CC BY
28
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОВЫ
Бастионы варфарина, или о его месте в ряду оральных антикоагулянтов
Т. В. Павлова1- 2, Д. В. Дупляков1- 2
1 ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер»
2 ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»
Минздрава России
Антикоагулянты широко используются в современной медицине для профилактики тромботических и тромбо-эмболических осложнений. Первым препаратом этой группы для использования per os был варфарин. В настоящее время появились лекарственные средства нового поколения, однако в целом ряде случаев варфарин остается препаратом выбора. В первую очередь это касается больных с клапанной фибрилляцией предсердий и тяжелой хронической болезнью почек. Кроме того, у пациентов, длительно принимающих варфарин со стабильным терапевтическим эффектом, его замену следует считать нецелесообразной.
Ключевые слова:
антитромботическая терапия, варфарин, клапанная фибрилляция предсердий
Bastions of warfarin: its place among oral anticoagulants
T. V. Pavlova1,2, D. V. Duptyakov1 2 1 Samara Regional Clinical Cardiology Dispensary
2 Samara State Medical University
Anticoagulants are widely used in modern medicine for the prevention of thrombotic and thromboembolic complications. The first drug of this group was warfarin per os. Currently there are a lot of drugs of the new generation, but in many cases, warfarin is still the drug of choice. In particular this applies to patients with valvular atrial fibrillation and severe chronic renal disease. In addition for patients who taking warfarin for a long time with stable therapeutic effect, its replacement should be considered as unnecessary.
Keywords:
antithrombotic therapy, warfarin, valvular atrial fibrillation
Препараты, блокирующие процессы тромообра-зования, широко используются во всех областях современной медицины. Показаниями к их использованию являются лечение тромбозов и системных тромбоэмболических осложнений (ТЭО), а также их профилактика в ситуациях, сопровождающихся гиперактивацией системы гемостаза. Одними из первых антикоагулянтов, использующихся уже более 60 лет, являются антагонисты витамина К (АВК). Механизм их действия заключается в блокаде витамина К, активная форма которого участвует в заключительных стадиях синтеза факторов свертывания крови II, VII, IX и X, а также естественных антикоагулянтов протеина С (РгС) и протеина Б (РгБ). АВК блокируют фермент витамин К-редуктазу, восстанавливающую окисленную форму витамина К
в его активную форму. Нарушение активации витамина K сопровождается синтезом неактивных форм витамин K-зависимых факторов свертывания крови, способность которых к коагуляционным реакциям значительно снижена (PIVKA-протеины - Proteins, InducedinVitamin KAbsence). Развивается состояние гипокоагуляции, препятствующее образованию тромбина, формированию фибринового сгустка и, следовательно, развитию и про-грессированию тромбообразования.
Использование препаратов данной группы от практического врача требует понимания некоторых нюансов их механизма действия. Так, скорость снижения активности факторов свертывания крови под влиянием АВК неодинакова. Первым уменьшается активность F VII, T1/2 которого в плазме составляет 4-6 ч; затем - F IX и F X,
те
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
T1/2 которых равен 48 ч; последней снижается активность F II - примерно через 3-4 суток от начала приема препарата. В том же порядке происходит восстановление уровней факторов после отмены АВК: быстро нормализуется F VII, позже - F IX и F X, и только через несколько дней -F II. В настоящее время установлено, что для получения выраженного антитромботического эффекта первостепенное значение имеет снижение содержания в плазме именно F II. Поэтому при переводе больного с гепаринов на терапию АВК последние важно назначать за 4-5 дней до отмены гепарина. В противном случае возникает промежуток времени, в течение которого больной остается без антикоагулянтной защиты, что сопровождается усилением процессов тромбообразования.
Также при назначении АВК важно помнить, что уже в первые сутки лечения развивается выраженное снижение активности естественных физиологических антикоагулянтов - PrC и его кофактора PrS, что усиливает гиперкоагуляционное состояние в начале лечения с использованием АВК. Затем наступают стабилизация их активности и даже некоторое восстановление ее уровня, в то время как депрессия факторов свертывания крови сохраняется. Поэтому целесообразно избегать назначения АВК при тромбофилиях, обусловленных дефицитом указанных антикоагулянтов, а также при ДВС-синдроме, когда активность PrC иногда снижается до критического уровня.
