CC BY
148
h
Азитромицин: обоснованность применения в терапии
различной
инфекционной
патологии
С.Д. Митрохин
Городская клиническая онкологическая больница № 62, Москва
Ключевые слова: инфекционные заболевания, азитромицин.
Введение
Макролиды, наряду с бета-лактамами и фтор-хинолонами, по-прежнему, остаются одними из наиболее часто назначаемых антибиотиков в амбулаторной практике.
В первую очередь их назначают для терапии вне-больничных бактериальных респираторных инфекций, что обусловлено рядом их клинико-фармакологических особенностей, прежде всего, активностью в отношении большинства респираторных патогенов, включая «атипичных» возбудителей, хорошей переносимостью и наличием особых не антимикробных свойств, характерных исключительно для препаратов этого класса [42].
Первым представителем макролидов является эритромицин, созданный ещё в 1952 г. Термин «новые макролиды» стал использоваться в начале 1990 гг. после введения в клиническую практику таких препаратов, как азитромицин и кларитроми-цин. Важной вехой в истории этого класса антибиотиков стало появление в 1988 г. азитромицина, что связано с рядом его уникальных фармакокинетических и фармакодинамических свойств [8].
Клиническая фармакология азитромицина
Азитромицин является полусинтетическим антибиотиком, первым представителем подкласса азалидов, несколько отличающихся по структуре от классических макролидов. Получен путём включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода. Кольцо превращается в 15-атомное, переставая при этом быть лак-тонным. Данная структурная перестройка обусловливает значительное повышение кислотоустойчи-вости препарата - в 300 раз по сравнению с эритромицином [17].
Кроме повышенной устойчивости к действию соляной кислоты, азитромицин, по сравнению с эритромицином, имеет улучшенные фармакокинетические свойства и более широкий спектр антимикробной активности. В частности, азитроми-цин способен в большей степени, чем эритромицин, проникать через клеточную оболочку гра-мотрицательных микроорганизмов и проявлять более выраженную активность против H. influenzae, а также действовать на некоторых представителей семейства Enterobacteriaceae.
По механизму действия азитромицин аналогичен другим макролидным антибиотикам. Основной точкой приложения является SOS-субъединица рибосомы, взаимодействуя с которой макролиды нарушают синтез белка, опосредованный мРНК. Мак-ролиды оказывают бактериостатическое действие, однако в определённых условиях в отношении некоторых микроорганизмов могут проявлять бактерицидный эффект. Указанное свойство наиболее выражено у азитромицина за счёт создания более высоких внутриклеточных концентраций [43].
Спектр активности и проблемы резистентности
Грамположительные кокки. Азитромицин в 2-4 раза уступает эритромицину по активности in vitro против стафилококков и стрептококков, включая S. pneumoniae, S. pyogenes и метицилли-ночувствительные штаммы S. aureus. Стрептококки и стафилококки, устойчивые к эритромицину резистентны к азитромицину. Азитромицин, также как и эритромицин, практически не действует на большинство штаммов энтерококка.
Грамотрицательные кокки. Азитромицин значительно превосходит эритромицин по действию на N. gonorrhoeae и M. catarrhalis.
Грамотрицательные палочки. Азитромицин является самым активным среди макролидов против H. lnfluenzae, включая бета-лактамазопроду-цирующие штаммы. По эффективности в отношении данного патогена он в 2-8 раз превосходит эритромицин.
По сравнению с эритромицином азитромицин несколько лучше действует на Legionella spp;
H. ducreyi, Campylobacter spp., E. corrodens и P. multocida [24], а его активность против В. реЛш-sis такая же, как у эритромицина.
Азитромицин превосходит кларитромицин по активности против Bartonella spp., которые играют этиологическую роль при болезни «кошачьих царапин» и бациллярном ангиоматозе [56].
Уникальной особенностью азитромицина является то, что он, в отличие от эритромицина и других макролидов, способен действовать in vitro на отдельных представителей семейства Enterobacteriaceae, таких как кишечная палочка, шигеллы и, в меньшей степени, сальмонеллы. К азитромицину нечувствительны Pseudomonas spp. и Acineto-bacter spp. [46].
Хламидии, микоплазмы. По активности против хламидий, микоплазм и уреаплазм отличий между азитромицином и эритромицином почти не отмечается.
Спирохеты. Азитромицин в большей степени, чем эритромицин, активен против B. burgdorferi, которые вызывают болезнь Лайма [42]. По действию на T. pallidum оба антибиотика практически равноценны.
Риккетсии. Азитромицин превосходит кларит-ромицин по активности против С. burnetii - рик-кетсий, вызывающих атипичную пневмонию [3O].
Атипичные микобактерии. Так же, как и кла-ритромицин, азитромицин действует на внутриклеточный комплекс M. avium, обладающий природной устойчивостью к эритромицину [57].
Простейшие. В отличие от эритромицина азитромицин активен против T. gondii, причём действует и на цисты [13]. В экспериментальных исследованиях выявлено, что азитромицин действует на Cryptosporidium spp. [48].
Постантибиотический эффект
Азитромицин проявляет постантибиотический эффект и постантибиотический суб-МПК эффект против таких микроорганизмов, как S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae, L. pneumophila. При-
Ln
I
ro
I ТЕРАПИЯ АЗИТРОМИЦИНОМ
чём, по продолжительности постантибиотическо-го эффекта у гемофильной палочки и легионеллы он превосходит кларитромицин [21, 44].
