие ребенка. На основании современных методов биоинформатики, пептидомики, транскриптомики удалось установить, что молочные белки начинают перевариваться задолго до попадания их в ЖКТ ребенка. Женское молоко содержит большое количество про-теолитических систем, таких как зимогены, активные протеазы, активаторы протеаз или, напротив, их ингибиторы. Известно как минимум 2 способа попадания этих систем в молоко: 1) из крови через парацеллюлярный и/или трансцеллюлярный транспорт; 2) в результате синтеза секреторными клетками молочных желез или популяцией соматических клеток (в том числе макрофагами, нейтрофилами, лимфоцитами) [79]. К наиболее изученным протеазам ГМ относят плазмин, иммунореактивный анионный трипсин, присутствующий в комплексе с 1дА, анионную эластазу, катепсин D, тромбин и калликреин, карбокси- и аминопептидазы и др. [79, 80]. Протеазы способствуют образованию специфических пептидов в ГМ, сохраняющих свою активность при прохождении через различные отделы ЖКТ и функционирующих в кишечнике ребенка. Хорошо известна способность протеаз расщеплять р- и к-казеины в молочной железе до различных биологически активных производных. С другой стороны, наиболее представительный БМС а-лактальбумин, а также лактоферрин, по-видимому, не подвергаются протеолитической деградации в составе ГМ [79]. Следует подчеркнуть, что протеолиз в ГМ контролируется балансом ингибиторов и активаторов протеаз, а значит, только часть молочных белков подвергается протеолитической деградации в молочной железе [80]. Следовательно, сформированная в ходе эволюции протеазная система особым образом подготавливает молочные белки для максимального усвоения в организме ребенка, а также образовывает большое разнообразие функциональных пептидов, проявляющих свою активность в кишечнике.
Описывая белковый компонент женского молока, мы хотели продемонстрировать его взаимосвязь и взаимозависимость, поскольку он участвует в процессе роста и развития человека, что важно учитывать при создании ЗГМ. С точки зрения доказательной медицины крайне важно является корректное отношение к белкам ЗГМ и интерпретации их влияния на организм ребенка. Некоторые авторы до сих пор рассматривают аминокислотный профиль той или иной группы основных белков ГМ в отрыве от его общего состава или на уровне отдельных преимуществ перед молоком сельскохозяйственных животных. Очевидно, что БМС и казеины в составе формул для ИВ - это белки коровьего или козьего молока, которые отличаются от одноименных групп основных белков ГМ, в том числе по функциональным параметрам. Приближение соотношения БМС и казеинов в детских смесях к составу ГМ не давало тождественных результатов опорожнения желудка у детей [81]. Опорожнение желудка значительно быстрее происходит у детей, находящихся
на естественном вскармливании, чем на искусственном (р<0,05; t1/2 - 47 мин против 65 мин соответственно). В другом исследовании определялось содержимое желудка детей первого года жизни через 120 мин после назначения ГМ и стандартной смеси на основе коровьего молока с преобладанием БМС. Остаточный объем желудочного содержимого у новорожденных в случае назначения ГМ был 18±11 и 26±19% для смеси, основанной на БМС [82]. Важно подчеркнуть, что в этом исследовании не выявлено статистически достоверной разницы между детскими смесями с преобладанием БМС или казеинов. В другой работе также не выявлено статистически значимой разницы в опорожнении желудка у детей, получавших смеси с преобладанием того или иного типа молочных белков: 12=64,9±12,3 мин для смеси с преобладанием БМС и 12=56,5±14,8 - с преобладанием казеинов [83]. Достижение соотношения БМС и казеинов в детских формулах 60:40 с целью приближения их к белковому составу ГМ нельзя считать панацеей, поскольку оно неспособно обеспечить полную идентичность аминокислотного профиля и состава минорных белков. В частности, для обеспечения указанного соотношения в формулы вносится большое количество р-лактоглобулина - основного белка сыворотки молока сельскохозяйственных животных, который отсутствует в женском молоке.
Дискуссионным также остается вопрос эффективного усвоения белков молока сельскохозяйственных животных и корректировки оптимального количества белка в ЗГМ. В настоящее время актуальна гипотеза так называемого ускоренного роста, основанного на положении о том, что дети на ГМ растут медленнее по сравнению с детьми на ИВ, особенно в первые несколько недель жизни и в возрасте от 3 до 12 мес. Этот эффект связывают с более высоким содержанием белка в смесях для ИВ по сравнению с ГМ, определяющим существенно большее его поступление в организм ребенка [84-87]. Объединенный анализ результатов 11 клинических исследований (п=1882) у младенцев, которые получали модифицированное питание с низким содержанием белка (1,8 г/100 ккал) и с аминокислотным профилем, сопоставимым с ГМ, продемонстрировал, что масса и длина тела соответствовали показателям детей на естественном вскармливании, а частота ожирения у них сократилась [88].
Поскольку источник белка в ЗГМ отличается от женского молока, аминокислотный состав рациона детей на ИВ будет также отличаться от естественного. Дополнительное обогащение смесей сывороточным белком а-лактальбумином коровьего молока позволяет снизить общее содержание белка в смеси [89-90], но не оптимизирует ее по содержанию ряда аминокислот, например незаменимой аминокислоты лейцина [91], которая влияет на величину активности тТОРС1 и риск возникновения метаболического дисбаланса в организме ребенка [46, 47, 92-94].