Основной представитель АВК - варфарин - был зарегистрирован в России в 2001 г. С тех пор препарат активно используется в различных областях клинической медицины. Показания к его использованию в настоящее время достаточно широки. Они включают лечение и профилактику тромбозов и эмболий кровеносных сосудов в различных клинических ситуациях (острый и рецидивирующий венозный тромбоз, эмболия легочной артерии, преходящие ишемические атаки и инсульты, вторичная профилактика инфаркта миокарда и ТЭО после инфаркта миокарда, профилактика ТЭО у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца, профилактика послеоперационных тромбозов).
Однако успешное применение варфарина базируется на соблюдении определенных требований. Так, адекватная лечебная доза препарата должна подбираться на основании уровня показателей протромбинового времени (ПВ) в интерпретации международного нормализованного отношения (МНО), что требует грамотной организации лабораторного контроля. Практические врачи, применяющие варфарин в своей практике, должны помнить, что невозможность определения МНО является противопоказанием к использованию варфарина, так как именно МНО позволяет диагностировать состояние свертывающей системы крови. Повышение уровня МНО >3,0 опасно развитием геморрагических осложнений, снижение <2,0 свидетельствует об угрозе тромбообразования [1, 2].
Перед назначением варфарина следует тщательно собрать анамнез пациента, так как зачастую геморрагические осложнения развиваются не в связи с относительно высокими дозами АВК, а вследствие недооценки прогно-
стической важности имевшихся до этого эпизодов кровотечений или сопутствующих заболеваний. Предотвратить геморрагические осложнения можно только при правильной оценке факторов риска кровотечений с использованием шкалы HAS-BLED и своевременном лабораторном контроле терапии с использованием уровня МНО [3, 4].
Величина поддерживающей дозы варфарина и стабильность его гипокоагуляционного эффекта зависят от ряда врожденных и приобретенных факторов: особенностей питания и диеты, сопутствующей соматической патологии (в первую очередь заболевания печени и почек), приема других лекарственных средств, возраста пациента, полиморфизмов генов цитохрома Р 450 CYP2C9 и витамин K-эпоксидредуктазы (VKORC 1), обусловливающих повышенную или пониженную чувствительность к варфа-рину, регулярность приема препарата, адекватность лабораторного мониторинга.
Необходимость контроля всех вышеперечисленных факторов зачастую ограничивает использование варфа-рина в клинической практике. Согласно данным нескольких проспективных исследований, проведенных среди пациентов с ФП в США и в странах Европы, частота назначения варфарина практическими врачами составляет 5567% от необходимой [5-7], при этом целевых значений МНО достигают лишь 44% пациентов [8-10]. Согласно нашим данным, на амбулаторном этапе в данной клинической ситуации принимают варфарин только 28,7% пациентов, из них только у 43,5% значения МНО находятся внутри терапевтического диапазона.
В настоящее время у врачей появилась реальная альтернатива варфарину - новые пероральные антикоагулянты (НОАК): дабигатрана этаксилат, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан (зарегистрирован в США в 2015 г.). Показаниями к их применению являются профилактика системных ТЭО у пациентов с неклапанной ФП (дабигатрана этаксилат, ривароксабан, апиксабан), а также лечение тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и профилактика их рецидива (дабигатрана этаксилат, ривароксабан). Только для ривароксабана зарегистрировано такое показание к использованию, как профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома, протекавшего с повышением кардиоспецифи-ческих биомаркеров. Эдоксабан в настоящее время в России не зарегистрирован.
НОАК по механизму действия принципиально отличаются от варфарина: каждый из них избирательно ингибирует только один фактор свертывания крови: да-бигатран - F 11а (тромбин), ривароксабан, апиксабан, эдоксабан - F Ха. При этом НОАК являются прямыми ингибиторами F 11а и FХа, т.е. в отличие от гепаринов и фонда-паринукса для проявления антикоагулянтного действия им не требуется образовывать комплекс с антитромбином. Небольшие размеры молекул прямых ингибиторов Ха и IIa факторов позволяют инактивировать не только циркулирующие в крови F 11а и FХа, но и молекулы этих факторов, находящиеся на поверхности тромба, и тем самым ограничивать рост последнего. Кроме того, дабига-
Ф
КАРДИОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2015
77
$
тран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан в отличие от гепаринов не связываются с 4-м тромбоцитарным фактором, не являются антигенами и не вызывают иммунную тромбоцитопению.