Развитие вторичной резистентности к макроли-дам осуществляется за счёт двух основных механизмов:
1. Модификация мишени действия:
• метилирование рибосом, обусловленное наличием у бактерий особых erm2-генов, ответственных за синтез белков-метилаз, которые вызывают диметилирование аденина 50S^6^ единицы рибосомы, что нарушает связывание макролидов с мишенью действия;
• мутации в рРНК;
• мутации в рибосомальных белках L4, L16, 22.
2. Активное выведение (эффлюкс) антибиотика из
микробной клетки за счёт протонной помпы,
кодируемой генами mefA и mefE.
Показано, что уровень резистентности к мак-ролидам, в т. ч. и региональный, напрямую зависит от частоты их применения. Однако клинически значимая резистентность к макролидам (включая азитромицин) среди М. catarrhalis, M. pneumoniae, С. pneumoniae и L. pneumophila в настоящее время отсутствует [12].
В отношении возбудителей респираторных инфекций одной из основных проблем является устойчивость к макролидам пневмококков, существенный рост которой отмечен ещё в начале 1990 гг. Уровни резистентности пневмококков колеблются в зависимости от региона и составляют от 1-4 % (Швеция, Нидерланды и др.) до 80 % (Гонконг, Сингапур, Испания, Франция и др.) [25].
Следует подчеркнуть, что в РФ проблема резистентности пневмококков к макролидам не является актуальной - количество устойчивых к азитромици-ну микроорганизмов находится в пределах 6 %, что приблизительно соответствует уровню резистентности к кларитромицину и эритромицину [29].
Неантимикробная активность
Влияние на нейтрофилы. Многие экспериментальные и клинические исследования показали, что макролиды, в частности азитромицин, способны оказывать противовоспалительное, иммуномодулирующее и мукорегулирующее действие. Эти свойства связаны с модулирующим влиянием макроли-дов на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг, апоптоз ней-трофилов. Под влиянием макролидов уменьшается образование высокоактивных соединений кислорода, в первую очередь NO, которые способны повреждать клетки и ткани. Воздействуя на клеточное звено иммунной системы, макролиды ингибируют синтез и секрецию провоспалительных (интерлейкины: 1, 6, 8, фактор некроза опухоли альфа), усиливая выработку противовоспалительных цитокинов (интерлейкины: 2, 4, 10). Азитромицин, в отличие от некоторых других макролидов, уже на раннем этапе способен подавлять продукцию интерлейкина-8, трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов и моноцитов. Кроме того, имеет место дополнительное опосредованное действие азитромицина, проявляющееся в замедлении миграции лейкоцитов за счёт подавления специальной киназы, осуществляющей диапедез. Азитромицин имеет наибольшую степень проникновения в полиморфноядерные нейтрофилы и значительно дольше задерживается в них, что в большей степени способствует фагоцитозу и анти-инфекционной защите [43, 54].
Фармакокинетика
После приёма 0,5 г азитромицина площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-вре-
Таблица 1. Фармакокинетические параметры азитромицина при курсовом применении [1-3]
Параметр Дни
1-й 5-й
Cmax, МКГ/МЛ 0,41 0,24
Ттах, часы 2,50 3,20
ПФК0-24, мг х ч/л 2,60 2,10
Cmin, мкг/мл 0,05 0,05
Экскреция с мочой, % от дозы 4,50 6,50
мя» ПФКо-72 составляет 4,3 мг х ч/л, максимальная концентрация в сыворотке (Стах) - 0,5 мкг/мл, время для достижения максимальной сывороточной концентрации (Ттах) - 2,2 часа. Фармакокинетические параметры при назначении азитромицина по схеме 0,5 г в 1-й день, затем по 0,25 г - со 2-го по 5-й день приведены в таблице 1.
Биодоступность азитромицина при приёме внутрь составляет 38 %. При приёме капсул пища снижает величину Стах на 52, а ПФК - на 43 %. При приёме оральной суспензии Стах под влиянием пищи снижается на 56 %, но величина ПФК при этом существенно не меняется. Антациды, содержащие соли магния и алюминия, также уменьшают Стах. Поэтому азитромицин следует принимать за час до или через 2 часа после приёма пищи или антацидов [9].
Процент связывания азитромицина с белками плазмы напрямую зависит от его концентрации в сыворотке: 51 % при 0,02 мкг/мл, до 7 % при
2 мкг/мл. После приёма внутрь азитромицин создает высокие концентрации в тканях, значительно превышающие плазменные (табл. 2). Объём распределения составляет 31,1 л/кг [9].
Азитромицин лишь частично метаболизирует-ся в печени. Выводится преимущественно в активной форме через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Около 6 % принятой дозы экскретируется в неизменённом виде с мочой. Период полувыве-дения составляет в среднем 68 часов [9].