В последние годы производители встали перед необходимостью составления смесей с особым белковым
компонентом для недоношенных, детей с расстройствами функций ЖКТ, аллергией и др. [95-96]. Складывается все более глубокое понимание необходимости организации долговременных клинических исследований для изучения переносимости и эффективности таких ЗГМ. Нам представляется перспективным для минимизации различий между белковым составом ГМ и смесей для ИВ учитывать при адаптации наряду с основными белками и минорные функциональные белки ГМ. Некоторые работы демонстрируют, что обогащение ЗГМ даже отдельными белковыми компонентами, например остеопонтином, оказывает значимый положительный эффект, в частности на иммунный онтогенез [66, 97]. Использование при производстве формул для ИВ биологически активных (функциональных) веществ, присутствующих в низких концентрациях в ГМ, но отсутствующих в переработанном молоке - сырье сельскохозяйствен-
ных животных, является важным фактором обеспечения здорового роста и долгосрочного развития ребенка [96]. Реализации этих направлений должна способствовать разработка новых сберегающих технологий в молочной промышленности, внедрение методов молекулярной биологии для обеспечения крупномасштабного производства, например рекомбинантного белка женского молока и др.
Женское молоко - это сложная динамическая структура, требующая тщательных исследований и изучений в попытках искусственно создать максимально приближенный альтернативный тип детского питания. На современном этапе развития науки при имеющемся объеме знаний не представляется возможным получить идеально сбалансированный по составу и функциям эквивалент женского молока - «золотого стандарта» питания ребенка раннего возраста.
Сведения об авторах
Скидан Игорь Николаевич - кандидат медицинских наук, руководитель научного отдела компании ООО «Бибиколь Рус» (Московская область, Мытищи) E-mail: [email protected]
Пырьева Екатерина Анатольевна - кандидат медицинских наук, доцент, заведующая лабораторией возрастной нутрициологии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва) E-mail: [email protected]
Конь Игорь Яковлевич - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории возрастной нутрициологии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва) E-mail: [email protected]
Литература
Haschke F., Haiden N., Detzel P. et al. Feeding patterns during the 10. first 2 years and health outcome // Ann. Nutr. Metab. 2013. Vol. 62. Suppl. 3. P. 16-25. 11.
Bowatte G., Tham R., Allen K. et al. Breastfeeding and childhood acute otitis media: a systematic review and meta-analysis // Acta Paediatrica. 2015. Vol. 104, N 467. P. 85-95.
Vos T., Barber R.M., Bell B. et al. Global burden of disease study 2013 12. collaborators: Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for 13. the Global Burden of Disease Study 2013 // Lancet. 2015. Vol. 386, N 9995. P. 743-800.
Horta B.L., Loret de Mola C., Victora C.G. Long-term consequences of breastfeeding on cholesterol, obesity, systolic blood pressure and type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // Acta 14. Paediatrica. 2015. Vol. 104, N 467. P. 30-37. Peres K.G., Cascaes A.M., Nascimento G.G. et al. Effect of breastfeeding on malocclusions: a systematic review and meta-analysis // Acta Paediatrica. 2015. Vol. 104, N 467. P. 54-61. 15.
Tham R., Bowatte G., Dharmage S. et al. Breastfeeding and the risk of dental caries: a systematic review and meta-analysis // Acta Paediatrica. 2015. Vol. 104, N 467. P. 62-84. 16. Owen C.G., Martin R.M., Whincup P.H. et al. Does breastfeeding influence risk of type 2 diabetes in later life? A quantitative analysis of published evidence. Am. J. Clin. Nutr. 2006. Vol. 84, N 5. P. 1043-1054. 17. Melnik B.C. The potential mechanistic link between allergy and obesity development and infant formula feeding // Allergy Asthma Clin. Immunol. 2014. Vol. 10, N 1. P. 37. 18. Jones G., Steketee R.W., Black R.E. et al. How many child deaths can we prevent this year? // Lancet. 2003. Vol. 362, N 9377. P. 65-71.
Lucas A., Cole T.J. Breast milk and neonatal necrotising enterocolitis // Lancet. 1990. Vol. 336, N 8730. P. 1519-1523. Sullivan S., Schanler R.J., Kim J.H. et al. An exclusively human milk-based diet is associated with a lower rate of necrotizing enterocolitis than a diet of human milk and bovine milk-based products // J. Pedi-atr. 2010. Vol. 156, N 4. P. 562-567.
Herrmann K., Carroll K. An exclusively human milk diet reduces necrotizing enterocolitis // Breastfeed Med. 2014. Vol. 9, N 4. P. 184-190.
Syahrir L., Fadlyana E., Effendi S.H. Comparison of language and visual-motor developments between exclusively and non-exclusive-ly breastfed infants through cognitive adaptive test/clinical linguistic and auditory milestone scale // Paediatr. Indones. 2009. Vol. 49. P. 337-341.
Holmes A.P., Schmidlin H.N., Kurzum E.N. Breastfeeding considerations for mothers of infants with neonatal abstinence syndrome // Pharmacotherapy. 2017. doi:10.1002/phar.1944. [Epub ahead of print].
Захарова И.Н. Лыкина Е.В. Последствия неправильного вскармливания детей // Вопр. совр. педиатрии. 2007. Т. 6, № 1. С. 40-46.
Конь И.Я., Шилина Н.М., Гмошинская М.В. Грудное вскармливание и ожирение: новые аспекты проблемы // Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского. 2016. Т. 95, № 4. С. 92-97. Koletzko B., Symonds M.E., Olsen S.F. Programming research: where are we and where do we go from here? // Am. J. Clin. Nutr. 2011. Vol. 94. P. 2036-2043.
Ong K.K., Loos R.J. Rapid infancy weight gain and subsequent obesity: systematic reviews and hopeful suggestions // Acta Paediatr. 2006. Vol. 95, N 8. P. 904-908.
2
3
5.
6
7.
8
9.
19. Gale G., Logan R.M., Santhakumaran S. et al. Effect of breastfeeding compared with formula feeding on infant body composition: a systematic review and meta-analysis // AJCN. 2012. Vol. 95. P. 656-669.
20. Koletzko B., Chourdakis M., Grote V. et al. Regulation of early human growth: impact of long-term health // Ann. Nutr. Metab. 2014. Vol. 65, N 2-3. P. 101-109.