Согласно результатам рандомизированных клинических исследований (РКИ), проведенных среди пациентов с неклапанной ФП [11-13], НОАК показали, как минимум, сопоставимую с варфарином эффективность в профилактике кардиоэмболического инсульта и системных эмбо-лий. При этом дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки достоверно превышал эффективность варфарина. Согласно опубликованным данным, НОАК показали преимущества перед варфарином по безопасности их использования -достоверно меньшую частоту внутричерепных и жиз-неугрожающих кровотечений. В популяции пациентов с венозными тромбозами и ТЭО в целом НОАК по эффективности и безопасности соответствуют варфарину, при этом они более просты в применении, что повышает качество жизни пациентов.
Принимая решение о назначении НОАК у пациентов с ФП, практические врачи должны четко понимать различие между понятиями клапанная и неклапанная ФП. Например, опрос, проведенный среди 500 итальянских врачей, показал, что только 57,1% кардиологов и 67,9% терапевтов считают, что определение этих терминов в современной медицинской литературе достаточно ясное и четкое [14]. Однако, согласно действующим клиническим рекомендациям, понятие «клапанная» относится к фибрилляции предсердий, развившейся у пациентов с имплантированными клапанами сердца (ИКС) или страдающих митральным стенозом [3, 15].
Выделение таких больных в особую группу обусловлено наличием у них доказанных различий в механизмах тромбообразования в полостях сердца в сравнении с другими формами ФП. Митральный стеноз, даже протекающий на фоне синусового ритма, ассоциируется с повышенным риском тромбоэмболических событий. При этом опасность тромбообразования значительно увеличивается при присоединении ФП [16]. Так, до начала использования антикоагулянтов лечении таких больных, 25% больных с митральным стенозом погибали от системных ТЭО [17, 18]. Согласно данным K.H. Olesen [19], при присоединении ФП 1/3 случаев ТЭО у больных с митральным стенозом развивается уже в течение первого месяца от момента ее начала, а еще 2/3 - в течение первого года. При этом другие формы поражения митрального клапана (миксоматозная дегенерация митрального клапана, болезнь Барлоу), проявляющиеся митральной недостаточностью, не сопровождаются повышенным риском тромбообразования, который в таких ситуациях сопоставим с частотой ТЭО на фоне изолированной ФП [20, 21].
Пациенты с ИКС требуют длительного (пожизненного) использования антикоагулянтов даже на фоне синусового ритма [22]. Наличие инородной поверхности способствует активации тромбоцитов и факторов свертывания крови с последующим образованием сети фибрина и формированием тромботических масс на поверхности искусственного клапана [23]. При отсутствии антикоагулянтной те-
рапии в среднем частота ТЭО составляет 4% в год. Риск ТЭО у пациентов с ИКС в митральной позиции примерно в 2 раза выше, чем у больных с ИКС в аортальной позиции [24]. На фоне терапии АВК частота системных ТЭО, в первую очередь инсультов, снижается до 0,7-1,0% и до 2,2% при использовании аспирина [24, 25].
Учитывая различные механизмы тромбообразования, наличие митрального стеноза или ИКС было критерием исключения при проведении РКИ с новыми оральными антикоагулянтами. Тем не менее после получения обнадеживающих результатов по профилактике ТЭО у пациентов с неклапанной ФП в исследовании RE-LY, было инициировано РКИ RE-ALIGN, в которое было включено 252 пациента, перенесших имплантацию ИКС в митральной или аортальной позиции.