Профиль безопасности
Макролиды - один из самых безопасных классов антибиотиков. Крупнейшее исследование безопасности азитромицина, проведённое [26], включало 6600 пациентов (42 % женщин, 58 % мужчин; 61 % старше 16 лет). Нежелательные явления (НЯ) были отмечены у 15,4 % пациентов, причём в основном (12,6 %) со стороны ЖКТ. Менее чем в 1,5 % случаев отмечались симптомы со стороны нервной системы, сердечно-сосудистой системы, кожи, печени. Азитромицин хорошо переносился как молодыми, так и пожилыми пациентами. Из всех НЯ 64 % были лёгкой, 30 % - среднетяжёлой и 6 % - тяжёлой степени. Отмечались также клинически незначимые отклонения уровней лейкоцитов, гемоглобина, тромбоцитов, креа-тинина, мочевины, калия и кальция [26, 43].
Общая частота НЯ при приёме азитромицина у детей не превышает 9 %, при этом более половины из них (5,3 %) также представлены симптомами со стороны ЖКТ: диарея - 1-6 %, боли в животе - 1-4 %, тошнота - 0,5-2 %, рвота - 1-6 % [47]. По безопасности применения у беременных азит-
Таблица 2. Тканевые концентрации азитромицина [1-4]
Ткань/жидкость Время после дозы, часы Сткань/жидкость Сплазма Сткань/жидкость /Сплазма
Кожа 72-96 0,4 0,012 35
Лёгкие 72-96 4,0 0,012 > 100
Мокрота 2-4 1,0 0,640 2
Мокрота 10-12 2,9 0,100 30
Миндалины 9-18 4,5 0,030 > 100
Миндалины 180 0,9 0,006 > 100
Таблица 3. Эффективность азитромицина при инфекциях верхних отделов дыхательных путей у взрослых [5]
Инфекция Сравнение препаратов Режим дозирования Дизайн исследования Число больных Клиническая эффективность, % Бактериологическая эффективность, %
С АЗИТ 500 мг 250 мг* (5)** ОР 24 87,5 нд
ЭРИТ 500 мг х 4 р. д. (10) 18 66,7*** нд
ТФ, ОСО, С АЗИТ 500 мг х 1 р. д. (3) ОР 31 100 80
РОКС 150 мг х 2 р. д. (7) 34 100 67
ТФ, ОСО, С АЗИТ 500 мг х 1 р. д. (3) ОР 41 95 94
КЛАР 250 мг х 2 р. д. (10) 39 96 95
ТФ, ОСО, С АЗИТ 500 мг х 1 р. д. (3) ОР 38 98 95
РОКС 150 мг х 2 р. д. (10) 38 97 92
ТФ, ОСО, С АЗИТ 500 мг х 1 р. д. (3) ОР 245 93 99
ЦФКЛ 250 мг х 3 р. д. (10) 241 97 97
ТФ АЗИТ 500 мг х 1 р. д. (3) ПС 77 96 90
АЗИТ 500 мг 250 мг* (5) 77 92 77
ФМП 1 млн ЕД х 3 р. д. (10) 83 93 92
Примечание: ТФ - тонзиллофарингит; ОСО - острый средний отит; С - синусит; ЭРИТ - эритромицин; АЗИТ - азитромицин; РОКС - рокситромицин; КЛАР - кларитромицин; ЦФКЛ - цефаклор; ФМП - феноксиметилпенициллин; р.д. - раз в день; ОР - открытое рандомизированное; ПС - простое слепое; НД - нет данных ;
* - 1-й день - 500 мг, 2-4 дни - 250 мг, один раз в день; ** - в скобках указано количество дней приёма *** - указана статистически достоверная разница (р < 0,05)
ромицин относится к категории «В» FDA - препаратам, при применении которых риск повреждения плода низок и нет свидетельств токсического действия на плод в исследованиях у животных.
Клиническое применение азитромицина
Азитромицин находит широкое применение как у взрослых, так и у детей. Наиболее часто он используется при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей, урогенитальных инфекциях, у больных со СПИДом. Особенности фармакокинетики препарата позволяют применять его один раз в день, что обеспечивает высокую комплаентность лечения. При респираторных и кожных инфекциях одинаковой степени лечебный эффект достигается при назначении антибиотика как пяти-, так и трёхдневным курсом [18]. Способность азитромицина создавать высокие и стабильные концентрации в тканях и секретах репродуктивных органов, а также его высокая активность против основных возбудителей урогенитальных инфекций дают возможность назначать препарат пациентам с такой патологией однократно. Имеются сообщения об использовании азитромицина при боррелиозе и ородентальных инфекциях. У больных со СПИДом антибиотик может использоваться для профилактики диссеминированных оппортунистических инфекций, вызываемых внутриклеточным комплексом M. avium. Появилась информация о возможности применения азитромицина для профилактики малярии.
Инфекции верхних отделов дыхательных путей
Высокая эффективность азитромицина при инфекциях верхних дыхательных путей у взрослых, таких как тонзиллофарингит, острый средний отит, синусит, доказана многими контролируемыми исследованиями (3). Как по клинической эффективности, которая составляет 93-100 %, так и по степени эрадикации возбудителя (80-99 %), азитромицин, назначаемый 3-дневным курсом в дозе 500 мг/день однократно не уступает фено-ксиметилпенициллину, другим «новым» макроли-дам - рокситромицину, кларитромицину, а также оральному цефалоспорину цефаклору (табл. 3).