21. Brands B., Demmelmair H., Koletzko B. et al. How growth due to infant nutrition influences obesity and later disease risk // Acta Paediatr. 2014. Vol. 103, 6. P. 578-585.
22. Verduci E., Banderali G., Barberi S. et al. Epigenetic effects of human breast milk // Nutrients. 2014. Vol. 6, N 4. P.1711-1724.
23. Kale A., Deardorff J., Lahiff M. et al. Breastfeeding versus formula-feeding and girls' pubertal development // Matern. Child. Health J. 2015. Vol. 19, 3. P. 519-527.
24. Ortega-Garcia J.A., Olano-Soler H.A., Martinez-Alvarez A. et al. Breastfeeding duration and anogenital distance in 2-year-old infants Breastfeed Med. 2016. Vol. 11. P. 350-355.
25. Chowdhury R., Sinha B., Sankar M.J. et al. Breastfeeding and maternal health outcomes: a systematic review and meta-analysis // Acta Paediatrica. 2015. Vol. 104, N 467. P. 96-113.
26. Subcommittee on Nutrition During Lactation Committee on Nutritional Status During Pregnancy and Lactation Food and Nutrition Board Institute of Medicine National Academy of Sciences Nutrition during lactation. Chapter 6. Milk composition. Institute of Medicine (US) Committee on Nutritional Status During Pregnancy and Lactation. Washington (DC): National Academies Press, US, 1991. 326 p.
27. Тутельян В.А., Конь И.Я., Каганов Б.С. Питание здорового и больного ребенка: Пособие для врачей. 7-е изд. М., 2013. 261 с.
28. Michaelson K.F. Am. J. Clin. Nutr. 1994. Vol. 59. P. 600-661.
29. Nommsen L.A., Lovelady C.A., Heinig M.J. et al. Determinants of energy, protein, lipid, and lactose concentrations in human milk during the first 12 mo of lactation: the DARLING Study // Am. J. Clin. Nutr. 1991. Vol. 53, N 2. P. 457-465.
30. Ballard O., Morrow A.L. Human milk composition // Pediatr. Clin. North. Am. 2013. Vol. 60, N 1. P. 49-74.
31. Longini M., Tataranno M.L., Proietti F. et al. A metabolomic study of preterm and term human and formula milk by proton MRS analysis: Preliminary results // J. Matern. Neonatal Med. 2014. Vol. 27. P. 27-33.
32. Marincola F.C., Noto A., Caboni P. et al. metabolomic study of preterm human and formula milk by high resolution NMR and GC/MS analysis: Preliminary results // J. Matern. Neonatal Med. 2012. Vol. 25. P. 62-67.
33. Beck K.L., Weber D., Phinney B.S. et al. Comparative proteomics of human and macaque milk reveals species-specific nutrition during postnatal development // J. Proteome Res. 2015. Vol. 14, N 5. P. 2143-2157.
34. Fouche C., van Niekerk E., du Plessis L.M. Differences in breast milk composition of HIV-infected and HIV-uninfected mothers of premature infants: effects of antiretroviral therapy // Breastfeed Med. 2016. Vol. 11. P. 455-460.
35. Grote V., Verduci E., Scaglioni S. et al. Breast milk composition and infant nutrient intakes during the first 12 months of life // Eur. J. Clin. Nutr. 2016. Vol. 70. P. 250-256.
36. Bachour P., Yafawi R., Jaber F. et al. Effects of smoking, mother's age, body mass index, and parity number on lipid, protein, and secretory immunoglobulin a concentrations of human milk // Breastfeed. Med. 2012. P. 7. P. 179-188.
37. Kugananthan S., Gridneva Z., Lai C.T. et al. Associations between maternal body composition and appetite hormones and macronutri-ents in human milk // Nutrients. 2017. Vol. 9, N 3. P. 252.
38. Agostoni C., Scaglioni S., Ghisleni D. et al. How much protein is safe? // Int. J. Obes. 2005; Vol. 29, Suppl. 2. P. 8-13.
39. Raiha N.C.R. Nutritional proteins in milk and the protein requirement of normal infants // Pediatrics. 1985. Vol. 75. P. 136-141.
40. Raiha N.C.R. Protein content of human milk, from colostrum to mature milk. In: Raiha N.C.R., ed. Protein metabolism during infancy. Nestle Nutrition Workshop Series. Vol. 33. New York: Raven Press, 1994. P. 87-99.
41. Lоnnerdal B. Nutritional and physiologic significance of human milk proteins // Am. J. Clin. Nutr. 2003. Vol. 77, N 6. P. 1537-1543.
42. Davidson L.A., Lцnnerdal B. Persistence of human milk proteins in the breast-fed infant // Acta Paediatr. Scand. 1987. Vol. 76. P. 733-740.
43. Kulski J.K., Hartmann P.E. Changes in body composition during the initiation of lactation // Aust. J. Exp. Bio. Med. Sci. 1981. Vol. 59. 101-114.
44. Lоnnerdal B., Erdmann P., Thakkar S.K. et al. Longitudinal evolution of true protein, amino acids and bioactive proteins in breast milk: a developmental perspective // J. Nutr. Biochem. 2016. Vol. 41. P. 1-11.
45. Feng P., Gao M., Holley T. et al. Amino acid composition and protein content of mature human milk from nine countries // Food Nutr. Res. 2016. Vol. 60. P. 31042.
46. Melnik B.C. Excessive leucine-mTORC1-signalling of cow milk-based infant formula: The missing link to understand early childhood obesity // J. Obes. 2012. Vol. 2012. P. 197653.
47. Melnik B.C. Milk-nutrient system of mammalian evolution promoting mTORC1-dependent translation // Int. J. Mol. Sci. 2015. Vol. 16, N 8. P. 17048-17087.
48. De Luca A., Hankard R., Alexandre-Gouabau MC. et al. Higher concentrations of branched-chain amino acids in breast milk of obese mothers // Nutrition. 2016. Vol. 32, N 11-12. P. 1295-1298.