Цель данного исследования - сопоставить эффективность и безопасности антикоагулянтной профилактики дабигатрана этаксилатом и варфарином. 168 пациентов были рандомизированы к приему дабигатрана, 84 - варфарина. По основным исходным характеристикам группы были сравнимы между собой. Выбор дозы дабигатрана этаксилата (150, 220 или 300 мг/сут) базировался с учетом почечной функции [15]. Исходная доза дабигатра-на составила 150 мг у 15% пациентов, 220 мг - у 54%, 300 мг - у 31%. У 24% пациентов доза была впоследствии увеличена, у 8% препарат был отменен в связи с недостижением требуемой концентрации на максимальной дозе. Исследование RE-ALIGN было прекращено досрочно, так как частота тромбоэмболических и геморрагических осложнений была достоверно выше в группе приема да-бигатрана этаксилата. Так, ишемические эпизоды были отмечены у 5% пациентов, принимавших НОАК, и ни у одного пациента в группе варфарина; большие кровотечения были зарегистрированы у 4% и 2% больных соответственно [15]. Скорее всего, причина таких результатов заключается в различном механизме действия варфарина и дабигатрана этаксилата: АВК ингибирует несколько факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), оказывая блокирующее влияние и на внешний, и на внутренний, и на общий путь свертывания крови, в то время как дабигатрана этаксилат ингибирует только тромбин, что не приводит к комплексному воздействию на систему гемостаза [26-28].
Таким образом, в настоящее время пациенты с ИКС и митральным стенозом как на фоне ФП, так и на фоне синусового ритма с целью антикоагулянтной профилактики должны использовать только варфарин.
Неклапанная ФП также достаточно часто требует назначения именно варфарина. Если говорить об особых категориях пациентов, при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина - <15 мл/мин) его приоритет неоспорим.
Нельзя считать целесообразной замену варфарина на другой антитромботический препарат, если его гипо-коагуляционный эффект стабилен, а доза не изменяется в течение многих месяцев и даже лет. Подтверждает это исследование SPORTIF, включавшее 3566 пациентов, которое показало, что у пациентов, МНО которых нахо-
78
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
дится в границах терапевтического диапазона, отмечен не только достоверно более низкий риск развития тромбозов и геморрагий, но и снижение частоты смертельных исходов [29]. В другом исследовании D.M. Witt и соавт. [30] оценивали безопасность длительного использования варфарина у 2504 пациентов. Больные были разделены на 2 группы. МНО у представителей 1-й группы в течение не менее 6 мес соответствовало целевым значениям, при этом доза препарата не изменялась; больным 2-й группы для поддержания МНО требовалось измене-
ние дозы варфарина один или более раз. Авторы установили, что в стабильной группе частота геморрагических осложнений была в 3 раза меньше.
Таким образом, несмотря на разработку и внедрение в клиническую практику инновационных антикоагулянт-ных препаратов, в определенных ситуациях использование варфарина более предпочтительно. Более того, в современной экономической ситуации антикоагулянтная терапия с применением варфарина является наиболее доступной стратегией лечения и профилактики ТЭО.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Павлова Татьяна Валентиновна - доктор медицинских наук, профессор кафедры кардиологии и кардиохирургии ИПО ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: [email protected]
Дупляков Дмитрий Викторович - доктор медицинских наук, заместитель главного врача Самарского областного клинического кардиологического диспансера, профессор кафедры кардиологии и кардиохирургии ИПО ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Hylek E.M., Singer D.E. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin // Ann. Intern. Med. 1994. Vol. 120. P. 897-902.
2. Hylek E.M., Skates S.J., Sheehan M.A., Singer D.E. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 335. P. 540-546.
3. Management of atrial fibrillation. ESC Practice Guidelines, 2012.
4. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации Российского кардиологического общества. М., 2012.
5. Go A.S., Hylek E.M., Chang Y. et al. Anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation: how well do randomized trials translate into clinical practice? // JAMA. 2003. Vol. 290. P. 2685-2692.
6. Nieuwlaat R., Capucci A., Camm A.J. et al. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC member countries: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26. P. 2422-2434.
7. Birman-Deych E., Radford M.J., Nilasena D.S., Gage B.F. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation // Stroke. 2006. Vol. 37. P. 1070-1074.
8. Kalra L., Yu G., Perez I. et al. Prospective cohort study to determine if trial efficacy of anticoagulation for stroke prevention in atrial fibrillation translates into clinical effectiveness // BMJ. 2000. Vol. 220. P. 1236-1239.