У пациентов с острыми тонзиллофарингитами при назначении азитромицина происходит более быстрое исчезновение клинических симптомов и улучшение общего состояния, чем при применении феноксиметилпенициллина [19]. В то же время в рандомизированном исследовании, было установлено, что 5-дневный курс азитромицина при тонзил-
лофарингите у взрослых уступает по эффективности как 3-дневному его приёму, так и феноксиметил-пенициллину, принимаемому 10 дней. Фармакоэко-номический анализ свидетельствует о преимуществах азитромицина, применяемого при тонзиллофа-рингитах в течение 3 дней, по сравнению с 10-дневным курсом рокситромицина, с точки зрения критерия стоимость-эффективность [14].
Инфекции нижних отделов дыхательных путей
Применение азитромицина при инфекциях нижних отделов респираторного тракта, таких как бронхиты и внебольничные пневмонии, основано, во-первых, на его способности создавать высокие и длительно поддерживающиеся концентрации в бронхиальном секрете, слизистой бронхов, лёгочной ткани и жидкости, выстилающей эпителий альвеол, а во-вторых, на высокой активности антибиотика как против классических (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis), так и атипичных респираторных патогенов (Chlamydia spp., M. pneumoniae, Legionella spp., C. burnetii).
Высокая эффективность азитромицина у больных с инфекциями нижних отделов дыхательных путей подтверждена результатами многочисленных контролируемых клинических исследований, причём не выявлено достоверной разницы при сравнении азитромицина с другими макролидами, пероральными пенициллинами и цефалоспорина-ми (табл. 4). Азитромицин, назначаемый преимущественно в течение 3 (и реже в течение 5) дней при бронхитах и внебольничных пневмониях как по клинической (82-98 %), так и по бактериологической (52-100 %) эффективности не уступает эритромицину, кларитромицину, рокситромицину, амоксициллину, ко-амоксиклаву и цефаклору, длительность применения которых при данных инфекциях составляет 7-10 дней. При применении азит-ромицина отмечены более быстрая нормализация температуры тела, исчезновение лейкоцитоза и субъективное улучшение [38]. Среди патогенов, которые были идентифицированы у больных, включённых в данные исследования, преобладали S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis. Кроме того, обнаруживались микоплазмы, хламидии и ле-гионеллы.
В несравнительном исследовании азитромицин проявил 100-процентную эффективность у больных с легионеллёзом [31].
Несмотря на высокую эффективность азитроми-цина у пациентов с внебольничной пневмонией, следует с осторожностью подходить к его эмпири-
о
о
Ln
I
го
I ТЕРАПИЯ АЗИТРОМИЦИНОМ
Таблица 4. Эффективность азитромицина при инфекциях нижних отделов дыхательных путей у взрослых [5]
Инфекция Сравнение препаратов Режимы дозирования Дизайн исследования Число больных Клиническая эффективность, % Бактериологическая эффективность, %
ОБ, ОХБ, ВБП АЗИТ 500 мг х 1 р. д. (3)* ОР 62 98 90,4
ЭРИТ 500 мг х 4 р. д. (7) 59 93 96,5
ОБ, ОХБ, ВБП АЗИТ 500 мг х 1 р. д. (3) ОР 241 95 100
КЛАР 250 мг х 2 р. д. (10) 247 97 95
ОБ, ОХБ, ВБП АЗИТ 500 мг х 1 р. д. (3) ОР 99 92 79
РОКС 150 мг х 2 р. д. (1) 94 87 62
ОХБ АЗИТ 500 мг х 1 р. д. (3) ДС 25 96 52
АМОКС 500 мг х 3 р. д. (5) 25 80 40
ОБ, ОХБ, ВБП АЗИТ 500 мг х 1 р. д. (3) ДС 34 82 100
КАМ 625 мг х 3 р. д. (10) 33 94 100
ОБ, ОХБ, ВБП АЗИТ 500 мг х 1 р. д. (3) ДС 173 95 100
КАМ 325 мг х 3 р. д. (10) 173 96 99
ВБП АЗИТ 500 мг х 1 р. д. (3) ОР 65 98 100
КАМ 625 мг х 3 р. д. (10) 37 100 100
ОХБ, ВБП АЗИТ 500 250 мг** (5) ОР 191 96 88
ЦФКЛ 500 мг х 3 р. д. (10) 81 95 88
ОХБ, ВБП АЗИТ 500 250 мг (5) ОР 32 94 80
ЦФКЛ 500 мг х 3 р. д. (10) 39 100 93
ВБП АЗИТ 500 мг х 1 р. д. (3) ОР 39 95 НД
ЭРИТ 1 г х 2 р. д. (7) 39 96 НД
ВБП АЗИТ 500 мг х 1 р. д. (3) ОР 101 95 97
Примечание: ОБ - острый бронхит; ОХБ - обострение хронического бронхита; ВБП - внебольничная пневмония; АЗИТ - азитромицин; ЭРИТ - эритромицин; РОКС - рокситромицин; КЛАР - кларитромицин; АМОКС - амоксициллин; КАМ - ко-амоксиклав; ЦФКЛ - цефаклор; ОР - открытое рандомицированное; ДС - двойное слепое; р.д. - раз в день; НД - нет данных; в скобках указано число дней приёма * - 1-й день - 500 мг, 2-5-й дни - 250 мг, один раз в день.