49. Lonnerdal B. Effect of maternal dietary intake on human milk composition // J. Nutr. 1986. Vol. 116. P. 499-513.
50. Yuhas B., Pramuk K., Lien E.L. Human milk fatty acid composition from nine countries varies most in DHA // Lipids. 2006. Vol. 41: 851-858.
51 Canfield L.M., Clandinin M.T., Davies D.P. et al. Multinational study of major breast milk carotenoids of healthy mothers // Eur. J. Nutr. 2003. Vol. 42. P. 133-41.
52. Скидан И.Н., Гуляев А.Е., Казначеев К.С. Жировые глобулы как детерминанты пищевой и биологической ценности козьего молока // Вопр. питания. 2015. Т. 84, № 2. С. 81-95.
53. Lоnnerdal B. Bioactive proteins in human milk: health, nutrition, and implications for infant formulas // J. Pediatr. 2016. Vol. 173. P. 4-9.
54. Duggan C., Watkins J.B., Walker W.A. Nutrition in pediatrics: basic science, clinical applications. BC Decker Inc, 2008. 923 p.
55. Kunz C., Lоnnerdal B. Re-evaluation of the whey protein/casein ratio of human milk // Acta Paediatr. 1992. Vol. 81. P. 107-112.
56. Lonnerdal B. Digestibility and absorption of protein in infants. In: Raiha N.C.R., ed. Protein Metabolism During Infancy. 1994. Raven Press: Vevey 33. P. 53-65.
57. Lonnerdal B., Lien E. Nutritional and physiologic significance of alpha-lactalbumin in infants // Nutr. Rev. 2003. Vol. 61. P. 295-305.
58. Matangkasombut P., Padungpak S., Thaloengsok S. et al. Detection of ß-lactoglobulin in human breast-milk 7 days after cow milk ingestion // Paediatr. Int. Child. Health. 2017. Vol. 22. P. 1-5.
59. Anema S.G., de Kruif C.G. Interaction of lactoferrin and lysozyme with casein micelles // Biomacromolecules. 2011. Vol. 12, N 11. P. 3970-3976.
60. Hall W.L., Millward D.J., Long S.J. et al. Casein and whey exert different effects on plasma amino acid profiles, gastrointestinal hormone secretion and appetite // Br. J. Nutr. 2003. Vol. 89, N 2. P. 239-248.
61. Legrand D., Elass E., Pierce A. et al. Lactoferrin and host defence: an overview of its immuno-modulating and anti-inflammatory properties // Biometals. 2004. Vol. 17. P. 225-229.
62. Bullen J.J., Rogers H.J., Leigh L. Iron-binding proteins in milk and resistance to Escherichia coli infection in infants // Br. Med. J. 1972. Vol. 1. P. 69-75.
63. Yamauchi K. et al. Antibacterial activity of lactoferrin and a pepsin-derived lactoferrin peptide fragment // Infect Immun. 1993. Vol. 61, N 2. P. 719-728.
64. Lоnnerdal B. Biological roles of milk osteopontin // Curr. Opin. Clin. Metab. Care. 2016. Vol. 19, N 3. P. 214-219.
65. K^ning E., Christensen B., Sшrensen E.S. et al. Osteopontin binds multiple calcium ions with high affinity and independently of phosphorylation status // Bone. 2014. Vol. 66. P. 90-95.
66. Lonnerdal B., Kvistgaard A.S., Peerson J. et al. Growth, nutrition and immune function of breast-fed infants and infants fed formula with added osteopontin // FASEB J. 2014. Vol. 28, N 1, Supplement. P. 623.14.
67. Marletta D., Criscione A., Bordonaro S. et al. Casein polymorphism in goat's milk // Lait. 2007. Vol. 87. P. 491-504.
68. Ворожко И.В., Скидан И.Н., Черняк О.О. и др. Современные тренды изучения полиморфизма генов, кодирующих белки козьего молока // Вопр. питания. 2016. Т. 85, № 5. С. 10-18.
69. de Kruif C.G., Huppertz T., Urban V.S. et al. Casein micelles and their internal structure // Adv. Colloid Interface Sci. 2012. Vol. 171-172. P. 36-52.
70. Horne D.S. Casein micelles as hard spheres: Limitations of the model in acidified gel formation. Colloids and Surfaces A // Physicochemi-cal and Engineering. 2003. Vol. 213. P. 255-263.
71. Haratifar S., Corredig M. Interactions between tea catechins and casein micelles and their impact on renneting functionality // Food Chem. 2014. Vol. 143. P. 27-32.
72. Anema S.G., de Kruif CG. Interaction of lactoferrin and lysozyme with casein micelles // Biomacromolecules. 2011. Vol. 12, N 11. P. 3970-3976.
73. Kost N.V., Sokolov O.Y., Kurasova O.B. et al. Beta-casomorphins-7 in infants on different type of feeding and different levels of psycho-motor development // Peptides. 2009. Vol. 30. P. 1854-1860.
74. Kroening T.A., Baxter J.H., Anderson S.A. et al. Concentrations and anti-Haemophilus influenzae activities of beta-casein phospho-forms in human milk // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1999. Vol. 28. P. 486-491.
75. Danielsson Niemi L., Hernell O., Johansson I. Human milk compounds inhibiting adhesion of mutans streptococci to host ligand-coated hydroxyapatite in vitro // Caries Res. 2009. Vol. 43. P. 171-178.
76. Liu B., Newburg D.S. Human milk glycoproteins protect infants against human pathogens // Breastfeed Med. 2013. Vol. 8. P. 354362.
77. Stromqvist M., Falk P., Bergst^m S. et al. Human milk kappa-casein and inhibition of helicobacter pylori adhesion to human gastric mucosa // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1995, Vol. 21. P. 288-296.