9. Samsa G.P., Matchar D.B., Goldstein L.B. et al. Quality of anticoagulation management among patients with atrial fibrillation: results of a review of medical records from 2 communities // Arch. Intern. Med. 2000. Vol. 160. P. 967-973.
10. Matchar D.B., Samsa G.P., Cohen S.J. et al. Improving the quality of anticoagulation of patients with atrial fibrillation in managed care organizations: results of the managing anticoagulation services trial // Am. J. Med. 2002. Vol. 113. P. 42-51.
11. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 1139-1151.
КАРДИОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2015
12. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonval.vul.ar atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. P. 883-891.
13. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. P. 981-992.
14. Molteni M., Polo Friz H., Primitz L., Marano G. et al. The definition of valvular and non-valvular atrial fibrillation: results of aphysicians' survey // Europace. 2014. doi:10.1093/europace/euu178.
15. Ageno W., Gallus A.S., Wittkowsky A., Crowther M. et al. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th ed.: College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012. Vol. 141 (2 Suppl). P. e44S-e88S.
16. Halperin J.L., Hart R.G. Atrial fibrillation and stroke: new ideas, persisting dilemmas // Stroke. 1988. Vol. 19. P. 937-941.
17. Wood P. An appreciation of mitral stenosis: II. Investigations and results // Br. Med. J. 1954. Vol. 1. P. 1113-1124.
18. Rowe J.C., Bland E.F., Sprague H.B., White P.D. The course of mitral stenosis without surgery: ten- and twenty-year perspectives // Ann. Intern. Med. 1960. Vol. 52. P. 741-749.
19. Olesen K.H. The natural history of 271 patients with mitral stenosis under medical treatment // Br. Heart J. 1962. Vol. 24. P. 349-357.
20. Nakagami H., Yamamoto K., Ikeda U., Mitsuhashi T. et al. Mitral regurgitation reducesthe risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation // Am. Heart J. 1998. Vol. 136. P. 528-532.
21. Gilon D., Buonanno F.S., Joffe M.M., Leavitt M. et al. Lack of evidence of an association between mitral-valve prolapse and stroke in young patients // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 341. P. 8-13.
22. Salem D.N., O'Gara P.T., Madias C., Pauker S.G. Valvular and structural heart disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. 8th ed. // Chest. 2008. Vol. 133. P. 593S-629S.
23. Breithardt G., Baumgartner H., Berkowitz S.D., Hellkamp A.S. et al.; for the ROCKETAF Steering Committee & Investigators. Clinical char-
79
acteristics and outcomes with rivaroxaban vs warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation but underlying native mitral and aortic valve disease participating in the ROCKET AF trial // Eur. Heart J. 2014. Dec. 14. Vol. 35, N 47. P. 3377-3385.
24. Cannegieter S.C., Rosendaal F.R., Briet E. Thromboembolic and bleeding complications in patients with mechanical heart valve prostheses // Circulation. 1994. Vol. 89. P. 635-641.
25. Kontozis L., Skudicky D., Hopley M.J., Sareli P. Long-term follow-up of St. Jude Medical prosthesis in a young rheumatic population using low-level warfarin anticoagulation: an analysis of the temporal distribution of causes of death // Am. J. Cardiol. 1998. Vol. 81. P. 736-739.
26. Olesen K.H. The natural history of 271 patients with mitral stenosis under medical treatment // Br. Heart J. 1962. Vol. 24. P. 349-357.
27. De Caterina R., Husted S., Wallentin L., Andreotti F. et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes: ESC Working Group on Thrombosis-Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 59. P. 1413-1425.
28. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Brueckmann M., Granger C.B. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369. P. 1206-1214.
29. White H.D., Gruber M., Feyzi J. et al. Comparison of outcomes among patients randomized to warfarin therapy according to anticoagulant control: results from SPORTIF III and V // Arch. Intern. Med. 2007. Vol. 167. P. 239-245.
30. Witt D.M., Delate T., Clark N.P. et al. Outcomes and predictors of very stable INR control during chronic anticoagulation therapy // Blood. 2007. Vol. 114. P. 952-956.
#
80
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