ческому назначению при тяжёлых формах, поскольку пневмонии, вызванные S. pneumoniae, в 20-30 % могут сопровождаться бактериемией [20]. Перспективной для таких ситуаций представляется инъекционная лекарственная форма азитроми-цина, позволяющая создавать высокие концентрации в плазме. При тяжёлом, требующем госпитализации течении пневмонии антибиотик рекомендуется вводить внутривенно в дозе 500 мг/день не менее 2 дней с последующим переходом на перо-ральный приём в такой же дозе до общего курса 7-10 дней [58]. Как показали первые контролируемые исследования, клиническая эффективность азитромицина при таком режиме дозирования составляет 83-90 % [20, 27].
При длительном (в течение 3 месяцев) применении азитромицина в дозе 250 мг в неделю у больных диффузным панбронхиолитом, вызванным P. aeruginosa, эффективность его составляет 84,6 % [32].
Урогенитальные инфекции
В нескольких контролируемых исследованиях получены убедительные доказательства того, что при приёме в дозе 1 г однократно антибиотик обладает выраженным лечебным эффектом при уретритах и цервицитах, особенно хламидийной этиологии, обеспечивая такой же высокий уровень эрадикации патогена (85-100 %), как и доксицик-лин, назначаемый 7-дневным курсом [39, 49]. Высокий уровень эрадикации C. trachomatis подтверждается и при исследовании в отдалённый период - через 14, 21 и 35 дней после лечения [36, 37]. С 1993 года азитромицин в виде однократного приёма официально рекомендован для лечения острых урогенитальных хламидийных инфекций в качестве альтернативы доксициклину [16].
В Хорватии получены первые данные о возможности применения азитромицина при хламидий-ной инфекции у беременных. В сравнительном исследовании установлено, что по клинической и бактериологической эффективности при церви-ците, вызванном C. trachomatis, азитромицин в дозе 1 г однократно не уступает эритромицину, назначаемому по 500 мг 4 раза в день в течение
10 дней. Не выявлено никаких различий по исходам беременности между группами [52].
Клиническая эффективность азитромицина у больных мягким шанкром при однократном приёме 1 г составляет 89-92 % [54].
Согласно результатам нескольких работ, однократный приём 1 г азитромицина при острой гонорее обеспечивает эффективность на уровне 90-93 % и практически такую же степень эрадикации гонококка [45, 55]. При увеличении дозы до
2 г уровень эффективности повышался до 99 %, но при этом более чем у одной трети больных отмечались нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, причём у 17 % они были расценены как тяжёлые [28]. В настоящее время однократный приём азитромицина при гонорее не является общепринятым.
Получены предварительные пилотные данные об эффективности азитромицина при раннем сифилисе [40]. Назначение препарата в дозе 500 мг в день в течение 10 дней или по 500 мг через день до общей дозы 3 г сопровождается более быстрой, чем при применении бензилпенициллина и эритромицина, положительной динамикой клинического состояния пациентов. По быстроте эради-кации T. pallidum азитромицин превосходит эритромицин, но уступает пенициллину.
При тяжёлых формах инфекционно-воспалительных заболеваний органов малого таза, которые требуют стационарного лечения, азитроми-цин эффективен при использовании в виде ступенчатой схемы: в первые 1-2 дня по 500 мг/день внутривенно, далее по 250 мг/день внутрь до общего курса 7 дней. Если в этиологии данной инфекции предполагается роль анаэробного патогена, азитромицин необходимо применять в сочетании с препаратом, обладающим высокой антиана-эробной активностью [58].
Инфекции кожи и мягких тканей
Согласно результатам контролируемого исследования у пациентов с целлюлитами, подкожными абсцессами и другими инфекциями, азитроми-цин при назначении по 500 мг/день в течение
3 дней как по клинической, так и по бактерио-
h
логической эффективности не уступает диклок-сациллину и флуклоксациллину [7, 50]. Имеется информация о возможности применения азитро-мицина при тяжёлой угревой сыпи [22, 23].
Ородентальные инфекции
Появились данные о возможности использования азитромицина в стоматологии. В двойном слепом исследовании показано, что препарат является весьма эффективным элементом комплексного нехирургического лечения периодонтитов [41].
Клещевой боррелиоз
Ряд сообщений касается использования азитро-мицина при болезни Лайма, которая вызывается B. burgdorferi. В сравнительных исследованиях установлено, что по быстроте устранения симптомов заболевания и улучшения общего состояния пациентов он не отличается от доксициклина, но по способности предупреждать рецидивы уступает амоксициллину [35, 53].
Кишечные инфекции
В сравнительном контролируемом исследовании показано, что азитромицин, назначаемый в дозе 500 мг/день в течение 3 дней при острой диарее, вызванной Campylobacter spp., по клинической эффективности не уступает ципрофлоксаци-ну, а по быстроте прекращения выделения возбудителя превосходит его [34].
Появились результаты первых контролируемых клинических испытаний азитромицина при инфекциях, вызываемых грамотрицательными бактериями семейства Enterobacteriaceae.
В двойном слепом рандомизированном исследовании у взрослых с шигеллезом в Бангладеш азит-ромицин (500 мг, 250 мг х 4 дня) сравнивался с цип-рофлоксацином (500 мг х 2 раза, 5 дней). Клиническая эффективность азитромицина составила 82 %, ципрофлоксацина - 89 %, бактериологическая - 94 и 100 % соответственно. Различия были статистически недостоверными. Интересно отметить, что из 70 % шигелл все были чувствительны к азитро-мицину и ципрофлоксацину, но только 20 % были чувствительны к ко-тримоксазолу, 27 % - к ампициллину и 47 % - к налидиксовой кислоте [33].