78. Chatterton D.E., Nguyen D.N., Bering S.B. et al. Anti-inflammatory mechanisms of bioactive milk proteins in the intestine of newborns // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2013. Vol. 45. P. 1730-1747.
79. Dallas D.C., Murray N.M., Gan J. Proteolytic systems in milk: Perspectives on the evolutionary function within the mammary gland and the Infant // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2015. Vol. 20, N 3-4. P. 133-147.
80. Khaldi N., Vijayakumar V., Dallas D.C. et al. Predicting the important enzymes in human breast milk digestion // J. Agric. Food Chem. 2014. Vol. 62, N 29. N 7225-7232.
81. van den Driessche M., Peeters K., Marien P. et al. Gastric emptying in formula-fed and breast-fed infants measured with the 13C-octa-noic acid breath test // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1999. Vol. 29. P. 46-51.
82. Billeaud C., Guillet J., Sandler B. Gastric emptying in infants with or without gastro-oesophageal reflux according to the type of milk // Eur. J. Clin. Nutr. 1990. Vol. 44, N 8. P. 577-583.
83. Thorkelsson T., Mimouni F., Namgung R. et al. Similar gastric emptying rates for casein- and whey-predominant formulas in preterm infants // Pediatr. Res. 1994. Vol. 36. P. 329-333.
84. Dewey K.G., Heinig M.J., Nommsen L.A. et al. Breast-fed infants are leaner than formula-fed infants at 1 y of age: the DARLING study // Am. J. Clin. Nutr. 1993. Vol. 57. P. 140-145.
85. Prentice P., Ong K.K., Schoemaker M.H. et al. Breast milk nutrient content and infancy growth // Acta Paediatr. 2016. Vol. 105, N 6. P. 641-647.
86. Michaelsen K.F., Greer F.R. Protein needs early in life and long-term health // Am. J. Clin. Nutr. 2014. Vol. 99, N 3. P. 718-722.
87. Haschke F., Grathwohl D., Detzel P. et al. Postnatal high protein intake can contribute to accelerated weight gain of infants and increased obesity risk // Nestle Nutr. Inst. Workshop Ser. 2016. Vol. 85. P. 101-109.
88. Alexander D.D., Yan J., Bylsma L.C. et al. Growth of infants consuming whey-predominant term infant formulas with a protein content of 1.8 g/100 kcal: a multicenter-pooled analysis of individual participant data // Am. J. Clin. Nutr. 2016. Vol. 104. P. 1083-1092.
89. Raiha N.C.R., Fazzolari-Nesci A., Cajozzo C., et al. Whey predominant, whey modified infant formula with protein/energy ratio of 1.8 g/100 kcal: adequate and safe for term infants from birth to four months // J. Pediat. Gastroenterol. Nutr. 2002, 35(3):275-81.
90. Hernell O. Human milk vs. cow's milk and the evolution of infant formulas. Nestle Nutrition Institute Workshop Series Padiatric Program. 2011. Vol. 67. P. 17-28.
91. Socha P., Grote V., Gruszfeld D. et al. Milk protein intake, the metabolic-endocrine response, and growth in infancy: data from a randomized clinical trial // Am. J. Clin. Nutr. 2011; Vol. 94 (6 Suppl.). P. 1776-1784.
92. Nilsson N., Holst J.J., Bjorck I.M. Metabolic effects of amino acid mixtures and whey protein in healthy subjects: studies using glucose-equivalent drinks // Am. J. Clin. Nutr. 2007. Vol. 85, N 4. P. 996-1004.
93. Hara K., Yonezawa K., Weng Q.P. et al. Amino acid sufficiency and mTOR regulate p70 S6 kinase and eIF-4E BP1 through a common effector mechanism // J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273, N 23. P. 14484-14494.
94. Avruch J., Long X., Ortiz-Vega S. et al. Amino acid regulation of TOR complex 1 // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 296, N 4. P. 592-602.
95. Gill B.D., Indyk H.E., Woollard D.C. Current Methods for the analysis of selected novel nutrients in infant formulas and adult nutritionals // J. AOAC Int. 2016. Vol. 99, N 1. P. 30-41.
96. Green Corkins K., Shurley T. What's in the bottle? A review of infant formulas // Nutr. Clin. Pract. 2016. pii: 0884533616669362.
97. West C.E., Kvistgaard A.S., Peerson J.M. et.al. Effects of osteo-pontin-enriched formula on lymphocyte subsets in the first six months of life: A randomized controlled trial // Pediatr. Res. 2017. doi: 10.1038/pr.2017.77.
References
1. Haschke F., Haiden N., Detzel P., et al. Feeding patterns during the first 2 years and health outcome. Ann Nutr Metab. 2013; 62 (Suppl. 3): 16-25.
2. Bowatte G., Tham R., Allen K., et al. Breastfeeding and childhood acute otitis media: a systematic review and meta-analysis. Acta Paediatrica. 2015; 104 (467): 85-95.
3. Vos T., Barber R.M., Bell B., et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015, 386 (9995): 743-800.
4. Horta B.L., Loret de Mola C., Victora C.G. Long-term consequences of breastfeeding on cholesterol, obesity, systolic blood pressure and type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Acta Paediatrica. 2015; 104 (467): 30-7.
5. Peres K.G., Cascaes A.M., Nascimento G.G., et al. Effect of breastfeeding on malocclusions: a systematic review and meta-analysis. Acta Paediatrica. 2015; 104 (467): 54-61.
6. Tham R., Bowatte G., Dharmage S., et al. Breastfeeding and the risk of dental caries: a systematic review and meta-analysis. Acta Paedi-atrica. 2015; 104 (467): 62-84.
7. Owen C.G., Martin R.M., Whincup P.H., et al. Does breastfeeding influence risk of type 2 diabetes in later life? A quantitative analysis of published evidence. Am J Clin Nutr. 2006; 84 (5): 1043-54.