В Индии проведено многоцентровое рандомизированное исследование эффективности азитроми-цина в сравнении с хлорамфениколом при тифозной лихорадке, вызванной S. typhi (преимущественно) и S. paratyphi. Азитромицин назначался по 500 мг/день внутрь в течение 7 дней, хлорамфени-кол - по 2-3 г/день внутрь в 4 приёма в течение 14 дней. Клиническое выздоровление/улучшение отмечено на 8-й день у 86 % пациентов, получавших азитромицин, и у 88 % пациентов, получавших хлорамфеникол. При этом 100 % эрадикация сальмонелл из крови отмечалась на 8-й день в группе азитромицина и только на 14-й день в группе хлорамфеникола. При бактериологическом исследовании стула на 21-й и 35-й день от начала терапии возбудитель не выявлялся. Таким образом, азитромицин, применяемый 7-дневным курсом, не уступает по клинической и бактериологической эффективности хлорамфениколу при тифозной лихорадке и может использоваться в регионах, эндемичных по хлорамфениколрезистентным штаммам S. typhi [11].
Заключение
Азитромицин является первым представителем 15-членных макролидоподобных антибиотиков, формирующих подкласс азалидов. Препарат наиболее эффективен у пациентов с инфекциями дыхательных путей, кожи и мягких тканей, некоторых
урогенитальных инфекциях. Азитромицин имеет следующие преимущества перед эритромицином:
• лучше действует на грамотрицательную флору, особенно на H. influenzae;
• действует на M. avium;
• не разрушается в кислой среде;
• создаёт значительно более высокие и стабильные концентрации в тканях;
• имеет длительный период полувыведения, что даёт возможность принимать препарат один раз в день;
• используется коротким курсом - 3 или 5 дней, а при остром урогенитальном хламидиозе - однократно;
• реже вызывает нежелательные реакции и лекарственные взаимодействия.
Применение азитромицина позволяет существенно упростить лечение инфекций, улучшить комплаентность и, тем самым, повысить эффективность антибактериальной терапии.
Литература
1. Веселов А.В. Применение азитромицина при заболеваниях респираторного тракта // Фарматека. 2007; Пульмонология (специальный выпуск); 46-52.
2. Жаркова Л.П. Азитромицин: что нужно знать педиатру? // Фарматека. 2007; 17: 31-38.
3. Карпов О.И. Внутривенное введение азитромицина: расставим приоритеты? // Фарматека.2005; 19: 66-70.
4. Мухина М.А., Белоусов Ю.Б. Клинико-бактериологическая эффективность препарата Азитрокс (азитромицин) при лечении внебольничной пневмонии у взрослых // Фарматека. 2006; 4: 91-95.
5. Страчунский Л.С. Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск, «СГМА», 2007; 643.
6. Чучалин А.Г., Синопальников AM., Страчунский Л. С. и др. Нозокомиальная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005; 7: 4-31.
7. Amaya-Tapia G., Aguirre-Avalos G., Andrade-Vilianueva J. et al. Once-daily azithromycin in the treatment of adult skin and skin-structure infections // Antimicrob. Chemother, 1993; 31: Suppl. E: 129-135.
8. Blondeau J.M., DeCarolis E., Metzler K.L. et al. The macrolides // Expert Opin Investig Drugs/ 2002; 11: 189-215.
9. Bryskier A., Bergogne-Berezin E. Macrolides. In: Antibacterial and antifungal agents. Bryskier A, editor. ASM-Press (Washington DC), 2005.
10. Ballard R.C., Ye H., Matta A. et al. Treatment of chancroid with azithromycin // Int. J. STD & AIDS. 1996; 7: Suppl. 1: 9-12.
11. Butler T., Spidhar C.B., Daga M.K. et al. Treatment of typhoid fever with azithromycin vs chloramphenicol in randomized multicenter trial in India. In: The 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, 1997: abstr. LM-18.
12. Carbone С., Poole M.D. The role of newer macrolides in the treatment of community-acquired respiratory tract infections. A review of experimental and clinical data // J Chemother/ 1999; 11: 107.
13. Chang H.R., Pechere J.C. Macrolides in toxoplasmosis. In: New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in clinical practice / Neu H.C., Young L.S., Zinner S.H., Acar J.F (Eds.). New York, etc., 1995: 131-140.
14. Carbon C., Hotton J.M., Pepin L.F. et al. Economic analysis of antibiotic regimens in pharyngitis: a prospective naturalistic comparison of azithromycin versus roxithromycin. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides And Streptogramins. Lisbon, 1996: abstr. 14.03.
15. Cassell G.H., Gregory W.W., Greenberg R.N. et al. Efficacy of azithromycin in the treatment of community-acquired pneuminia due to Mycoplasma pneumoniae. In: The 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Toronto, 1997: abstr. K-139.
16. Centers for Disease Control (CDC) Report. 1993 sexually transmitted diseases treatment guidelines. MMWR. 1993; 42: RR-14: 47-52.