8. Melnik B.C. The potential mechanistic link between allergy and obesity development and infant formula feeding. Allergy Asthma Clin Immunol. 2014; 10 (1): 37.
9. Jones G., Steketee R.W., Black R.E., et al. How many child deaths can we prevent this year? Lancet. 2003; 362: 65-71.
10. Lucas A., Cole T.J. Breast milk and neonatal necrotising enterocolitis. Lancet. 1990; 336 (8730): 1519-23.
11. Sullivan S., Schanler R.J., Kim J.H., et al. An exclusively human milk-based diet is associated with a lower rate of necrotizing enterocolitis than a diet of human milk and bovine milk-based products. J Pediatr. 2010; 156 (4): 562-7.
12. Herrmann K., Carroll K. An exclusively human milk diet reduces necrotizing enterocolitis. Breastfeed Med. 2014; 9 (4): 184-90.
13. Syahrir L., Fadlyana E., Effendi S.H. Comparison of language and visual-motor developments between exclusively and non-exclusive-ly breastfed infants through cognitive adaptive test/clinical linguistic and auditory milestone scale. Paediatr Indones. 2009; 49: 337-41.
14. Holmes A.P., Schmidlin H.N., Kurzum E.N. Breastfeeding considerations for mothers of infants with neonatal abstinence syndrome. Pharmacotherapy. 2017. doi: 10.1002/phar.1944. [Epub ahead of print]
15. Zakharova I.N., Lykina E. Consequences of improper infant feeding. Voprosy sovremennoy pediatrii [Current Pediatrics]. 2007; 6 (1): 40-46. (in Russian)
16. Kon' I.Ya, Shilina N.M., Gmoshinskaya M.V. Breast feeding and obesity: new aspects of the problem. Pediatriya. Zhurnal imeni G.N. Speranskogo [Pediatria. Journal named after G.N. Speransky]. 2016; 95 (4): 92-7. (in Russian)
17. Koletzko B., Symonds M.E., Olsen S.F. Programming research: where are we and where do we go from here? Am J Clin Nutr. 2011; 94: 2036-43.
18. Ong K.K., Loos R.J. Rapid infancy weight gain and subsequent obesity: systematic reviews and hopeful suggestions. Acta Paediatr. 2006; 95 (8): 904-8.
19. Gale G., Logan R.M., Santhakumaran S., et al. Effect of breastfeeding compared with formula feeding on infant body composition: a systematic review and meta-analysis. AJCN. 2012; 95: 656-69.
20. Koletzko B., Chourdakis M., Grote V., et al. Regulation of early human growth: impact of long-term health. Ann Nutr Metab. 2014; 65 (2-3): 101-9.
21. Brands B., Demmelmair H., Koletzko B., et al. How growth due to infant nutrition influences obesity and later disease risk. Acta Pae-diatr. 2014; 103 (6): 578-85.
22. Verduci E., Banderali G., Barberi S., et al. Epigenetic effects of human breast milk. Nutrients. 2014; 6 (4): 1711-24.
23. Kale A., Deardorff J., Lahiff M., et al. Breastfeeding versus formula-feeding and girls' pubertal development // Matern Child Health J. 2015; 19 (3): 519-27.
24. Ortega-GarcHa J.A., Olano-Soler H.A., MartHnez-Alvarez A., et al. Breastfeeding duration and anogenital distance in 2-year-old infants // Breastfeed Med. 2016, 11: 350-5.
25. Chowdhury R., Sinha B., Sankar M.J., et al. Breastfeeding and maternal health outcomes: a systematic review and meta-analysis. Acta Paediatrica. 2015; 104: 96-113.
26. Subcommittee on Nutrition During Lactation Committee on Nutritional Status During Pregnancy and Lactation Food and Nutrition Board Institute of Medicine National Academy of Sciences Nutrition during lactation. Chapter 6. Milk composition. Institute of Medicine (US) Committee on Nutritional Status During Pregnancy and Lactation. Washington (DC): National Academies Press, US, 1991. 326 p.
27. Tutelyan V.A., Kon' I.Ya., Kaganov B.S. Nutrition for healthy and sick children: a guide for physicians. 7th ed. Moscow; 2013: 261 p. (in Russian)
28. Michaelson K.F. Am J Clin Nutr. 1994; 59: 600-61.
29. Nommsen L.A., Lovelady C.A., Heinig M.J., et al. Determinants of energy, protein, lipid, and lactose concentrations in human milk during the first 12 mo of lactation: the DARLING Study. Am J Clin Nutr. 1991, 53 (2): 457-65.
30. Ballard O., Morrow A.L. Human milk composition. Pediatr Clin North Am. 2013, 60 (1): 49-74.
31. Longini M., Tataranno M.L., Proietti F., et al. A metabolomic study of preterm and term human and formula milk by proton MRS analysis: Preliminary results. J Matern Neonatal Med. 2014; 27: 27-33.
32. Marincola F.C., Noto A., Caboni P., et al. metabolomic study of preterm human and formula milk by high resolution NMR and
GC/MS analysis: Preliminary results. J Matern Neonatal Med. 2012; 25: 62-7.
33. Beck K.L., Weber D., Phinney B.S., et al. Comparative proteomics of human and macaque milk reveals species-specific nutrition during postnatal development. J Proteome Res. 2015; 14 (5): 2143-57.
34. Fouche C., van Niekerk E., du Plessis L.M. Differences in breast milk composition of HIV-infected and HIV-uninfected mothers of premature infants: effects of antiretroviral therapy. Breastfeed Med. 2016, 11: 455-60.
35. Grote V., Verduci E., Scaglioni S., et al. Breast milk composition and infant nutrient intakes during the first 12 months of life. Eur J Clin Nutr. 2016; 70: 250-6.
36. Bachour P., Yafawi R., Jaber F., et al. Effects of smoking, mother's age, body mass index, and parity number on lipid, protein, and secretory immunoglobulin a concentrations of human milk. Breastfeed. Med. 2012; 7: 179-88.
37. Kugananthan S., Gridneva Z., Lai C.T., et al. Associations between maternal body composition and appetite hormones and macronutri-ents in human milk. Nutrients. 2017; 9 (3): 252.
38. Agostoni C., Scaglioni S., Ghisleni D., et al. How much protein is safe? Int J Obes. 2005; 29 (Suppl. 2): 8-13.
39. Raiha N.C.R. Nutritional proteins in milk and the protein requirement of normal infants. Pediatrics. 1985; 75: 136-41.
40. Raiha N.C.R. Protein content of human milk, from colostrum to mature milk. In: Raiha N.C.R., eds. Protein metabolism during infancy. Nestle Nutrition Workshop Series. Vol. 33. New York: Raven Press; 1994: 87-99.
41. Lonnerdal B. Nutritional and physiologic significance of human milk proteins. Am J Clin Nutr. 2003; 77 (6): 1537-43.
42. Davidson L.A., Lonnerdal B. Persistence of human milk proteins in the breast-fed infant. Acta Paediatr Scand. 1987; 76: 733-40.
43. Kulski J.K., Hartmann P.E. Changes in body composition during the initiation of lactation. Aust J Exp Bio Med Sci. 1981; 59: 101-14.
44. Lonnerdal B., Erdmann P., Thakkar S.K., et al. Longitudinal evolution of true protein, amino acids and bioactive proteins in breast milk: a developmental perspective. J Nutr Biochem. 2016; 41: 1-11.
45. Feng P., Gao M., Holley T., et al. Amino acid composition and protein content of mature human milk from nine countries. Food Nutr Res. 2016; 60: 31042.
46. Melnik B.C. Excessive leucine-mTORC1-signalling of cow milk-based infant formula: The missing link to understand early childhood obesity. J Obes. 2012; 2012: 197653.
47. Melnik B.C. Milk-nutrient system of mammalian evolution promoting mTORC1-dependent translation. Int J Mol Sci. 2015; 16 (8): 17048-87.
48. De Luca A., Hankard R., Alexandre-Gouabau M.C., et al. Higher concentrations of branched-chain amino acids in breast milk of obese mothers. Nutrition. 2016; 32 (11-12): 1295-8.
49. Lonnerdal B. Effect of maternal dietary intake on human milk composition. J Nutr. 1986; 116: 499-513.
50. Yuhas B., Pramuk K., Lien E.L. Human milk fatty acid composition from nine countries varies most in DHA. Lipids. 2006; 41: 851-8.
51 Canfield L.M., Clandinin M.T., Davies D.P., et al. Multinational study of major breast milk carotenoids of healthy mothers. Eur J Nutr. 2003; 42: 133-41.
52. Skidan I.N., Gulyaev A.E., Kaznacheev K.S. Milk fat globules, as determinants of the nutritional and biological value of goat milk. Voprosy pitaniya [Problems of Nutrition]. 2015; 84 (2): 81-95. (in Russian)
53. Lonnerdal B. Bioactive proteins in human milk: health, nutrition, and implications for infant formulas. J Pediatr. 2016, 173: 4-9.
54. Duggan C., Watkins J.B., Walker W.A. Nutrition in pediatrics: basic science, clinical applications. BC Decker Inc; 2008: 923 p.
55. Kunz C., Lonnerdal B. Re-evaluation of the whey protein/casein ratio of human milk. Acta Paediatr. 1992; 81: 107-12.
56. Lonnerdal B. Digestibility and absorption of protein in infants. In: Raiha N.C.R., ed. Protein Metabolism During Infancy. Raven Press, 1994; Vevey 33: 53-65.
57. Lonnerdal B., Lien E. Nutritional and physiologic significance of alpha-lactalbumin in infants. Nutr Rev. 2003; 61: 295-305.
58. Matangkasombut P., Padungpak S., Thaloengsok S., et al. Detection of ß-lactoglobulin in human breast-milk 7 days after cow milk ingestion. Paediatr Int Child Health. 2017; 22: 1-5.
59. Anema S.G, de Kruif C.G. Interaction of lactoferrin and lysozyme with casein micelles. Biomacromolecules. 2011; 12 (11): 3970-6.
60. Hall W.L., Millward D.J., Long S.J., et al. Casein and whey exert different effects on plasma amino acid profiles, gastrointestinal hormone secretion and appetite. Br J Nutr. 2003; 89 (2): 239-48.
61. Legrand D., Elass E., Pierce A., et al. Lactoferrin and host defence: an overview of its immuno-modulating and anti-inflammatory properties. Biometals. 2004, 17: 225-9.
62. Bullen J.J., Rogers H.J., Leigh L. Iron-binding proteins in milk and resistance to Escherichia coli infection in infants. Br Med J. 1972; 1: 69-75.
63. Yamauchi K., et al. Antibacterial activity of lactoferrin and a pepsin-derived lactoferrin peptide fragment. Infect Immun. 1993; 61 (2): 719-28.
64. Lonnerdal B. Biological roles of milk osteopontin. Curr Opin Clin Metab Care. 2016, 19 (3): 214-9.
65. Klaning E., Christensen B., Sorensen E.S., et al. Osteopontin binds multiple calcium ions with high affinity and independently of phos-phorylation status. Bone. 2014; 66: 90-5.
66. Lonnerdal B., Kvistgaard A.S., Peerson J., et al. Growth, nutrition and immune function of breast-fed infants and infants fed formula with added osteopontin. FASEB J. 2014; 28: 623.14.
67. Marletta D., Criscione A., Bordonaro S., et al. Casein polymorphism in goat's milk. Lait. 2007; 87: 491-504.
68. Vorozhko I.V., Skidan I.N., Chernyak O.O., et al. Modern trends in study of polymorphism of genes encoding goat's milk proteins. Voprosy pitaniya [Problems of Nutrition]. 2016; 85 (5): 10-8. (in Russian)
69. de Kruif C.G., Huppertz T., Urban V.S., et al. Casein micelles and their internal structure. Adv Colloid Interface Sci. 2012; 171-172: 36-52.