17. Djokic S., Kobrehel G., Lazarevski G. Antibacterial in vitro evaluation of 10-dihydro-l0-deoxo-11-azaerythromycin A: synthesis and structure activity relationship of its acyl derivatives // J. Antibiot. 1987; 40: 1006-1015.
18. Dunn C.J., Barradell L.B. Azithromycin: a review of its pharmacologocal properties and use as 3-day therapy in respiratory tract infections // Drugs. 1996; 51: 483-505.
19. Dubois J., Saint-Pierre C., Sampalis J. et al. Azithromycin vs penicillin-V in the management of acute tonsillitis/pharyngitis. In: The 3rd International
Ln
I
ro
I TEPAnMfl АЗMТРОМMЦMНОМ
T
Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996: abstr. 13.33.
20. Donowitz G.R., Mandell G.L. Acute pneumonia; In: Principles and Practice of Infectious Diseases. Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R. (Eds.). 4th ed. New York, etc. 1995; 619-637.
21. Fang G.D., Stout J.E., Yu V.L. Comparison of intracellular postantibiotic effect of azithromycin and clarithromycin vs. erythromycin against Legionella pneumophila serogroup 1. In: The 36th International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans, 1996; abstr. A91.
22. Fernandes-Obregon A.C. Azithromycin for the treatment of acne: a retrospective study. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996; abstr. 14.08.
23. Fernandes-Obregon A.C. Comparison of azithromycin with other antimicrobials in the treatment of acne. In: The 4th International Conference on the Macrolides, Azalides, Streptogramins & Ketolides. Barcelona, 1998: abstr. 4.41.
24. Guay D.R.P. Macrolide antibiotics in pediatric infectious diseases // Drugs. 1996; 51: 515-536.
25. Heilmann K., Beekmann S., Richter S. et al. Antimicrobial resistance with Streptococcus pneumoniae in 2003 - results of the Multinational GRASP Surveillance Program. Proceedings of 14th ECCMID, Prague, Czech Republic 2004, abstr. P1130.
26. Hopkins S. Clinical toleration and safety of azithromycin in adults and children // Rev Contemp Pharmacother 1994; 5: 383-89.
27. Hammerschlag M.R., Gregory W.W., Schwartz D.B. et al. Azithromycin in the treatment of community-acquired pneumonia due to Chlamydia pneumoniae. In: The 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Toronto, 1997: abstr. K-138.
28. Handsfield H.H. Sexually transmitted chlamydial infections, gonorrhoea and syphilis. In: New Macrolides, Azalides, and Streptogramins. Neu H.C., Young L.S., Zinner S.H. (Eds.). New York, 1993: 167-172.
29. Kozlov R.S., Appelbaum P.C., Kosowska K. et al. Results of multicenter study of antimicrobial resistance of nasopharyngeal Streptococcus pneumoniae in children from day-care centres and orphanages in Asian Russia (SPARS-ASIA study). Proceedings of 14th ECCMID, Prague, Czech Republic 2004, abstr. P1146.
30. Keysary A., Itzhaki A., Rubinstein E. et al. The in vitro antiricketsial activity of macrolides // J. Antimicrob. Chemother. 1996; 38: 727-731.
31. Kuzman I., Schonwald S., Culig J. Azithromycin in the treatment of community acquired legionnairs' disease. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996, abstr. 1.05.
32. Kobayashi H., Shimada K., Nakata K. et al. Study on azithromycin in treatment of diffuse panbronchiolitis. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996: abstr. 9.12.
33. Khan W.A., Seas C., Dhar U. et al. Azithromycin is equivalent to ciprofloxacin in the treatment of shigellosis: results of a randomized, blinded, clinical trial. In: The 36th International Conference on Antimicribial Agents and Chemotherapy // New Orleans. 1996; Abstr. LM29.
34. Kuschner R.A., Trofa A.F., Thomas R.J. et al. Use of azithromycin for the treatment of Campylobacter enteritis in travelers to Thailand, an area where ciprofloxacin resistance is prevalent // Clin. Infect. Dis. 1995; 21: 536-541.
35. Luft B.J., Bosler E.M. Treatment of early Lyme borreliosis with macrolide antibiotics. In; New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice / Neu H.C., Young L.S., Zinner S.H., Acar J.F (Eds.). New York, etc., 1995; 141-145.
36. Lauharanta J., Saarinen K., Mustonen M.-T. et al. Single oral azithromycin versus seven day doxycycline in the treatment of non-gonococcal urethritis in males // J. Antirnicrob. Chemother. 1993; 31: Suppl. E: 177-183.
37. Lister P.J., Balechandran T., Ridgway G.L. et al. Comparison of azithromycin and doxycycline in the treatment of non-gonococcal urethritis in men // J. Antimicrob. Chemother. 1993; 31: Suppl. E: 185-192.
38. Medina Asensio J., Jerez Basurgo B., Brusint Olivares B. et al. Azithromycin compared with erythromycin as initial therapy for community acquired pneumonia: a prospective randomized study. In: The 33rd Interscience Conference on Antimi-
crobial Agents and Chemotherapy. New Orleans, 1993: abstr. K6.
39. Martin D.H., Mroczdowski T.F., Dalu Z.A. et al. A Controlled trial of a single dose of azithromycin for the treatment of chlamydial urethritis and cervicitis // N. Engl. J. Med. 1992; 327: 921-925.