70. Horne D.S. Casein micelles as hard spheres: Limitations of the model in acidified gel formation. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering. 2003; 213: 255-63.
71. Haratifar S., Corredig M. Interactions between tea catechins and casein micelles and their impact on renneting functionality. Food Chem. 2014; 143: 27-32.
72. Anema S.G., de Kruif CG. Interaction of lactoferrin and lysozyme with casein micelles. Biomacromolecules. 2011; 12 (11): 3970-6.
73. Kost N.V., Sokolov O.Y., Kurasova O.B., et al. Beta-casomorphins-7 in infants on different type of feeding and different levels of psycho-motor development. Peptides. 2009; 30: 1854-60.
74. Kroening T.A., Baxter J.H., Anderson S.A., et al. Concentrations and anti-Haemophilus influenzae activities of beta-casein phosphoforms in human milk. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999; 28: 486-91.
75. Danielsson Niemi L., Hernell O., Johansson I. Human milk compounds inhibiting adhesion of mutans streptococci to host ligand-coated hydroxyapatite in vitro. Caries Res. 2009; 43: 171-8.
76. Liu B., Newburg D.S. Human milk glycoproteins protect infants against human pathogens. Breastfeed Med. 2013; 8: 354-62.
77. Stromqvist M., Falk P., Bergst^m S., et al. Human milk kappa-casein and inhibition of helicobacter pylori adhesion to human gastric mucosa. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1995; 21: 288-96.
78. Chatterton D.E., Nguyen D.N., Bering S.B., et al. Anti-inflammatory mechanisms of bioactive milk proteins in the intestine of newborns. Int J Biochem Cell Biol. 2013; 45: 1730-47.
79. Dallas D.C., Murray N.M., Gan J. Proteolytic systems in milk: Perspectives on the evolutionary function within the mammary gland and the Infant. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2015; 20 (3-4): 133-47.
80. Khaldi N., Vijayakumar V., Dallas D.C., et al. Predicting the important enzymes in human breast milk digestion. J Agric Food Chem. 2014; 62 (29): 7225-232.
81. van den Driessche M., Peeters K., Marien P., et al. Gastric emptying in formula-fed and breast-fed infants measured with the 13C-octa-noic acid breath test. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999; 29: 46-51.
82. Billeaud C., Guillet J., Sandler B. Gastric emptying in infants with or without gastro-oesophageal reflux according to the type of milk. Eur J Clin Nutr. 1990; 44 (8): 577-83.
83. Thorkelsson T., Mimouni F., Namgung R., et al. Similar gastric emptying rates for casein- and whey-predominant formulas in preterm infants. Pediatr Res. 1994; 36: 329-33.
84. Dewey K.G., Heinig M.J., Nommsen L.A., et al. Breast-fed infants are leaner than formula-fed infants at 1 y of age: the DARLING study. Am J Clin Nutr. 1993; 57: 140-5.
85. Prentice P., Ong K.K., Schoemaker M.H., et al. Breast milk nutrient content and infancy growth. Acta Paediatr. 2016; 105 (6): 641-7.
86. Michaelsen K.F., Greer F.R. Protein needs early in life and long-term health. Am J Clin Nutr. 2014; 99 (3): 718-22.
87. Haschke F., Grathwohl D., Detzel P., et al. Postnatal high protein intake can contribute to accelerated weight gain of infants and increased obesity risk. Nestle Nutr Inst Workshop Ser. 2016; 85: 101-9.
88. Alexander D.D., Yan J., Bylsma L.C., et al. Growth of infants consuming whey-predominant term infant formulas with a protein content of 1.8 g/100 kcal: a multicenter-pooled analysis of individual participant data. Am J Clin Nutr. 2016; 104: 1083-92.
89. Raiha N.C.R., Fazzolari-Nesci A., Cajozzo C., et al. Whey predominant, whey modified infant formula with protein /energy ratio of 1.8 g/100 kcal: adequate and safe for term infants from birth to four months. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002; 35 (3) :275-81.
90. Hernell O. Human milk vs. cow's milk and the evolution of infant formulas. Nestle Nutrition Institute Workshop Series Padiatric Program. 2011; 67: 17-28.
91. Socha P., Grote V., Gruszfeld D., et al. Milk protein intake, the metabolic-endocrine response, and growth in infancy: data from a randomized clinical trial. Am J Clin Nutr. 2011; 94 (6): 1776-84.
92. Nilsson N., Holst J.J., Bjorck I.M. Metabolic effects of amino acid mixtures and whey protein in healthy subjects: studies using glucose-equivalent drinks. Am J Clin Nutr. 2007; 85 (4): 996-1004.
93. Hara K., Yonezawa K., Weng Q.P., et al. Amino acid sufficiency and mTOR regulate p70 S6 kinase and eIF-4E BP1 through a common effector mechanism. J Biol Chem. 1998; 273 (23): 14484-94.
94. Avruch J., Long X., Ortiz-Vega S., et al. Amino acid regulation of TOR complex 1. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009, 296 (4): 592-602.
95. Gill B.D., Indyk H.E., Woollard D.C. Current Methods for the analysis of selected novel nutrients in infant formulas and adult nutritionals. J AOAC Int. 2016; 99 (1): 30-41.
96. Green Corkins K., Shurley T. What's in the bottle? A review of infant formulas. Nutr Clin Pract. 2016. pii: 0884533616669362.
97. West C.E., Kvistgaard A.S., Peerson J.M., et.al. Effects of osteopon-tin-enriched formula on lymphocyte subsets in the first six months of life: A randomized controlled trial. Pediatr Res. 2017. doi: 10.1038/ pr.2017.77.