40. Mashkilleyson A.L., Gomberg M.A., Mashkilleyson N. et al. Treatment of syphilis with azithromycin // Int. J. STD & AIDS. 1996; 7: Suppl. 1: 13-15.
41. Maskell J.P., Sefton A., Williams J.D. et al. A double-blind, placebo-controlled trial of azithromycin as an adjunct to non-surgical treatment of periodontitis ib adults. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and.Streptogramins. Lisbon, 1996: abstr. 6.05.
42. Niederman M.S. Recent advances in community-acquired pneumonia: inpatient and outpatient // Chest. 2007; 131: 1205-15.
43. Omura S. Macrolide Antibiotics. 2nd edition Academic Press 2002.
44. Odenholt-TornqvistI., Lowdin E., Cars 0. Postantibiotic effects and postantibiotic sub-MIC effects of roxithromycin, clarithromycin, and azithromycin on respiratory tract pathogens // Antimicrob. Agents Chemother. 1995; 39: 221-226.
45. Okkerse A., Lijnen R.L.P, Stolz E., et al. The effect of azithromycin given as a single oral dose of 1 gram in men and women with uncomplicated gonorrhoea: a retrospective comparison between capsules and tablets. In: New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice / Neu H.C., Young L.S., Zinner S.H., Acar J.F (Eds.). New York, etc. 1995; 524-527.
46. Pontani D., The Azithromycin Pneumonia Study Group. A randomized, multicenter study to compare the efficacy and toleration of azithromycin and clarithromycin in the treatment of adults with mild to moderate community-acquired pneumonia. In: The 20th International Congress of Chemotherapy. Sydney, 1997: abstr. 5239.
47. Ruuskanen O. Safety and tolerability of azithromycin in pediatric infectious diseases: 2003 update // Pediatr Infect Dis J. 2004; 23: 135-39.
48. Rehg J.E. A comparison of anticryptosporidial activity of paromomycin with that of other aminoglycosides and azithromycin in immunosupressed rats // J. Infect. Dis. 1994; 170: 934-938.
49. Ridgway G.L. Azithromycin in the management of Chlamydia trachomatis infections // Int. J. STD & AIDS. 1996; 7: Suppl. 1: 5-8.
50. Rodriguez-Solarez A., Perez-Gutierrez F, Prosperi J., et al. A comparative study of the efficacy, safety and tolerance of azithromycin, dicloxacillin and flucloxacillin in the treatment of children with acute skin and skin-structure infections // J. Antimicrob. Chemother. 1993; 31: Suppl. E: 103-109.
51. Steigbigel N.H. Macrolides and clindamycin. In: Princeples and Practice of Infectious Diseases. 4th ed. / Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R. (Eds.). New York, etc. 1995; 334-346.
52. Simunic V., Vrcic H., Culig J., et al. Single dose of azithromycin in the treatment of sexually transmitted disease in infertile and pregnant women. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996; abstr. 2.21.
53. Strle F, Cimperman J., Maraspin V., et al. Erythema migrans: clinical and microbiological findings in borrelia culture positive patients treated with azithromycin and doxycycline. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996; abstr. 1.09.
54. Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells // Chest. 2004; 125: 41S-51S.
55. Waugh M.A. Open study of the safety and efficacy of a single oral dose of azithromycin for the treatment of uncomplicated gonorrhoea in men and women // J. Antimicrob. Chemother. 1993; 31: Suppl. E: 193-198.
56. Yamaji E., Nakayama I., Yoshikawa E. In vitro antibacterial activity of amoxicillin, clarithromycin, metronidazole, and tinidazole against Helicobacter pylori. In: The 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Toronto, 1997: abstr. E-21.
57. Young L.S. Macrolides as antimycobacterial agents. In: New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice / Neu H.C., Young L.S., Zinner
S.H., Acar J.F (Eds.). New York, etc. 1995; 121-129.
58. Zithromax, data on file. Pfizer, 1997.
h
Организаторы форума:
ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерство здравоохранения и социального развития РФ Российское общество акушеров-гинекологов
Департамент здравоохранения Саратовской области
Саратовский государственный медицинский университет
Конгресс-оператор «МЕДИ Экспо»
Специализированная выставочная экспозиция медицинского оборудования и лекарственных препаратов для акушерства, гинекологии и неонатологии
30 июня-2 июля, 2009 г°Да
Место проведения:
Саратовская область, Марксовский район, санаторий «Нива»
ИНН МЕДИ Экспо g = © f
Тел./Факс:+7 (495) 721-88-66
e-mail: [email protected] www.mediexpo.ru;www.mother-child.ru
III Региональный научный форум
Церебролизин
соединяет нейроны
Единственный препарат с эффектом естественного фактора роста нейронов, действующий комплексно при заболеваниях ЦНС любого генеза
основа
эффективной
терапии
Эбеве Фарма Гес.м.б-Х.Нфг.КГ
Представительство компании: Россия, Москва, ул. Бутырский Вал, 68/70, стр. 1 Телефон: (495) 933-87-02, факс: (495) 933-87-15 e-mail: ¡nfo-ruiaebewe.com, www.ebewe.com
Защита нейронов от повреждающих факторов
Образование новых синаптических связей, реорганизация работы головного мозга
Активное образование нейронов из клеток-предшественников
Лицензия П N 013827/01 от 08.07.2007
